董萍萍　趙廣西　劉龍資　董　玲　張寧萍

?

·綜述·

非酒精性脂肪性肝病無創(chuàng)性診斷的研究進展

董萍萍趙廣西劉龍資董玲張寧萍

摘要：非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是常見的慢性肝臟疾病之一，近年來其發(fā)病率在中國呈上升趨勢。NAFLD的病理改變可由單純性脂肪肝進展為非酒精性脂肪性肝炎，并可導致肝硬化等其他嚴重的終末期肝病。常用的NAFLD診斷方法有血清學檢查、影像學檢查，而肝組織活檢是診斷NAFLD的金標準。但其為創(chuàng)傷性檢查，且存在取樣、讀片誤差等局限性，因此臨床上需進一步研究、開發(fā)簡便易行、安全、可重復性好的無創(chuàng)性診斷方法。此文就目前NAFLD的無創(chuàng)性診斷技術的進展作一綜述。

關鍵詞：非酒精性脂肪性肝?。粺o創(chuàng)；診斷

作者單位：200032上海，復旦大學附屬中山醫(yī)院消化科(董萍萍，趙廣西，董玲，張寧萍)，肝外科(劉龍資)

董玲，Email: dong.ling@zs-hospital.sh.cn

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種除酒精、遺傳等其他明確肝損傷因素外，以肝細胞內(nèi)脂肪沉積為主要病理特征的臨床綜合征，包括非酒精性單純性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝纖維化和肝硬化[1]。近年來隨著肥胖和代謝綜合征的全球化流行趨勢，NAFLD在中國的發(fā)病率逐漸升高，累及12.5%～27.3%的成人和10%的兒童[2]，成為僅次于病毒性肝炎的第2大肝臟疾病。

診斷及評估NAFLD患者肝組織病理損傷的“金標準”是肝組織活檢(LB)。但LB是一種創(chuàng)傷性檢查，存在并發(fā)癥風險、患者接受度差、不易重復檢查、標本取樣誤差等不足，在臨床實際工作中應用較困難[3]。因此，在臨床實踐中需要更簡便、易重復的無創(chuàng)性診斷方法來診斷NASH、檢測NAFLD肝纖維化的進展。本文就診斷價值較高的部分無創(chuàng)診斷NAFLD的方法作一綜述。

1血清學檢查

1.1角蛋白-18

肝細胞凋亡是NAFLD進展過程中的主要促進因素之一。在肝細胞的凋亡過程中，角蛋白-18(CK-18)被半胱天冬酶裂解為CK-18片段釋放入血，它包括M30和M65兩種抗體，前者代表肝細胞凋亡水平，后者反映肝細胞壞死和自噬程度。因此，血清CK-18片段水平的高低可以反映肝細胞的凋亡程度[4-5]。Tsutsui等[6]的研究提示，與非NASH患者相比較，NASH患者血清CK-18水平顯著升高，與脂肪變、小葉炎性反應、肝細胞氣球樣變的程度密切相關。與天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)相比較，CK-18是NAFLD活動性評分(NAS)更有效的預測因子(P<0.001、P<0.005)，可用于監(jiān)測疾病的活動以及評估NAFLD患者的治療效果。相關研究發(fā)現(xiàn)，相對于單純性脂肪肝(SFL)患者和正常對照組，NASH患者中M30診斷特異度為99.9%，敏感度為85.7%，與肝組織學改變具有一致性[7]。隨后的研究提示，M65比M30具有更強的診斷力，能夠區(qū)分早期肝纖維化，診斷輕度脂肪肝的敏感度更高。多元logistic回歸提示M65可以獨立預測NASH發(fā)生，而M30受ALT的影響，其預測能力不如M65[8]。因此，CK-18與其他檢查手段聯(lián)合有較好的應用前景，但尚需進一步的研究。

