寇天雷，李 杰

1武警后勤學(xué)院 病理科，天津 300162；2解放軍總醫(yī)院 病理科，北京 100853

以骨轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀的甲狀腺濾泡癌病理特征分析

寇天雷1，李 杰2

1武警后勤學(xué)院 病理科，天津 300162；2解放軍總醫(yī)院 病理科，北京 100853

目的探討以骨轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀的甲狀腺濾泡癌(follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC)病理特征。方法收集解放軍總醫(yī)院病理科2008年4月- 2014年4月28例甲狀腺濾泡癌病例進行回顧性分析，比較以骨轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀的病例與同期非骨轉(zhuǎn)移病例的病理特征。結(jié)果28例FTC中，骨轉(zhuǎn)移9例(32.1%)，均以骨轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀，發(fā)生部位以中軸骨為主，男女比例1∶8，平均年齡62.6歲。非骨轉(zhuǎn)移病例男女比例1∶2.8，平均年齡52.3歲。非骨轉(zhuǎn)移FTC可出現(xiàn)嗜酸性變、透明變、血管浸潤等多種形態(tài)特點，甚至發(fā)生肉瘤樣變；轉(zhuǎn)移FTC形態(tài)單一。結(jié)論FTC易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，部分病例常以骨轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀，F(xiàn)TC骨轉(zhuǎn)移異型性小，如臨床發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)破壞應(yīng)排除FTC骨轉(zhuǎn)移可能。

甲狀腺濾泡癌；骨轉(zhuǎn)移；病理學(xué)；內(nèi)分泌腫瘤

甲狀腺癌是臨床最常見的頭頸部內(nèi)分泌腫瘤，其臨床轉(zhuǎn)移多發(fā)生于骨，且以骨轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀的病例越來越多[1]。本研究收集解放軍總醫(yī)院病理科2008年4月- 2014年4月28例確診甲狀腺濾泡癌(follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC)病例進行回顧性分析，探討以骨轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀的甲狀腺濾泡癌病理特征。

資料和方法

1 一般資料 收集解放軍總醫(yī)院病理科2008年4月- 2014年4月28例甲狀腺濾泡癌病例。9例骨轉(zhuǎn)移并以骨轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀(32.1%)，其中男性1例，78歲，女性8例，男女比例1∶8，年齡43 ～78歲，平均62.6歲，中位年齡62歲；其中，全身廣泛骨轉(zhuǎn)移1例，骨盆轉(zhuǎn)移3例，椎骨轉(zhuǎn)移2例，股骨轉(zhuǎn)移2例，頜骨轉(zhuǎn)移1例。19例非骨轉(zhuǎn)移FTC中，甲狀腺原發(fā)12例，腹部轉(zhuǎn)移1例，胸壁轉(zhuǎn)移1例，鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3例，大腿根部轉(zhuǎn)移1例；其中男性5例，女性14例，男女比例1∶2.8，年齡14 ～ 87歲，平均52.3歲，中位年齡47歲。

2 方法 標(biāo)本以10%甲醛固定，常規(guī)石蠟包埋切片，經(jīng)HE及免疫組化染色，從病理形態(tài)學(xué)和免疫組化角度分析骨轉(zhuǎn)移性FTC的臨床病理特征。

3 統(tǒng)計學(xué)處理 采取獨立樣本t檢驗及χ2檢驗，應(yīng)用SPSS進行統(tǒng)計學(xué)分析。

結(jié) 果

1 HE形態(tài)學(xué)觀察 以骨轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀的FTC中，骨組織中見甲狀腺濾泡樣結(jié)構(gòu)，濾泡大小、形態(tài)相對一致，細(xì)胞未見明顯異型性，未見明顯核溝及毛玻璃樣核(圖1)。非骨轉(zhuǎn)移FTC形態(tài)上濾泡上皮出現(xiàn)嗜酸性變(圖2)及透明變性，多數(shù)病例出現(xiàn)血管侵犯(圖3)，1例出現(xiàn)壞死及肉瘤樣變(圖4)。

2 免疫組化觀察 28例FTC均不同程度表達細(xì)胞角蛋白19 (cytokeratin 19，CK19) (16/28，57.1%) (圖5A)、甲狀腺球蛋白(thyroglobulin，TG) (24/28，85.7%) (圖5B)、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1 (thyroid transcription factor-1，TTF-1)(24/28，85.7%)(圖5C)，均不表達半乳糖凝集素3 (Galectin-3)(圖5D)及降鈣素(Calcitonin) (圖5E)。

