張德廣 董國忠寧蘭婷 李 果（西南大學動物科技學院，重慶市牧草與草食家畜重點實驗室，重慶400716）

奶牛瘤胃異常代謝產物組胺引起的炎性反應及其消除方法

張德廣 董國忠?寧蘭婷 李 果
（西南大學動物科技學院，重慶市牧草與草食家畜重點實驗室，重慶400716）

摘 要：高精低粗的飼糧結構會引起奶牛瘤胃內乳酸和揮發(fā)性脂肪酸濃度升高，瘤胃液pH降低，導致瘤胃內微生物區(qū)系發(fā)生改變，從而引起瘤胃內異常代謝產物（細菌內毒素、組胺等）增加，甚至引發(fā)亞急性瘤胃酸中毒。其中，組胺是機體內重要的炎性介質，高濃度的組胺轉運至血液后可引起機體炎癥反應，引起奶牛多種疾病，并使奶牛生產性能下降。本文對奶牛瘤胃異常發(fā)酵時組胺的產生和轉運以及組胺誘導炎性反應的機制進行綜述，同時，介紹一些限制組胺生成和轉運的方法，為控制和減少組胺對奶牛的危害提供參考。

關鍵詞：瘤胃；亞急性瘤胃酸中毒；組胺；炎癥

在奶牛實際生產中，為了滿足高產奶牛的能量需要，或是由于季節(jié)性和區(qū)域性優(yōu)質牧草的缺乏，往往不得不在奶牛飼糧中使用大量精料。高精低粗的飼糧結構容易造成瘤胃代謝異常［1］。當奶牛采食大量精料后，瘤胃液pH下降，瘤胃內微生物區(qū)系發(fā)生變化［2］。當瘤胃液pH下降到一定水平時，奶牛就會發(fā)生瘤胃酸中毒。實際生產中，亞急性瘤胃酸中毒（subacute ruminal acidosis，SARA）較為常見。一般來說，SARA發(fā)生時，瘤胃液pH長時間介于5．0～6．0之間［3－4］。SARA會導致奶牛采食量和營養(yǎng)物質消化率降低，還會造成腹瀉、腸黏膜損傷，繼而引發(fā)蹄葉炎、子宮炎等多種疾?。?］。

奶牛發(fā)生SARA時，瘤胃內環(huán)境發(fā)生紊亂，并產生許多異常代謝產物，如內毒素［或稱脂多糖（LPS）］和組胺等［6］。內毒素可引發(fā)急性期反應和相關的代謝性疾病。組胺是機體中重要的炎性因子，與奶牛炎性反應有著重要的關系。另外，組胺與內毒素的作用往往是關聯(lián)的［7－8］。目前，關于內毒素對奶牛的影響已有較多綜述。因此，本文著重闡述瘤胃異常代謝產物組胺對奶牛的危害作用及其機制，并探討消除組胺危害作用的方法。

1　SARA與瘤胃內組胺的產生及轉運

1．1 瘤胃內組胺的產生

組胺是一種結構簡單的化學信號分子和自體活性物質，是組氨酸在L型組氨酸脫羧酶作用下脫羧形成，并通過與組胺受體（histamine receptor，HR）結合從而改變細胞的生物活性，發(fā)揮廣泛的生理或病理作用［9］。一般認為，瘤胃內產生脫羧酶的細菌是一種可耐受酸性環(huán)境的細菌，在酸性環(huán)境中，組氨酸脫羧酶作用于組氨酸而產生組胺［10］。當奶牛過食精料時，瘤胃內pH降低，瘤胃微生物群落發(fā)生明顯變化，瘤胃發(fā)酵異常，瘤胃內不同種類細菌促使組氨酸脫羧，組胺濃度不斷升高［11－13］。研究發(fā)現，飼喂粗飼料的奶牛體內組胺產生菌數量極少，飼喂高谷物飼糧的牛體內組胺產生菌的數量高達107個／g［14］。產組胺亞利氏菌（Allisonella histaminiformans）是瘤胃內組胺的主要產生菌，并以組氨酸作為唯一的能量來源。另外，飼糧中可降解蛋白質含量升高，也可導致瘤胃內組胺濃度顯著升高［15］。

