李 娟，張婷婷，王以尚，韓 春，白 莉

解放軍總醫(yī)院 腫瘤內(nèi)一科，北京 100853

西妥昔單抗聯(lián)合化療一線治療K-RAS野生型晚期結(jié)直腸癌療效觀察

李 娟，張婷婷，王以尚，韓 春，白 莉

解放軍總醫(yī)院 腫瘤內(nèi)一科，北京 100853

目的觀察西妥昔單抗聯(lián)合化療一線治療K-RAS野生型晚期結(jié)直腸癌的臨床療效及安全性。方法回顧性分析2008年2月- 2014年7月我院收治的98例經(jīng)病理學(xué)證實(shí)的K-RAS基因野生型晚期結(jié)直腸癌患者的臨床資料，其中44例應(yīng)用西妥昔單抗聯(lián)合奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶(FOLFOX)或奧沙利鉑+卡培他濱(XELOX)方案，54例應(yīng)用西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶(FOLFIRI)方案治療。每例至少接受2個(gè)周期以上化療，每6周進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，按照實(shí)體瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版評(píng)價(jià)療效。結(jié)果98例均可進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。其中西妥昔單抗聯(lián)合奧沙利鉑組完全緩解(complete response，CR) 2.27%、部分緩解(partial response，PR) 63.64%、病情穩(wěn)定(stable disease，SD) 25%、病情進(jìn)展(progression disease，PD) 9.09%；西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI組CR 0、PR 40.74%、SD 44.45%、PD 14.81%；兩組客觀緩解率(objective response rate，ORR)(65.91% vs 40.74%，P=0.013)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，疾病控制率(disease control rate，DCR)(90.91% vs 85.19%，P=0.390)及中位無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)(8.4個(gè)月vs 7.7個(gè)月，P=0.580)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論西妥昔單抗聯(lián)合以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案一線治療K-RAS野生型晚期結(jié)直腸癌患者，其療效不劣于西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI方案。兩組不良反應(yīng)無(wú)明顯差異，值得臨床推廣。

結(jié)直腸腫瘤；西妥昔單抗；化學(xué)治療

結(jié)直腸癌是最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)病率居全球惡性腫瘤的第3位[1]。40% ～ 50%的結(jié)直腸癌患者確診時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，從而失去了手術(shù)治療機(jī)會(huì)，即使已行根治性手術(shù)的患者，仍有50%以上最終出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移[2-3]。晚期結(jié)直腸癌一線化療藥物主要為奧沙利鉑、伊立替康、氟尿嘧啶、卡培他濱等，其治療有效率為35% ～50%，中位總生存一般約20個(gè)月。隨著分子靶向藥物西妥昔單抗的問(wèn)世及在臨床中應(yīng)用，對(duì)于K-RAS野生型患者，化療聯(lián)合靶向治療的有效率高達(dá)60% ～ 70%，中位生存期已超過(guò)28個(gè)月[4]。為進(jìn)一步驗(yàn)證西妥昔單抗在晚期結(jié)直腸癌治療中的療效，本研究回顧性分析了我院98例經(jīng)病理學(xué)證實(shí)的K-RAS基因野生型晚期結(jié)直腸癌患者，其中44例采用西妥昔單抗聯(lián)合奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶(FOLFOX)或奧沙利鉑+卡培他濱(XELOX)方案，54例采用西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶(FOLFIRI)方案，現(xiàn)將其臨床療效及安全性匯報(bào)如下。

資料和方法

1 一般資料 收集2008年2月- 2014年7月我院腫瘤科收治的98例經(jīng)病理學(xué)證實(shí)的晚期結(jié)直腸癌患者的臨床資料，所有患者K-RAS基因檢測(cè)(12、13密碼子)均為野生型，ECOG評(píng)分≤2分，經(jīng)CT或MRI等影像學(xué)檢查證實(shí)均有可測(cè)量病灶，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月，血常規(guī)、心、肺、肝、腎功能正常，無(wú)明確化療禁忌證。所有患者均簽署知情同意書(shū)，接受至少兩個(gè)周期的化療。其中男性69例，女性29例，中位年齡55(21 ～ 75)歲，54例接受西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI方案治療，44例行西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX或XELOX方案治療。臨床資料詳見(jiàn)表1。