討 論

本研究中FTC患者發(fā)病年齡偏高，性別上骨轉(zhuǎn)移者男女比例1∶8，非骨轉(zhuǎn)移者男女比例1∶2.8，女性多見，這與文獻報道多發(fā)生于中老年、女性多見無差異[2]。病變多位于中軸骨及扁骨，與文獻報道相符，臨床多為溶骨性破壞，局部可觸及搏動及血管雜音[3-5]。

甲狀腺癌是頭頸部常見惡性腫瘤，其血供豐富，早期可轉(zhuǎn)移，多轉(zhuǎn)移至骨，其中FTC最為常見，若發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶，要警惕有無骨轉(zhuǎn)移。而部分病例以骨轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀就診，因此，當(dāng)發(fā)現(xiàn)骨有占位性病變時，需要考慮轉(zhuǎn)移的可能[6]。FTC骨轉(zhuǎn)移的鏡下細(xì)胞形態(tài)與原發(fā)于甲狀腺的FTC形態(tài)可不相同，其濾泡大小、形態(tài)相對一致，細(xì)胞未見明顯異型性，未見明顯核溝及毛玻璃樣核，而非骨轉(zhuǎn)移FTC形態(tài)上濾泡上皮可出現(xiàn)變性、壞死等復(fù)雜病理改變，甚至多數(shù)病例出現(xiàn)血管侵犯。因此，鏡下出現(xiàn)腺樣結(jié)構(gòu)時要考慮甲狀腺來源可能，可以利用免疫組化染色進行鑒別。

許多原發(fā)甲狀腺的FTC形態(tài)上與腺瘤一致，甚至與正常甲狀腺濾泡結(jié)構(gòu)相似，僅從濾泡上皮異型性不可做出癌的診斷，但事實上已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，關(guān)鍵在于包膜部位多取材，盡可能找出血管、包膜侵犯證據(jù)[7-8]。隨著分子病理學(xué)的進展，對于FTC特異性、敏感性強的腫瘤標(biāo)記物被不斷發(fā)現(xiàn)。

圖 1 FTC骨轉(zhuǎn)移HE染色(×40)圖 2 FTC伴嗜酸性變(×400)圖 3 FTC伴血管侵犯(×40)圖 4 FTC(黑箭頭)伴壞死(藍(lán)箭頭)及肉瘤樣變(紅箭頭)Fig. 1 HE stain showing FTC with bone metastasis (×40)Fig. 2 FTC with eosinophilic degeneration (×400)Fig. 3 FTC with vascular invasion (×40)Fig. 4 FTC (black arrow) with necrosis (blue arrow) and sarcomatous change (red arrow) (×40)

圖 5 FTC免疫組化染色(×400) A ～ B： CK19、TG陽性表達于細(xì)胞質(zhì); C： TTF-1陽性表達于細(xì)胞核; D ～ E： Galectin-3、Calcitonin不表達

Fig. 5 Immunocytochemistry of FTC (×400) A-B: showed CK19 and TG were positive in cytoplasm; C: showed TTF-1 was positive in cell nucleus; D-E: showed Galectin-3 and Calcitonin were negativeKammori等[9]研究發(fā)現(xiàn)，端粒酶和端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶的活性測定是鑒別甲狀腺濾泡癌和腺瘤的良好指標(biāo)。Dwight等[10]研究發(fā)現(xiàn)，PAX8-PPARγ1重排基因的出現(xiàn)高度預(yù)示甲狀腺惡性病變。Collet等[11]研究發(fā)現(xiàn)，β-半乳糖苷結(jié)合蛋白在正常甲狀腺組織及腺瘤組織中不表達或低表達，而在甲狀腺濾泡狀癌中高表達。Cho等[12]研究發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)金屬蛋白酶主要表達于惡性甲狀腺濾泡性損害。彭旭升和石懷銀[13]研究發(fā)現(xiàn)，TRβ1在甲狀腺濾泡癌中顯著低表達，而在甲狀腺濾泡性腺瘤高表達，提示TRβ1的表達與腫瘤大小、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)，對病人預(yù)后有提示作用。