1.2轉(zhuǎn)化生長因子-β1

轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)由肝星狀細胞和庫普弗細胞產(chǎn)生，具有調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)合成與降解的作用，介導靜止期肝星狀細胞向成肌纖維細胞轉(zhuǎn)化，在肝細胞的損傷修復以及纖維化形成過程中起著重要作用。相關研究證實，TGF-β1與肝脂肪變分級(r=0.64，P<0.001)以及肝纖維化分期(r=0.74，P<0.001)有顯著相關性[9]。進一步多因素分析顯示，TGF-β1是肝纖維化分期的獨立預測因子(95%CI: 3.48～15.55，P=0.003)，但不是肝脂肪變分級的獨立預測因子。血清TGF-β1濃度的測定易受血小板釋放的TGF-β及結合于血管內(nèi)皮的TGF-β等多種因素影響，排除各種影響因素后，TGF-β1將有可能應用于NASH相關肝纖維化診斷及分期。

目前研究較多的血清學標志物還有腫瘤壞死因子(TNF-α)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、白細胞介素-6(IL-6)、脂聯(lián)素、瘦素、視黃醇結合蛋白-4(RBP-4)等。研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α的升高幅度與肝臟纖維化的程度并不完全一致[10]。hs-CRP與體質(zhì)量指數(shù)(BMI)顯著相關，BMI每升高10%，hs-CRP將會上升19%～20%(P<0.001)。其他NAFLD的指標與hs-CRP無顯著相關性[11]。IL-6診斷NAFLD的特異度并不高。脂聯(lián)素具有抗炎和改善纖維化的作用，血清中高水平的RBP-4可降低NAFLD的嚴重程度[12]。以上大多數(shù)血清學標志物的研究尚處于初級階段，均不能有效地對NASH進行全面評估。

2影像學檢查

2.1超聲

超聲檢查是一項非侵入性的影像學技術，具有安全、價格低廉、可重復的特點，故可廣泛用于脂肪肝的篩查、診斷與監(jiān)測[13]。超聲下可根據(jù)脂肪浸潤的程度，將脂肪肝分為3個等級(輕、中、重度)[14]。相關研究結果表明，其靈敏度為 60%～94%，特異度為 66%～95%。因其對肝臟纖維化和脂肪變性的區(qū)分度較差，且不易發(fā)現(xiàn)輕度脂肪肝，不能滿足臨床工作的需求。此外，其還易受肥胖、腸內(nèi)氣體等的影響[15]。

對比增強超聲(CEUS)能連續(xù)、實時以及動態(tài)地監(jiān)測病灶組織血流灌注狀態(tài)，可進行定量診斷，具有無創(chuàng)、無毒、無放射性、可重復性、高敏感性等優(yōu)點，在鑒別診斷SFL和NASH方面具有優(yōu)勢。但其掃描范圍有局限性，且依賴于操作者的經(jīng)驗。目前關于CEUS在NASH診斷中應用的研究較少，有待于進一步驗證[16]。

2.2計算機斷層掃描

肝內(nèi)脂肪相對于正常肝臟，其計算機斷層掃描(CT)值更低。有研究表明，肝臟CT值減低的程度與肝細胞內(nèi)脂肪的含量呈正相關，因此可以根據(jù)肝臟CT值降低的程度對脂肪肝進行定量診斷。

對肝臟CT值進行測量，通常選擇脾臟作為標準化的參照物，計算肝脾CT 值的差或比值，對于肝脂肪變性含量>30%以上的患者，特異性可達到100%[17]。Park等[18]研究指出，正常的肝脾CT值之差的參考范圍為1～18 HU。當肝脾CT值之差<1 HU時，可作為是否存在脂肪肝的保守診斷標準。Kim等[19]研究發(fā)現(xiàn)與CT平掃相比較，增強后肝脾CT值之差診斷脂肪肝的準確度降低。也有研究提示脾臟作為參照值不是非常理想。近年來有研究者嘗試將肝臟的主要血管作為參照物，但尚缺乏更多實驗數(shù)據(jù)的支持。

