王 丹 李 潔 陳天武

MR T2*加權(quán)成像和磁敏感加權(quán)成像在慢性肝病中的應(yīng)用現(xiàn)狀

王 丹 李 潔 陳天武*

肝纖維化是各種慢性肝病的共同特征。在肝纖維化-肝硬化-肝癌進(jìn)程中，目前認(rèn)為肝纖維化只有處于特定階段時經(jīng)抗纖維化治療才可以逆轉(zhuǎn)。早期診斷肝纖維化并對其嚴(yán)重程度進(jìn)行評價，有利于抓住抗纖維化時機(jī)及時治療，有望促進(jìn)病程逆轉(zhuǎn)。慢性肝病病人肝內(nèi)存在異常鐵沉積，MR T2*加權(quán)成像和磁敏感加權(quán)成像能檢測鐵沉積，可評估肝纖維化嚴(yán)重程度及診斷肝硬化和肝癌。就T2*加權(quán)成像和磁敏感加權(quán)成像在慢性肝病中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

慢性肝??；鐵沉積；T2*加權(quán)成像；磁敏感加權(quán)成像；診斷

肝纖維化是指由各種致病因子所致的肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生，導(dǎo)致肝內(nèi)彌漫性細(xì)胞外基質(zhì)過度沉淀的病理過程，肝炎及其他各種慢性肝病會導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生，而肝纖維化是發(fā)展至肝硬化和肝癌的前提，是各種慢性肝病的共同特征[1]。肝穿刺活檢是診斷肝纖維化的最佳方法，但肝穿刺活檢技術(shù)本身具有有創(chuàng)性、并發(fā)癥多等缺點(diǎn)，導(dǎo)致其臨床應(yīng)用受限[2]。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，肝纖維化會影響人體內(nèi)血清鐵含量，而肝臟鐵濃度可以作為全身鐵濃度的代表，通過測量肝臟鐵含量有助于間接判斷肝纖維化的程度[3]。MR T2*加權(quán)成像（T2*weighted imaging，T2*WI）和磁敏感加權(quán)成像 （susceptibility weighted imaging，SWI）能檢測肝臟鐵沉積，以評估肝纖維化嚴(yán)重程度及診斷肝硬化和肝癌。本文就T2*WI和SWI在慢性肝病中的應(yīng)用現(xiàn)狀予以綜述。

1 肝纖維化病理分期與鐵沉著在慢性肝病進(jìn)展中的病理學(xué)機(jī)制

根據(jù)肝穿刺活檢結(jié)果，肝纖維化分期方法有5種，常用的是Ishak、METAVIR分期法[4-5]。Ishak法將肝纖維化嚴(yán)重程度分成6期：S0為無纖維化，S1為少量匯管區(qū)纖維化，伴或不伴短狀纖維間隔；S2為匯管區(qū)纖維化及纖維間隔形成；S3為匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大，偶有匯管-匯管橋接纖維化；S4為匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大，伴明顯匯管-匯管橋接纖維化及匯管-中央橋接纖維化；S5為明顯橋樣結(jié)構(gòu)，偶有結(jié)節(jié)形成（不完全肝硬化）；S6為肝硬化，其中S1-S6可分為輕度肝纖維化（S1－S2）、中度肝纖維化（S3－S4）、重度肝纖維化（S5－S6）。METAVIR法將肝纖維化分成4期：F0為無纖維化；F1為匯管區(qū)纖維化，無纖維間隔；F2為匯管區(qū)纖維化伴少量間隔；F3為間隔纖維化；F4為肝硬化。