1．2 組胺的轉運及與SARA的關系

組胺可以通過瘤胃壁和腸壁轉運至血液，使血液中組胺濃度升高。正常生理狀態(tài)下，奶牛體內含有微量的組胺，組胺合成后通常與硫酸多糖、肝素和硫酸軟骨素等形成無活性的復合物貯存于肥大細胞的顆粒中。進入機體的微量組胺一般通過肝臟的甲基化或氧化作用迅速轉化為非活性物質從尿中排出體外［10］。微量組胺可以參與機體多種生理功能的調節(jié)，如神經和內分泌及胃腸和循環(huán)功能的調節(jié)，組胺濃度超過機體自身代謝能力時就會引起炎性反應［16］。當奶牛發(fā)生SARA時，組胺產生菌活躍，瘤胃液組胺濃度不斷升高，瘤胃液中組胺濃度從0．5 μmol／L增至64 μmol／L，而血漿組胺濃度則從低于0．009 μmol／L的正常水平升至0．2 μmol／L［8］。由胃腸道進入血液組胺量的升高會造成胃腸道緊密連接蛋白和內嵌蛋白表達下調以及上皮細胞凋亡速率提高［17］，黏膜和上皮細胞發(fā)生損傷，屏障調控作用降低，導致組胺和內毒素通過瘤胃壁的轉運增加，進一步加重瘤胃酸中毒，引發(fā)全身性炎癥反應，嚴重時可導致死亡［16］。胡紅蓮等［18］報道，隨著SARA病程發(fā)展，瘤胃液中組胺呈遞增趨勢，進一步加劇了SARA病情，提示組織胺濃度增加在SARA病程發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮巨大的作用。瘤胃液中過多的組胺是加重由酸中毒引起的瘤胃上皮細胞損傷、加劇酸中毒病程發(fā)展的重要因素［7］。

2　組胺對奶牛的危害及誘導炎性反應的機制

2．1 組胺引發(fā)的疾病

組胺是Ⅰ型變態(tài)反應的重要介質，能夠引起血管收縮和舒張；同時也是炎癥反應和免疫損傷的重要介質之一［19］。瘤胃中組胺濃度與血漿中組胺濃度升高及蹄葉炎的發(fā)生密切相關［20］。關于蹄葉炎發(fā)生的機制目前仍不十分清楚。據研究報道，患變形蹄病奶牛血漿內組胺和內毒素濃度明顯升高，提示內毒素和組胺濃度升高是誘發(fā)奶牛蹄葉炎的重要因素［21］。HR拮抗劑能夠減輕蹄部動靜脈吻合處的血管擴張，顯著降低患病奶牛血液組胺濃度，改善蹄部血液循環(huán)，有效治療蹄葉炎［22］。這也反過來證明組胺是引起蹄葉炎的主要炎性分子。另外，體內外試驗均證實，組胺能刺激成纖維細胞增殖和膠原合成，使患蹄葉炎奶牛蹄部真皮內遍及大量新生結締組織和肉芽組織，表現過度角化和增生；同時，組胺使?jié)B出物增加和炎性細胞趨化，導致蹄部皮膚神經和血管內環(huán)境平衡紊亂和局部代謝產物增多，進一步加重蹄葉炎的病理進程［23］。

有研究表明，產后急性子宮內膜炎發(fā)生時，組胺在內膜的含量顯著升高［24］。組胺可調節(jié)子宮免疫功能，對子宮內膜炎的發(fā)生、發(fā)展有重要作用。對奶牛中樞注射組胺，除可引起消化腺分泌增強外，還可以使胃酸分泌過多，多種動物胃潰瘍的發(fā)生與組胺有密切關系，同時組胺本身對胃腸黏膜也有損害作用［25］。

2．2 組胺誘導機體炎性反應的機制

組胺是通過與其受體結合而發(fā)揮生物學作用的。HR包括H1R、H2R、H3R和H4R，組胺與不同HR結合后可觸發(fā)下游信號通路，引起促炎性細胞反應和產生免疫調節(jié)［26］。很多研究認為［27－30］，H1R的主要作用是誘導或增強炎癥反應；H2R的主要作用是抑制或減弱炎癥和免疫反應；H3R作為突觸前自身受體，介導組胺和多種神經遞質的合成與釋放；H4R能促進炎性細胞在炎癥部位的聚集。