近年來CT設備和技術的進展很快，雙源CT(DECT)和能譜CT等新技術也被應用于肝臟脂肪的檢測，實際應用情況尚待進一步臨床研究驗證。

2.3磁共振成像

近期研究證實，磁共振成像(MRI)技術在關于NAFLD的肝脂肪定量研究中具有重要的意義及研究潛力。

2.3.1氫質(zhì)子磁共振波譜分析氫質(zhì)子磁共振波譜分析(1H-MRS)是利用磁共振現(xiàn)象和化學位移作用對特定原子核及其化合物進行定量分析的方法，能無創(chuàng)、直接、準確、重復地測定細胞內(nèi)糖脂代謝產(chǎn)物的濃度，是LB所無法實現(xiàn)的。1H-MRS檢測信號較強的是水和脂肪，可無創(chuàng)監(jiān)測脂肪肝的病理代謝變化，并進一步對脂肪肝作出定性和定量診斷。但1H-MRS易受磁場強度、檢查參數(shù)、梯度場強度、ROI選擇等多重因素影響，且其掃描時間較長，在一定程度上影響患者的舒適度和依從性。

2.3.2質(zhì)子密度脂肪分數(shù)1H-MRS檢測技術僅能對局部小區(qū)域的肝臟脂肪進行評估，而運用基于MRI檢測的質(zhì)子密度脂肪分數(shù)(MRI-PDFF)技術，可以繪制全肝臟脂肪圖。Tang等[20]利用MRI-PDFF評估77例NAFLD患者脂肪變性程度，并與肝組織病理學評分比較，結果顯示兩者具有一致性。Noureddin等[21]的研究結果顯示，MRI-PDFF可以檢出組織病理學無法測出的微小的肝脂肪變化。因此可知，MRI-PDFF聯(lián)合MRS-PDFF對肝臟脂肪變性進行量化分析時，對肝臟脂肪變性程度改變的敏感度高于組織病理學。

2.3.3磁共振彈性成像與MRS價格昂貴、軟件不易獲取的缺點相比較，磁共振彈性成像(MRE)具有其優(yōu)越性[13]。Chen等[22]通過對58例NAFLD患者行MRE、LB等檢查，結果顯示MRE的肝臟硬度測量能夠很好地鑒別出NASH患者。有學者進一步研究發(fā)現(xiàn)，與LB結果相比較，MRE的最佳診斷界值為4.15 kPa[受試者工作特征曲線下面積(AUROC)為 0.954，敏感度為0.85，特異度為 0@.929][23]。

2.4FibroScan

FibroScan主要基于超聲技術，根據(jù)聲波傳導速率與組織硬度相關的原理對肝臟進行瞬時彈性測定，評估肝臟的纖維化程度，受操作者因素的影響較小，結果更為客觀。Wong等[24]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ibroScan診斷肝纖維化和肝硬化的AUROC值分別為0.93和0.95。然而，把界值設定為9.6 kPa時，其診斷肝纖維化和肝硬化的陽性預測值僅為72.4%。FibroScan受肝酶、膽汁淤積、BMI及病因等的影響，目前制定的參考值視病情不同而有所區(qū)別[25]。Sasso等[26]利用超聲在脂肪組織中傳播顯著衰減的特點，重新設計了新的參數(shù)——受控衰減參數(shù)(CAP)，在初期臨床試驗中表現(xiàn)出良好的診斷價值。目前，CAP的臨床應用已被逐漸推廣，其診斷價值將得到更多驗證。

2.5聲輻射力脈沖成像

聲輻射力脈沖成像(ARFI)是新一代的實時動態(tài)超聲彈性成像技術，它不同于FibroScan，可精確地量化評價肝臟的彈性特征，而非以半定量方式來評價組織彈性[27]。更為重要的是ARFI克服了瞬時彈性成像的某些弊端，如其在診斷NAFLD時并不受肥胖因素的影響[28]。Yoneda等[29]對54例經(jīng)LB證實為NAFLD的患者進行研究，結果顯示，ARFI診斷3期肝纖維化的ROC曲線下面積為0@.973(最佳界值為1.77 m/s，靈敏度為100%，特異度為91%)，診斷4期肝纖維化的ROC曲線下面積為0.976(最佳界值為1.90 m/s，靈敏度為100%，特異度為96%)。在NAFLD患者的診斷中，ARFI的平均剪切波速度與肝纖維化嚴重程度呈顯著正相關。但是Friedrich-Rust等[30]的研究得出了不同的結論。因此，ARFI在NAFLD領域的研究尚處于初步階段，未來還需要更多大樣本量的檢測和更準確的組織病理學對照研究。