2 治療方法 西妥昔單抗(C225，默克雪蘭諾有限公司)首劑為400 mg/m2，輸注時(shí)間為120 min，之后每周250 mg/m2，輸注時(shí)間為60 min，或首劑及之后每2周均為500 mg/m2。每次應(yīng)用西妥昔單抗前均給予抗組胺藥物預(yù)防輸液反應(yīng)和過(guò)敏反應(yīng)。聯(lián)合以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的化療：FOLFOX方案：奧沙利鉑85 mg/m2，靜脈滴注，d1；亞葉酸鈣400 mg/m2，靜脈滴注，d1；5-Fu 400 mg/m2，靜脈推注，d1，2 400 mg/m2，連續(xù)靜脈輸注46 h；每2周為1個(gè)周期。XELOX方案：奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注，d1；卡培他濱850 ～ 1 000 mg/m2，2次/d，d1 ～ d14；每3周為1個(gè)周期。聯(lián)合以伊立替康為基礎(chǔ)的化療：FOLFIRI方案：伊立替康180 mg/m2，靜脈滴注，d1；亞葉酸鈣400 mg/m2，靜脈滴注，d1；5-Fu 400 mg/m2，靜脈推注，d1，2 400 mg/m2，連續(xù)靜脈輸注46 h；每2周為1個(gè)周期。治療持續(xù)至病情進(jìn)展或患者不能耐受為止?；熐八谢颊呔o予預(yù)防性止吐治療。

3 療效評(píng)價(jià) 近期療效評(píng)價(jià)參照實(shí)體瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版，分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、病情穩(wěn)定(stable disease，SD)和病情進(jìn)展(progression disease，PD)?？陀^緩解率(objective response rate，ORR)為CR+PR的例數(shù)占所有病例的百分比，疾病控制率(disease control rate，DCR)為CR+PR+SD的例數(shù)占所有病例的百分比；無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)為治療開(kāi)始至疾病進(jìn)展或患者死亡時(shí)間。所有患者均每6周進(jìn)行1次療效評(píng)價(jià)。隨訪日期截止于2014年11月。

4 不良反應(yīng) 按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)3.0版評(píng)價(jià)，分為1 ～ 5級(jí)。如果出現(xiàn)3級(jí)及以上的皮疹，則推遲使用西妥昔單抗直至皮疹降為2級(jí)以后再次使用，如果發(fā)生3級(jí)及以上的中性粒細(xì)胞減少、腹瀉及神經(jīng)毒性，下一周期化療時(shí)化療藥物減量至原劑量的75%，如果2次劑量調(diào)整后仍出現(xiàn)3級(jí)及以上的不良反應(yīng)，則停止治療。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，對(duì)匯總的資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。應(yīng)用Kaplan-Meier進(jìn)行生存分析描繪，ORR和DCR的比較采用χ2檢驗(yàn)，若有理論頻數(shù)＜5，則采用校正χ2檢驗(yàn)，若有理論頻數(shù)＜1，則采用Fisher確切檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 一般資料 兩組患者在男女比例、年齡、腫瘤轉(zhuǎn)移部位個(gè)數(shù)、腫瘤分化程度以及應(yīng)用西妥昔單抗的周期數(shù)方面，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中在腫瘤部位、是否和卡培他濱聯(lián)合治療方面，兩組數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。西妥昔單抗聯(lián)合奧沙利鉑方案組與聯(lián)合FOLFIRI方案組化療的中位周期數(shù)分別為9和8。見(jiàn)表1。

2 療效評(píng)價(jià) 98例均完成了至少兩個(gè)周期的治療，且均進(jìn)行了療效評(píng)價(jià)，其中西妥昔單抗聯(lián)合奧沙利鉑方案治療組比西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI方案治療組客觀緩解率高(P=0.013)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