肝臟鐵沉積與肝纖維化進(jìn)展密切相關(guān)。鐵是構(gòu)成血紅蛋白、參與氧化反應(yīng)及細(xì)胞增殖的微量元素，人體內(nèi)總鐵的2/3由紅細(xì)胞鐵、紅細(xì)胞破壞后再循環(huán)鐵組成，其余則儲存于鐵蛋白及含鐵血黃素中。肝臟是人體內(nèi)最主要的鐵代謝和儲存器官，儲存的鐵主要以鐵蛋白和含鐵血黃素形式存在，其余的部分自由鐵存在于細(xì)胞內(nèi)的不穩(wěn)定鐵池中，因而肝臟鐵濃度可以作為全身鐵濃度的代表。當(dāng)肝臟中鐵含量達(dá)到7 mg/g肝質(zhì)量時，肝功能就失常[6]。在肝纖維化的進(jìn)展中，肝細(xì)胞內(nèi)異常沉著的鐵通過Fenton反應(yīng)等生成羥自由基，羥自由基可引起微粒體、線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等多種細(xì)胞器膜損害，導(dǎo)致細(xì)胞損傷和死亡；同時鐵誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)可以激活細(xì)胞凋亡和壞死，改變肝細(xì)胞功能，激活肝星狀細(xì)胞，導(dǎo)致纖維化發(fā)生[7]。肝臟內(nèi)異常鐵沉積持續(xù)增多，纖維結(jié)締組織廣泛增生并大量沉積，使肝小葉結(jié)構(gòu)改建，形成假小葉及結(jié)節(jié)，最終發(fā)展成為肝硬化。肝硬化結(jié)節(jié)癌變后，腫瘤組織內(nèi)的鐵以及可染色鐵數(shù)量常明顯減少；小肝癌組織學(xué)上無鐵沉積，但具有很高的鐵攝取率，因?yàn)殍F是細(xì)胞增殖代謝中的必須物質(zhì)，參與新陳代謝的眾多環(huán)節(jié)（如DNA合成的核糖核苷酸還原酶需要鐵作為輔助因子，能量通路中電子鏈的傳遞也需要鐵才能發(fā)揮作用），肝細(xì)胞性肝癌高代謝鐵需求可能是肝細(xì)胞內(nèi)鐵廓清主要原因[8]。

2 T2*WI在慢性肝病中的應(yīng)用

2.1 基本原理 所謂T2*，是由自旋-自旋弛豫和磁場不均勻性的組合而導(dǎo)致橫向弛豫時間衰減的結(jié)果。自旋回波信號是采用180°聚焦脈沖獲得的，若不采用180°聚焦脈沖，僅采用讀出梯度場的切換獲取梯度回波（gradient echo，GRE），其信號反映的是T2*弛豫信息，R2*=1/T2*，R2=1/T2。R2*對于鐵定量測量較R2好，對低濃度鐵檢測更加敏感。因此，對于輕度肝纖維化病人，R2*比R2更有優(yōu)勢。肝纖維化時，肝內(nèi)異常鐵沉積以及去氧血紅蛋白增加，鐵與去氧血紅蛋白均為順磁性物質(zhì)，使T2*值減低，T2*WI測得T2*值用于評估肝纖維化。T2*比T2小，它們的關(guān)系可以用下面的公式表達(dá)：1/T2*=1/T2+γΔBinhom，其中γ表示磁旋比，ΔBinhom是磁場變化幅度[9]。T2*WI與SWI的不同之處在于：①T2*WI是以T2為基礎(chǔ)，采用多回波3D采集成像技術(shù)，而SWI為3D流動補(bǔ)償單次T2*WI技術(shù)；②T2*WI對比帶寬較SWI寬；③T2*WI較SWI具有更高的信噪比，影像較柔和，而SWI影像較銳利[10]。

2.2 T2*WI在肝纖維化分期中的應(yīng)用 T2*WI可以作為檢測鐵含量時肝穿刺活檢的替代方法[11-13]。肝纖維化時，鐵誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷可以促進(jìn)肝細(xì)胞壞死、肝星狀細(xì)胞激活，導(dǎo)致肝纖維化發(fā)生，肝內(nèi)鐵含量增加，引起T2*值變化。Chandarana等[14]利用MRI多回波T2*WI序列，對慢性肝病病人肝臟鐵沉積進(jìn)行了初步研究，發(fā)現(xiàn)肝臟T2*值與組織病理學(xué)鐵分期存在顯著負(fù)相關(guān)。國內(nèi)有研究[15]表明，正常肝臟R2*值為25.71±3.39，輕度肝纖維化肝臟R2*值為33.63±8.54，中度肝纖維化肝臟R2*值為34.67± 4.46，重度肝纖維化肝臟R2*值為49.92±11.64。隨著肝纖維化Ishak法分期增加，R2*值均呈上升趨勢，各期肝纖維化肝臟R2*值之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示T2*WI可以對肝纖維化進(jìn)行分期。