組胺能夠增強多種細胞和組織合成及分泌白細胞介素（IL）?1、IL?1β、IL?6或IL?8等促炎細胞因子及趨化因子，促進過敏性炎癥反應［31］。其中，內皮細胞表達H1R和H2R，組胺通過H1R使內皮細胞表達細胞間黏附分子－1（ICAM?1）、血管細胞黏附分子－1（VCAM?1）及P－選擇素（P?selectin）等黏附分子增多［32］。另外，組胺也可以調節(jié)自身受體在內皮細胞的表達而影響炎癥反應。組胺還通過H1R或H4R增強嗜酸粒細胞和肥大細胞的趨化反應，誘導炎癥介質或趨化因子的生成，使血管內皮細胞表達多種黏附分子，對炎癥起促進作用。H1R拮抗劑抑制炎癥細胞聚集的機制可能為下調核轉錄因子－κB（NF?κB）［33］。組胺通過H2R抑制炎性細胞的活化、脫顆粒、形成超氧化物以及趨化活性，對炎癥起抑制作用；H2R可能還是參與外周T細胞耐受，或主動抑制炎癥及免疫反應的關鍵受體之一，選擇性H2R激動劑可能有助于提高機體免疫耐受［29］。H1R與H4R功能的互補和交叉現象，表明兩者可能具有協(xié)同作用，聯(lián)合應用H1R拮抗劑和H4R拮抗劑，以及H2R激動劑，可能對急慢性炎癥的治療有潛在優(yōu)勢。

組胺對機體免疫系統(tǒng)也有廣泛的調節(jié)作用，并調節(jié)先天和獲得性免疫［26］?？乖岢始毎麑乖淖R別與提呈是機體免疫反應的首要環(huán)節(jié)，直接影響到免疫激活的效果和免疫耐受的誘導。其中，樹突狀細胞（DC）是目前已知的體內活性最強的抗原提呈細胞［34］，在免疫應答的誘導中具有獨特的地位。組胺通過其受體主動參與DC各分化階段的功能和活化，與H1R和H3R結合誘導未成熟DC的鈣內流、肌動蛋白聚合，提高DC的趨化活性，增強其細胞提呈抗原、合成促炎細胞因子及激活輔助性T細胞（Th）l的能力。相反，H2R抑制其抗原提呈能力，抑制單核細胞合成腫瘤壞死因子（TNF）?α、IL?12及IL?18等促炎細胞因子，促進IL?10等抗炎細胞因子的合成，并誘導合成IL?10的T細胞（或Th2）增殖［35］。成熟DC的這些反應喪失，但組胺仍可以通過H2R劑量依賴性增加成熟DC內環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平并刺激IL?10分泌，同時抑制DC的IL?12合成［34］。另外，組胺對T細胞和抗體類型具有重要的調節(jié)作用。組胺可直接或由DC調節(jié)T細胞活性，通過H1R增強Thl型反應，促進Th1細胞增殖和干擾素－γ （IFN?γ）產生，阻斷體液免疫途徑；通過H2R則下調Thl和Th2型生物反應［36］，誘導Th2細胞產生IL?10［34］，增強轉化生長因子－β（TGF?β）對T細胞的抑制活性。Jutel等［36］研究認為，H1R缺失的小鼠比野生小鼠合成更多的特異性抗體免疫球蛋白（Ig）E和IgG1，而H2R缺失小鼠產生的特異性抗體IgE少于野生型和H1R缺失小鼠?？赡苁怯捎贖1R缺失小鼠Th2細胞分泌IL?4和IL?13增多，促進了體液免疫。此外，缺失H2R的小鼠Th1 和Th2細胞因子均表達為上升，揭示了通過組胺驅使的效應細胞在控制非特異性炎癥應方面的重要調節(jié)作用［37］。