3無創(chuàng)診斷模型

NAFLD可由NAFL進展至NASH，在10年內(nèi)有15%～25%的NASH可能進展為肝硬化，其中30%～40%將最終死于肝病[31]。因而NASH的早期診斷是近年來臨床研究的熱點之一。單個臨床或生物學標志物不足以準確預測NASH的存在，研究者們使用多個參數(shù)組合成數(shù)學模型，使診斷價值得到了一定程度的提高[32]。

3.1NASHTest

NASHTest由反映肝臟功能和結構損傷的生物學標志物和臨床生物化學指標構成，綜合了代謝因素，如BMI、三酰甘油(TG)、空腹血糖、肝酶(ALT/AST)、α2-巨球蛋白以及載脂蛋白A1等13個組分，構成多元回歸方程。對該評分系統(tǒng)的驗證研究結果顯示，其診斷NASH的敏感度、特異度、陽性預測值以及AUROC分別為94%、33%、66%和0.79。NASHTest與LB結果的不一致主要是由于檢測值不準確而導致的，其因素包括溶血、Gilbert′s綜合征、急性炎性反應、LB時取材深度過淺(<25@ mm)、樣本碎片化等[33]。LB能直接反映NASH的病理變化，NASHTest則能更全面地評估NASH的程度。

3.2進展期肝纖維化的無創(chuàng)診斷

3.2.1FibroTestFibroTest(FT)結合α2-巨球蛋白、載脂蛋白A1、結合球蛋白、總膽紅素和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)檢測值，可對肝纖維化進行定量診斷。相關研究結果顯示，當FT<0.3時，其敏感度、陰性預測值分別為92%、98%，對進展期肝纖維化陰性診斷的準確性增加；當FT>0.7時，其特異度、陽性預測值分別為97%、60%，對進展期肝纖維化陽性診斷的準確性增加[34]。FT對進展期肝纖維化診斷的AUROC為0.88(95%CI: 0.82～0.92)。FT與LB結果的不一致同樣歸因于導致各測量值不準確的風險因素。FT最先應用于丙型肝炎病毒(HCV)肝纖維化的無創(chuàng)診斷，目前其對進展期肝纖維化的診斷價值尚需進一步驗證。

3.2.2BARD 評分BARD評分是由BMI、血清AST/ALT比值(AAR)、糖尿病(DM)3個變量組成，通過計算加權和(BMI≥28 kg/m2計1分、AAR≥0.8計2分、DM計1分) 預測進展期肝纖維化。該研究結果顯示，若BARD 評分>2分，進展期肝纖維化的陰性預測值升高。評估組和驗證組陰性預測值分別為96% 和97%，且BARD評分>2分的患者為進展期肝纖維化的風險是BARD 評分<2分患者的17倍。BARD評分在評估組和驗證組的AUROC分別為0.81和0.78[35]，提示BARD評分可用于診斷是否存在進展期肝纖維化。

應用無創(chuàng)診斷模型可協(xié)助診斷肝纖維化、肝硬化的程度，并且有助于判斷患者的預后。各種無創(chuàng)診斷模型的聯(lián)合，有可能提高肝纖維化的診斷準確率，有助于進一步減少LB。目前尚無統(tǒng)一的臨床診斷標準，還需進一步研究，以期更好地應用于臨床工作。

4總結與展望

目前，NAFLD的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，早期診斷至關重要。LB由于是一種創(chuàng)傷性檢查，患者接受度較差，不利于重復檢測和推廣，因而臨床工作需要開拓合適的無創(chuàng)性診斷技術。綜上所述，CK-18有望成為診斷NAFLD和NASH的生物學標志物，但其診斷閾值尚需大樣本試驗的檢驗與確定。各種無創(chuàng)診斷模型在一定程度上提高了NAFLD的診斷準確性，但還需要進一步的研究，以期更好地應用于臨床。CEUS、CT及MRI新技術在診斷NAFLD方面具有廣闊的應用前景，然而各自又有其弊端，提示可以通過聯(lián)合診斷提高檢查方法的靈敏度和特異度，從而早期篩查出NASH及進展性肝纖維化的高危人群，再經(jīng)LB證實或排除，以最大限度地減少不必要的LB所帶來的風險。近年來，如FibroScan、ARFI等新一代的成像技術在中國尚處于起步階段，其在診斷閾值和技術優(yōu)化上仍需進一步探討。

參考文獻

1Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases, and American College of Gastroenterology. Gastroenterology, 2012, 142: 1592-1609.