3 生存分析 西妥昔單抗聯(lián)合奧沙利鉑方案治療組較聯(lián)合FOLFIRI方案治療組的中位無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)0.7個(gè)月，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.580)。見(jiàn)表3和圖1。

4 不良反應(yīng) 入組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為皮疹、中性粒細(xì)胞減少、惡心、嘔吐、腹瀉、神經(jīng)毒性等，其中大多比較輕微，以1、2級(jí)不良反應(yīng)為主，3、4級(jí)不良反應(yīng)較少見(jiàn)。兩組患者顏面、頸部、前胸及后背部均出現(xiàn)不同范圍的痤瘡樣皮疹(75% vs 81.48%)，多出現(xiàn)在用藥后第2、3周。伊立替康組腹瀉發(fā)生率明顯高于奧沙利鉑組(44.45% vs 18.18%)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.550)。奧沙利鉑組神經(jīng)毒性發(fā)生率較伊立替康組明顯增高(59.09% vs 5.56%)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.550)。其中西妥昔單抗聯(lián)合XELOX方案7名患者中均未出現(xiàn)嚴(yán)重的腹瀉，其中兩名患者出現(xiàn)了2級(jí)的手足綜合征。見(jiàn)表4。

圖 1 兩組結(jié)直腸癌患者無(wú)進(jìn)展生存曲線Fig. 1 Progression-free survival curve of colorectal cancer patients in two groups

表1 兩組結(jié)直腸癌患者的一般情況比較Tab. 1 Comparison of general data of colorectal cancer patients in two groups (n, %)

表3 兩組結(jié)直腸癌患者中位無(wú)進(jìn)展生存期比較Tab. 3 Comparison of mPFS of colorectal cancer patients in two groups

表4 兩組結(jié)直腸癌患者不良反應(yīng)比較Tab. 4 Comparison of adverse reactions in colorectal cancer patients in two groups (n, %)

討 論

表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)在許多實(shí)體腫瘤中均高表達(dá)，其在結(jié)直腸癌中的表達(dá)為60% ～ 80%[5-6]。研究發(fā)現(xiàn)，EGFR的高表達(dá)提示腫瘤的預(yù)后較差[7]。西妥昔單抗是重組人鼠嵌合的lgG1單克隆抗體，與EGFR特異性結(jié)合抑制EGFR介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制細(xì)胞增殖、腫瘤血管生長(zhǎng)、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，同時(shí)還可以通過(guò)誘發(fā)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(antibodydependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)進(jìn)一步殺死腫瘤細(xì)胞。

K-RAS基因是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌EGFR單抗靶向治療療效預(yù)測(cè)的重要分子標(biāo)記物，2008年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)會(huì)議上，Van Cutsem等[8]報(bào)道在CRYSTAL試驗(yàn)中，檢測(cè)分析540例腫瘤組織標(biāo)本K-RAS基因突變狀態(tài)與臨床療效的相關(guān)性，540例的臨床特點(diǎn)和治療結(jié)果與意向治療(ITT)人群相似，其中348例(64.4%)為K-RAS基因野生型，192例(35.6%)為突變型，野生型患者接受西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI治療效果明顯優(yōu)于單獨(dú)FOLFIRI組：RR 59% vs 43%，mPFS 9.9個(gè)月vs 8.7個(gè)月，中位總生存期顯著優(yōu)于單純化療組(23.5個(gè)月vs 20.0個(gè)月，P=0.009 4)[8]。另一項(xiàng)OPUS研究結(jié)果顯示，在K-RAS野生型患者中，聯(lián)合西妥昔單抗組與單純化療組相比，RR明顯提高(61% vs 37%)，mPFS 8.3個(gè)月vs 7.2個(gè)月，總生存期有延長(zhǎng)的趨勢(shì)(22.8個(gè)月vs 18.5個(gè)月，P=0.39)[9]。以上試驗(yàn)證明，C225聯(lián)合伊立替康、奧沙利鉑等一線常用化療藥物的療效均優(yōu)于單純化療。