許艷紅等[14]研究發(fā)現(xiàn)，骨轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀的FTC患者的5年和10年生存率分別為93.0%和71.0%，而且與甲狀腺癌術(shù)后診斷為骨轉(zhuǎn)移的FTC患者(92例)相比，以骨轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀診斷為FTC患者的20年生存率更高。

非轉(zhuǎn)移的FTC需要有明確的包膜及血管侵犯，僅包膜內(nèi)有濾泡不能作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，血管侵犯指癌細(xì)胞正穿透血管或堵塞血管而不是管腔內(nèi)有癌栓。濾泡上皮出現(xiàn)嗜酸性變及透明變性，甚至形成許特萊細(xì)胞癌及透明細(xì)胞癌，但細(xì)胞核的異型性無鑒別診斷價值。骨轉(zhuǎn)移FTC應(yīng)與轉(zhuǎn)移到骨的前列腺癌、肺癌、乳腺癌、胃腸道腺癌等腺癌鑒別。

5% ～ 20%的前列腺癌可血道轉(zhuǎn)移至骨，以脊椎骨最常見，其次為股骨近端。臨床上多發(fā)生于老年男性，有排尿困難，血清前列腺特異性抗原(prostatic specific antigen，PSA)、前列腺酸性磷酸酶(prostatic acid phosphatse，PAP)升高。病理形態(tài)上腺體不規(guī)則，呈單層，腔內(nèi)可見嗜堿性物質(zhì)，細(xì)胞核仁明顯，免疫組化染色PSA、P504s等抗體可進行鑒別[15]。

轉(zhuǎn)移到骨的肺癌多為周圍型肺腺癌，女性患者相對多見。臨床原發(fā)病灶的早期癥狀多不明顯，出現(xiàn)咳嗽、痰中帶血、胸痛及咯血，多已進入中晚期。腫瘤病理形態(tài)上因分化不同可出現(xiàn)腺樣、乳頭狀、黏液樣及實行團塊狀等多種形態(tài)。有時形態(tài)上與FTC難以鑒別，免疫組化染色，肺腺癌可表達蛋白激酶NapsinA，但兩者均可表達TTF-1，這時若FTC表達TG不理想則需仔細(xì)檢查原發(fā)病灶加以鑒別[16]。

晚期乳腺癌可經(jīng)血道轉(zhuǎn)移到骨，其臨床上常有長期服用激素治療史及家族遺傳傾向，影像學(xué)可較早進行診斷。組織形態(tài)上腫瘤細(xì)胞較FTC異型性大，細(xì)胞排列成巢狀、條索狀及腺樣，核分裂像及壞死多見。免疫組化染色乳腺癌腫瘤細(xì)胞不同程度表達雌激素受體、孕激素受體、人類表皮生長因子受體2。

胃腸道腺癌晚期癌細(xì)胞可經(jīng)血道轉(zhuǎn)移到骨，臨床消化道癥狀明顯，內(nèi)鏡及影像學(xué)可較早進行診斷。鏡下腫瘤組織形態(tài)上多為管狀、乳頭狀及黏液樣。免疫組化染色胃腸道腺癌表達癌胚抗原、絨毛蛋白，黏液卡紅染色也可進行鑒別[16]。

1 Krishnamurthy A， Vaidhyanathan A， Krishna KR. Metastasis of follicular thyroid carcinoma to the maxillary sinus［J］. Indian J Nucl Med， 2010， 25（4）： 168-170.

2 Do MY， Rhee Y， Kim DJ， et al. Clinical features of bone metastases resulting from thyroid cancer： a review of 28 patients over a 20-year period［J］. Endocr J， 2005， 52（6）： 701-707.

3 Koppad SN， Kapoor VB. Follicular thyroid carcinoma presenting as massive skull metastasis： a rare case report and literature review［J］. J Surg Tech Case Rep， 2012， 4（2）： 112-114.

4 李林法．甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移研究進展［A］. 浙江省醫(yī)學(xué)會核醫(yī)學(xué)與放射醫(yī)學(xué)防護分會第十二屆學(xué)術(shù)年會論文匯編［C］. 浙江：浙江省科學(xué)技術(shù)協(xié)會， 2011．

5 D’Silva NJ， Summerlin DJ， Cordell KG， et al. Metastatic tumors in the jaws： a retrospective study of 114 cases［J］. J Am Dent Assoc，2006， 137（12）：1667-1672.