2Fan JG. Epidemiology of alcoholic and nonalcoholic fatty liver disease in China. J Gastroenterol Hepatol, 2013, 28(Suppl 1): 11-17.

3Sumida Y, Nakajima A, Itoh Y. Limitations of liver biopsy and non-invasive diagnostic tests for the diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis. World J Gastroenterol, 2014, 20: 475-485.

4Feldstein AE, Wieckowska A, Lopez AR, et al. Cytokeratin-18 fragment levels as noninvasive biomarkers for nonalcoholic steatohepatitis: a multicenter validation study. Hepatology, 2009, 50: 1072-1078.

5Joka D, Wahl K, Moeller S, et al. Prospective biopsy-controlled evaluation of cell death biomarkers for prediction of liver fibrosis and nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology, 2012, 55: 455-464.

6Tsutsui M, Tanaka N, Kawakubo M, et al. Serum fragmented cytokeratin 18 levels reflect the histologic activity score of nonalcoholic fatty liver disease more accurately than serum alanine aminotransferase levels. J Clin Gastroenterol, 2010, 44: 440-447.

7Wieckowska A, Zein NN, Yerian LM, et al. In vivo assessment of liver cell apoptosis as a novel biomarker of disease severity in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology, 2006, 44: 27-33.

8Joka D, Wahl K, Moeller S, et al. Prospective biopsy-controlled evaluation of cell death biomarkers for prediction of liver fibrosis and nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology, 2012, 55: 455-464.

9Mahmoud AA, Bakir AS, Shabana SS. Serum TGF-beta, Serum MMP-1, and HOMA-IR as non-invasive predictors of fibrosis in Egyptian patients with NAFLD. Saudi J Gastroenterol, 2012, 18: 327-333.

10 Chowdhury SD, Ramakrishna B, Eapen CE, et al. Fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease: correlation with simple blood indices and association with tumor necrosis factor-alpha polymorphisms. Trop Gastroenterol, 2013, 34: 31-35.

11 Zimmermann E, Anty R, Tordjman J, et al. C-reactive protein levels in relation to various features of non-alcoholic fatty liver disease among obese patients. J Hepatol, 2011, 55: 660-665.

12 Boyraz M, Cekmez F, Karaoglu A, et al. Serum adiponectin, leptin, resistin and RBP4 levels in obese and metabolic syndrome children with nonalcoholic fatty liver disease. Biomark Med, 2013, 7: 737-745.

13 Loria P, Adinolfi LE, Bellentani S, et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease. A decalogue from the Italian Association for the Study of the Liver (AISF) Expert Committee. Dig Liver Dis, 2010, 42: 272-282.

14 Lee CH, Kim KA, Lee J, et al. Fade-out sign on hepatic tissue harmonic compound sonography: a value as a new sign in the diagnosis of fatty liver. Eur J Radiol, 2011, 80: e258-e262.

15 Obika M, Noguchi H. Diagnosis and evaluation of nonalcoholic fatty liver disease. Exp Diabetes Res, 2012, 2012: 145754.

16 Festi D, Schiumerini R, Marzi L, et al. Review article: the diagnosis of non-alcoholic fatty liver disease -- availability and accuracy of non-invasive methods. Aliment Pharmacol Ther, 2013, 37: 392-400.

17 Park SH, Kim PN, Kim KW, et al. Macrovesicular hepatic steatosis in living liver donors: use of CT for quantitative and qualitative assessment. Radiology, 2006, 239: 105-112.

18 Park YS, Park SH, Lee SS, et al. Biopsy-proven nonsteatotic liver in adults: estimation of reference range for difference in attenuation between the liver and the spleen at nonenhanced CT. Radiology, 2011, 258: 760-766.