表2 兩組結(jié)直腸癌患者療效評(píng)價(jià)Tab. 2 Comparison of efficacy of colorectal cancer patients in two groups

COIN研究發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX或XELOX一線治療K-RAS野生型晚期結(jié)直腸癌患者，與單純化療相比，聯(lián)合西妥昔單抗未帶來(lái)OS(17.0個(gè)月vs 17.9個(gè)月，P=0.67)或PFS(兩組均為8.6個(gè)月，P=0.60)獲益[10]。2010年的亞組分析發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目＜2的亞組和化療使用FOLFOX的亞組，西妥昔單抗聯(lián)合化療能顯著獲益，HR分別為0.73和0.72；而XELOX化療組不能獲益的原因可能是卡培他濱導(dǎo)致了3、4級(jí)的腹瀉明顯增加(17% vs 30%)，大部分患者需減量而影響了療效[11]。另一項(xiàng)來(lái)自北歐的大型Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究NORDIC Ⅶ發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗聯(lián)合Nordic FLOX方案(靜脈推注5-FU/LV/奧沙利鉑)一線治療K-RAS野生型結(jié)直腸癌，不但PFS沒(méi)獲益，反而縮短(7.9個(gè)月vs 單純化療8.7個(gè)月，P=0.66)[12]。因此2012年結(jié)直腸癌美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南將轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的靶向治療和FOLFOX方案與西妥昔單抗聯(lián)合的方案刪除。Vale等[13]薈萃分析了7個(gè)有K-RAS狀態(tài)分析的化療聯(lián)合抗表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體單克隆抗體的臨床研究數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)影響西妥昔單抗與奧沙利鉑療效的可能是方案中5-FU的給藥方式，即西妥昔單抗只適合與靜脈輸注的5-FU聯(lián)合(FOLFOX)，而不適合與推注(FLOX)或口服(XELOX)給藥的氟尿嘧啶聯(lián)合。

2014年ASCO大會(huì)公布的CALGB80405研究顯示，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX與聯(lián)合FOLFIRI方案的ORR分別為67%和62%，OS分別為30.1個(gè)月和28.9個(gè)月[14]。該研究提示，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX較聯(lián)合FOLFIRI無(wú)論是ORR還是OS均略顯優(yōu)勢(shì)。我院回顧性分析的數(shù)據(jù)同樣提示，西妥昔單抗聯(lián)合以?shī)W沙利鉑為主的方案客觀緩解率優(yōu)于與FOLFIRI聯(lián)合的方案(65.91% vs 40.74%， P=0.013)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。中位PFS與奧沙利鉑聯(lián)合治療組較FOLFIRI方案治療組延長(zhǎng)了0.7個(gè)月，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CALGB80405研究及本研究提示，西妥昔單抗聯(lián)合以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案一線治療K-RAS野生型晚期結(jié)直腸癌患者，其療效不劣于聯(lián)合FOLFIRI的方案，雖然目前西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX方案尚未重新列入NCCN指南，但上述研究結(jié)果為我們臨床應(yīng)用西妥昔單抗與以?shī)W沙利鉑為主的方案聯(lián)合提供了依據(jù)。

PIessevaux等[15]研究表明，以西妥昔單抗為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，早期腫瘤縮小-即第一次CT掃描時(shí)(第8周)腫瘤縮小≥20%與是否可行R0切除、疾病進(jìn)展時(shí)間和總生存期密切相關(guān)[15-17]。本研究中西妥昔單抗聯(lián)合以?shī)W沙利鉑為主的方案客觀緩解率為65.91%，其中絕大部分患者是在第6周或第12周療效評(píng)價(jià)時(shí)即達(dá)到CR或PR，且該方案不良反應(yīng)可耐受。因此可以推測(cè)，其對(duì)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的轉(zhuǎn)移灶較局限，特別是僅局限于肝或肺部，經(jīng)過(guò)內(nèi)科治療腫瘤縮小后，可以使轉(zhuǎn)移灶從不可切除轉(zhuǎn)化成可切除。該類患者的新輔助化療可首選西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX方案，使更多的患者達(dá)到早期腫瘤縮小，爭(zhēng)取更高的手術(shù)根治的機(jī)會(huì)，從而延長(zhǎng)患者的生存期。但本研究為回顧性研究，病例范圍選擇有限，病例數(shù)較少且部分患者PFS未達(dá)到觀察終點(diǎn)，所以無(wú)論是西妥昔單抗聯(lián)合奧沙利鉑組還是聯(lián)合伊立替康方案組PFS均低于上述臨床研究，仍需繼續(xù)進(jìn)行隨訪及大樣本的隨機(jī)前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