6 Lang BH， Wong KP， Cheung CY， et al. Evaluating the prognostic factors associated with cancer-specific survival of differentiated thyroid carcinoma presenting with distant metastasis［J］. Ann Surg Oncol， 2013， 20（4）： 1329-1335.

7 Muresan MM， Olivier P， Leclère J， et al. Bone metastases from differentiated thyroid carcinoma［J］. Endocr Relat Cancer， 2008，15（1）：37-49.

8 Rosai J．ROSAI & ACKERMAN外科病理學(xué)［M］ .10版．鄭杰，譯.北京：北大醫(yī)學(xué)出版社，2014：542-543．

9 Kammori M， Nakamura K， Hashimoto M， et al. Clinical application of human telomerase reverse transcriptase gene expression in thyroid follicular tumors by fine-needle aspirations using in situ hybridization［J］. Int J Oncol， 2003， 22（5）： 985-991.

10 Dwight T， Thoppe SR， Foukakis T， et al. Involvement of the PAX8/ peroxisome proliferator-activated receptor gamma rearrangement in follicular thyroid tumors［J］. J Clin Endocrinol Metab， 2003， 88（9）：4440-4445.

11 Collet JF， Hurbain I， Prengel C， et al. Galectin-3 immunodetection in follicular thyroid neoplasms： a prospective study on fine-needle aspiration samples［J］. Br J Cancer， 2005， 93（10）： 1175-1181.

12 Cho Mar K， Eimoto T， Tateyama H， et al. Expression of matrix metalloproteinases in benign and malignant follicular thyroid lesions［J］. Histopathology， 2006， 48（3）： 286-294.

13 彭旭升，石懷銀．甲狀腺激素受體β1在甲狀腺濾泡癌的預(yù)后價值［J］.軍醫(yī)進修學(xué)院學(xué)報，2012，12（6）：602-603．

14 許艷紅，宋紅俊，邱忠領(lǐng)，等．以骨轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀的分化型甲狀腺癌的臨床特征與生存分析［J］.腫瘤，2011，31（6）：538-541．

15 劉彤華．診斷病理學(xué)［M］.北京：人民衛(wèi)生，1994：411-415.

16 回允中．外科病理學(xué)［M］.北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2006：391-393，729-733.

Pathological features of follicular thyroid carcinoma with bone metastasis as the f i rst symptom

KOU Tianlei1, LI Jie21Department of Pathology, Affiliated Hospital of the Armed Police Logistics College, Tianjin 300162, China;2Department of Pathology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

LI Jie. Email: lijiek812@sohu.com

Objective To evaluate the pathological features of the follicular thyroid carcinoma (FTC) with bone metastasis as the fi rst symptom. Methods Clinical data about 28 patients with FTC admitted to the department of pathology of Chinese PLA General Hospital from April 2008 to April 2014 were retrospectively analyzed, and pathological features were compared between cases with bone metastasis as the fi rst symptom and cases without bone metastasis. Results Of the 28 cases with FTC, there were 9 cases with bone metastasis, and all of them made bone metastasis as the fi rst symptom (32.1%) which occurred in the axial skeleton. In the cases of bone metastasis, the male to female ratio was 1:8 and the average age of the patients was 62.6 years old. In the cases without bone metastasis, the male to female ratio was 1:2.8 and the average age was 52.3 years old. FTC without metastasis might appear eosinophilic degeneration, hyaline degeneration, vascular invasion or even the sarcomatous change, and many other kinds of pathological features. However, FTC with metastasis had only one form. Conclusion FTC is susceptible to bone metastasis. Some patients with FTC have bone metastasis as the fi rst symptom. FTC with bone metastasis has smaller atypia, and it should be excluded if bone destruction is found in clinical.

thyroid follicular carcinoma; bone metastasis; pathology; endocrine tumors

R 736.1

A

2095-5227(2015)02-0130-03

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.02.010

時間：2014-10-11 16:58

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20141011.1658.004.html

2014-07-07

寇天雷，男，碩士，醫(yī)師。研究方向：腫瘤病理學(xué)。Email: koutianlei@126.com

李杰。Email: lijiek812@sohu.com