3　控制瘤胃內組胺產生及轉運的方法

3．1 合理調配飼糧，減少瘤胃內組胺的產生

飼糧因素是導致瘤胃SARA產生的關鍵，在滿足奶牛營養(yǎng)需要的同時盡量控制瘤胃異常發(fā)酵來預防SARA是減少瘤胃內毒素和組胺的一種有效途徑。因此，在配制飼糧時，應盡量追求合理的精粗比。但在實際生產中，由于季節(jié)性和地區(qū)性優(yōu)質粗飼料的缺乏，往往很難控制飼糧精粗比的上升。

飼糧中可以添加過瘤胃蛋白或用乳酸處理精料來減緩瘤胃的發(fā)酵速度［15，38］，促使蛋白質和淀粉等進入腸道被消化代謝，使瘤胃內pH維持在較高水平，降低瘤胃內組胺的產生。高pH水平也有利于減少瘤胃內異常代謝產物的產生，提高瘤胃壁的屏障作用。另外也可以通過添加有機酸（如蘋果酸）來促進反芻獸新月單胞菌的生長，增強對瘤胃乳酸的利用能力，調節(jié)瘤胃中揮發(fā)性脂肪酸（VFA）和乳酸代謝，從而降低瘤胃SARA的發(fā)生，減少瘤胃異常代謝［39］。

飼糧中添加緩沖劑可以明顯降低奶牛血漿組胺和內毒素濃度［21，40］。有研究結果顯示，患有SARA的牛不會主動采食過多的碳酸氫鈉粉，應將緩沖劑均勻地添加到飼糧中，強制牛采食。但?；疾r，采食量下降，有限的碳酸氫鈉很可能不足以中和有機酸，且其只能在短時間內起到中和瘤胃有機酸的作用，而后微生物又會發(fā)酵產生大量的酸性物質［41］。另外，飼糧中可添加硫胺素為碳水化合物代謝過程中α－酮酸的氧化脫羧反應提供足夠的輔酶，促使丙酮酸氧化供能，降低瘤胃內丙酮酸和乳酸的濃度，改善瘤胃內環(huán)境，從而降低瘤胃內組胺的生成量［42］。另有研究表明［43］，植物多酚提取物具有抑制VFA的作用，石榴皮多酚提取物通過抑制微生物對底物的發(fā)酵實現產酸速率的降低，同時降低瘤胃內VFA、內毒素和組胺濃度。

3．2 改善瘤胃內環(huán)境，提高胃腸道屏障功能

當奶牛瘤胃內異常發(fā)酵時，酸性環(huán)境和瘤胃異常代謝產物的存在使胃腸道黏膜上皮細胞屏障功能受損，通透性增加［17］。因此，提高上皮細胞的屏障功能可控制和減少組胺的轉運。據報道，上皮細胞屏障功能與體內谷氨酰胺（Gln）水平和益生菌種類和數量密切相關。

Gln不僅是合成蛋白質和肽的重要成分，還是腸道細胞和免疫細胞最重要的能源物質，對腸黏膜屏障具有維持和調節(jié)作用。缺乏Gln時，腸道通透性增加，促使腸道釋放促炎性細胞因子（如TNF?α、IL?1、IL?6等），加重機體的炎性反應［44］。劉玉潔等［45］報道，在飼喂高精料的奶山羊飼糧中添加過瘤胃Gln可維持瘤胃上皮結構完整，下調瘤胃上皮中的部分炎癥因子的表達，降低高精料飼糧對瘤胃上皮屏障的損傷。

添加益生菌可以改善胃腸道內環(huán)境穩(wěn)定，增強黏液層的保護效應。酵母培養(yǎng)物能夠刺激瘤胃纖維分解菌、乳酸利用菌等有益微生物的繁殖和生長，改善瘤胃內環(huán)境。有研究報道［46］，鼠李糖乳酸桿菌能下調肥大細胞高親和力IgE受體（FcεRI）和H4R，促進上皮細胞的生長。益生菌還通過保護緊密連接蛋白的表達和減少細胞凋亡來維持上皮細胞的屏障功能，并且對腸道免疫功能具有調控作用，減少促炎性細胞因子的產生［17］。但益生菌的作用效果不盡相同，因此益生菌菌種的選擇以及對胃腸道的作用機理仍需進一步研究。