此外西妥昔單抗安全性較好，不良反應(yīng)輕微，主要不良反應(yīng)為痤瘡樣皮疹、皮膚干燥、皸裂、乏力、惡心、嘔吐、腹瀉、蕁麻疹及低血壓等[18]。臨床研究證實(shí)，痤瘡樣皮疹可以作為西妥昔單抗治療效果的一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)，其嚴(yán)重程度與療效呈正相關(guān)[19]。本研究中兩組患者均出現(xiàn)不同程度的痤瘡樣皮疹(75% vs 81.48%)，當(dāng)患者停用西妥昔單抗后，皮疹癥狀均可好轉(zhuǎn)。

綜上所述，西妥昔單抗聯(lián)合以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案一線治療K-RAS野生型晚期結(jié)直腸癌，其療效不劣于西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI方案。兩組不良反應(yīng)無(wú)明顯差異，值得臨床推廣。

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Efficacy observation of cetuximab combined with chemotherapy for patients with K-RAS wild-type advanced colorectal cancer

LI Juan, ZHANG Tingting, WANG Yishang, HAN Chun, BAI Li
No.1 Department of Oncology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

BAI Li. Email: libai1959@163.com

ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of cetuximab with FOLFIRI or FOLFOX/XELOX as first-line chemotherapy for patients with K-RAS wild-type advanced colorectal cancer.MethodsClinical data about 98 histopathology confirmed patients with KRAS wild-type advanced colorectal cancer admitted to our hospital from February 2008 to July 2014 were collected and analyzed. Forty-four patients received cetuximab plus FOLFOX/XELOX, 54 patients received cetuximab plus FOLFIRI. Each patient received at least two cycles of chemotherapy, every 6 weeks for evaluation. The efficacy was evaluated according to RECIST 1.1.ResultsNinety-eight patients were available for evaluation. In cetuximab plus FOLFOX/XELOX group, the complete response (CR) was 2.27%, partial response (PR) was 63.64%, stable disease (SD) was 25%, and progressive disease (PD) was 9.09%. In cetuximab plus FOLFIRI group, CR was 0%, PR was 40.74%, SD was 44.45%, PD was 14.81%. The objective response rate (ORR) of these two groups were 65.91% and 40.74%, respectively, which was of statistically significant difference (P=0.013). The disease control rate (DCR) were 90.91% and 85.19% respectively, which showed statistically significant difference (P=0.390). The median progression-free survival (PFS) was 8.4 months and 7.7 months respectively, with no statistically significant differences (P=0.580).ConclusionThe efficacy of addition of cetuximab to oxaliplatin-based chemotherapy in first-line treatment for K-RAS wild-type advanced colorectal cancer is not inferior to cetuximab combined with FOLFIRI regimen. Adverse reactions show no significant difference between the two groups, which suggests that it is worthy of promotion.

colorectal neoplasms; cetuximab; chemotherapy

R 735.3

A

2095-5227(2015)06-0590-05

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.06.019

時(shí)間：2015-03-31 10:03

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150331.1003.001.html

2015-01-04

李娟，女，在職碩士，醫(yī)師。研究方向：消化系統(tǒng)腫瘤。Email: juanli_301@163.com

白莉，女，博士，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師，出站博士后。Email: libai1959@163.com