19 Kim DY, Park SH, Lee SS, et al. Contrast- enhanced computed tomography for the diagnosis of fatty liver: prospective study with same-day biopsy used as the reference standard. Eur Radiol, 2010, 20: 359-366.

20 Tang A, Tan J, Sun M, et al. Nonalcoholic fatty liver disease: MR imaging of liver proton density fat fraction to assess hepatic steatosis. Radiology, 2013, 267: 422-431.

21 Noureddin M, Lam J, Peterson MR, et al. Utility of magnetic resonance imaging versus histology for quantifying changes in liver fat in nonalcoholic fatty liver disease trials. Hepatology, 2013, 58: 1930-1940.

22 Chen J, Talwalkar JA, Yin M, et al. Early detection of nonalcoholic steatohepatitis in patients with nonalcoholic fatty liver disease by using MR elastography. Radiology, 2011, 259: 749-756.

23 Kim D, Kim WR, Talwalkar JA, et al. Advanced fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease: noninvasive assessment with MR elastography. Radiology, 2013, 268: 411-419.

24 Wong VW, Vergniol J, Wong GL, et al. Diagnosis of fibrosis and cirrhosis using liver stiffness measurement in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology, 2010, 51: 454-462.

25 Cournane S, Browne JE, Fagan AJ. The effects of fatty deposits on the accuracy of the Fibroscan(R) liver transient elastography ultrasound system. Phys Med Biol, 2012, 57: 3901-3914.

26 Sasso M, Beaugrand M, de Ledinghen V, et al. Controlled attenuation parameter (CAP): a novel VCTE guided ultrasonic attenuation measurement for the evaluation of hepatic steatosis: preliminary study and validation in a cohort of patients with chronic liver disease from various causes. Ultrasound Med Biol, 2010, 36: 1825-1835.

27 Sandrin L, Fourquet B, Hasquenoph JM, et al. Transient elastography: a new noninvasive method for assessment of hepatic fibrosis. Ultrasound Med Biol, 2003, 29: 1705-1713.

28 Guzman-Aroca F, Frutos-Bernal MD, Bas A, et al. Detection of non-alcoholic steatohepatitis in patients with morbid obesity before bariatric surgery: preliminary evaluation with acoustic radiation force impulse imaging. Eur Radiol, 2012, 22: 2525-2532.

29 Yoneda M, Suzuki K, Kato S, et al. Nonalcoholic fatty liver disease: US-based acoustic radiation force impulse elastography. Radiology, 2010, 256: 640-647.

30 Friedrich-Rust M, Romen D, Vermehren J, et al. Acoustic radiation force impulse-imaging and transient elastography for non-invasive assessment of liver fibrosis and steatosis in NAFLD. Eur J Radiol, 2012, 81: e325-e331.

31 Torres DM, Harrison SA. Nonalcoholic steatohepatitis and noncirrhotic hepatocellular carcinoma: fertile soil. Semin Liver Dis, 2012, 32: 30-38.

32 Anty R, Iannelli A, Patouraux S, et al. A new composite model including metabolic syndrome, alanine aminotransferase and cytokeratin-18 for the diagnosis of non-alcoholic steatohepatitis in morbidly obese patients. Aliment Pharmacol Ther, 2010, 32: 1315-1322.

33 Poynard T, Ratziu V, Charlotte F, et al. Diagnostic value of biochemical markers (NashTest) for the prediction of non alcoholo steato hepatitis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. BMC Gastroenterol, 2006, 6: 34.

34 Halfon P, Munteanu M, Poynard T. FibroTest-ActiTest as a non-invasive marker of liver fibrosis. Gastroenterol Clin Biol, 2008, 32(Suppl 1): 22-39.

35 Harrison SA, Oliver D, Arnold HL, et al. Development and validation of a simple NAFLD clinical scoring system for identifying patients without advanced disease. Gut, 2008, 57: 1441-1447.

(本文編輯：周駿)

(收稿日期：2014-06-20)

通信作者：張寧萍，Email: zhang.ningping@zs-hospital.sh.cn；

DOI:10.3969/j.issn.1673-534X.2015.06.006