3．3 運用抗組胺藥物，抑制組胺引起的炎性反應

對于組胺引起的一系列炎性反應，臨床上主要利用HR拮抗劑加以消除?？菇M胺藥（antihista?mines）主要是指組胺H1R拮抗劑，其作為競爭劑與H1R的非活性構象牢固地結合，使其向非活化態(tài)轉變。H1R抗組胺藥直接通過干擾位于感覺神經元和小血管的H1R與組胺的作用而下調過敏性炎癥，通過作用于NF?κB，減少抗原提呈、促炎細胞因子和細胞黏附分子的表達以及趨化作用；以濃度依賴的方式抑制肥大細胞的活性從而減少組胺釋放；同時對下調細胞內鈣的聚集似乎起了重要作用［33］。與第1代H1R抗組胺藥相比，第2代H1R抗組胺藥由于受體選擇性強，可避免藥物對中樞神經系統(tǒng)的不良反應和抗膽堿、抗5－羥色胺和抗d腎上腺受體效應，并且很少通過血腦屏障［9］。HR拮抗劑可以添加到飼糧中發(fā)揮藥效作用。鹽酸苯海拉明和雷尼替丁分別為H1R拮抗劑、H2R拮抗劑，在奶牛飼糧中添加后能夠顯著降低血液組胺濃度，并能有效治療奶牛的蹄葉炎［22］。由于HR在基因表達和生理功能方面明顯不同，聯(lián)合使用HR拮抗劑對治療炎癥具有潛在優(yōu)勢［37］。

4　小 結

當飼喂高精料飼糧時，奶牛SARA發(fā)生率增加，奶牛瘤胃代謝紊亂，血液組胺濃度升高，促炎性細胞因子（如IL、腫瘤壞死因子）增多，導致機體處于炎性反應狀態(tài)，動物全身或局部血管通透性增強，從而引起蹄葉炎和子宮炎等多種疾病。但目前仍然并不是很清楚其作用機理，對組胺與HR同機體免疫相關疾病之間的相互關系尚待深入研究。合理調配飼糧、增強胃腸道細胞屏障功能以及聯(lián)合使用HR拮抗劑都有利于減少組胺的負面影響，但HR拮抗劑的安全性和具體的作用機制仍需進一步研究。

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（責任編輯 王智航）

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Histamine as an Abnormal Metabolite in the Rumen of Dairy Cows：Inflammatory Response and Control

ZHANG Deguang DONG Guozhong?NING Lanting LI Guo
（Chongqing Key Laboratory of Forage and Herbivores，College of Animal Science and Technology，Southwest University，Chongqing 400716，China）

?Corresponding author，professor，E?mail：gzdong＠swu．edu．cn

Abstract：Feeding the high?concentrate and low?roughage diet to dairy cows can increase the concentrations of lactic acid and volatile fatty acids and decrease the ruminal pH，resulting in rumen microflora changes，the re?lease of abnormal metabolic products，such as bacterial endotoxin and histamine，and even cause subacute ru?minal acidosis．Histamine is an important inflammatory mediator．After high concentration of histamine is trans?ported to the blood，it plays an important role in inflammation，causing histamine related diseases，so that the dairy cows’production performance is decreased．This paper described the histamine formation and transporta?tion in dairy cows and also discussed the possible mechanisms of the histamine?induced inflammatory respon?ses，finally some methods for reducing histamine release in the rumen and its transportation into the body were proposed．［Chinese Journal of Animal Nutrition，2015，27（2）：369?374］

Key words：rumen；subacute ruminal acidosis；histamine；inflammation

通信作者：?董國忠，教授，博士生導師，E?mail：gzdong＠swu．edu．cn

作者簡介：張德廣（1990—），男，山東德州人，碩士研究生，從事動物營養(yǎng)與免疫研究。E?mail：deguang．love＠163．com

基金項目：國家“973計劃”項目（2011CB100803）

收稿日期：2014－08－22

doi：10．3969／j．issn．1006?267x．2015．02．006

文章編號：1006?267X（2015）02?0369?06

文獻標識碼：A

中圖分類號：S823