血氧水平依賴功能 MRI（blood oxygen level dependent fMRI，BOLD-fMRI）利用R2*值評估肝纖維化也有相關(guān)報道。肝纖維化時血流動力學(xué)發(fā)生變化，早期纖維化肝組織內(nèi)缺氧并存在微循環(huán)障礙，隨著纖維化進(jìn)展，微循環(huán)障礙逐步加重，肝實(shí)質(zhì)血氧含量減低，順磁性去氧血紅蛋白增多，引起局部體素的磁敏感性改變逐漸顯著，BOLD成像中肝組織信號變化越來越顯著。因此，可以通過測量肝R2*值來間接評估肝纖維化嚴(yán)重程度[16]。有研究表明，隨著肝纖維化分期進(jìn)展，R2*值逐漸增大，無肝纖維化組與重度肝纖維化/肝硬化組、輕/中度肝纖維化組與重度肝纖維化/肝硬化組之間的R2*平均值有顯著性差異，無肝纖維化組與輕/中度肝纖維化組間的差異性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]。異常鐵沉積和氧含量變化會引起肝臟T2*值改變，其他一些因素也會影響肝臟T2*值，如肝臟脂肪沉積，當(dāng)肝臟輕度鐵負(fù)載時，脂肪對肝臟T2*值影響更大，因此測量肝臟T2*值改變時，需選擇抑脂序列，以控制脂肪對肝臟T2*值的影響[18]。

2.3 T2*WI在肝硬化及肝癌中的應(yīng)用 在慢性肝病中，由于細(xì)胞損傷而使細(xì)胞內(nèi)鐵大量釋放，這些鐵產(chǎn)生的氧自由基又導(dǎo)致細(xì)胞脂質(zhì)層過氧化反應(yīng)、細(xì)胞器變脆并產(chǎn)生細(xì)胞毒性，促進(jìn)肝細(xì)胞壞死、凋亡，激活星形細(xì)胞產(chǎn)生膠原纖維，發(fā)展成為肝硬化[19]。有研究者[20]應(yīng)用T2*WI研究肝硬化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在肝硬化組肝臟R2*值明顯大于正常對照組，T2*值則相反，表明肝硬化時肝鐵沉積明顯增加；肝硬化發(fā)生時，脾也會產(chǎn)生相應(yīng)改變，肝硬化組脾R2*值與年齡呈正相關(guān)，T2*值則相反，這可能是隨年齡增加，病史延長，門靜脈壓力增加，使脾淤血及鐵沉積愈加明顯所致。由此可見，肝臟、脾T2*值都會因?yàn)楦斡不l(fā)生改變。在肝癌病人中，肝實(shí)質(zhì)T2*值低于正常人肝臟T2*值，表明T2*WI也可用于評估及診斷肝癌[21]。T2*WI能夠及時發(fā)現(xiàn)肝硬化或者肝癌，可為臨床選擇合適的治療手段提供幫助。

3 SWI在慢性肝病中的應(yīng)用

3.1 SWI基本原理及其優(yōu)勢 SWI由Haacke等[22]提出，早期稱為“高分辨力血氧水平依賴靜脈成像”，2004年被命名為“磁敏感加權(quán)成像”。SWI在GE公司被稱為SWAN或eSWAN。它是以T2*WI梯度回波序列為基礎(chǔ)，采用高分辨力、三維完全流動補(bǔ)償?shù)奶荻然夭⊕呙栊蛄校?jīng)高通濾過后去除由于背景磁場不均勻造成的低頻擾動，使存在磁敏感性差異的組織產(chǎn)生對比[23]。去氧血紅蛋白是順磁性物質(zhì)，而氧合血紅蛋白是抗磁性物質(zhì)。由于氧合血紅蛋白與去氧血紅蛋白的磁化特點(diǎn)不同，使其在宏觀上表現(xiàn)為靜脈血和動脈血之間的磁敏感差異，這也是SWI優(yōu)勢之一。與SWI相比，MR擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）對肝纖維化分期能力則有限，Pasquinelli等[24]利用DWI成像參數(shù)（灌注分?jǐn)?shù)、ADC值、擴(kuò)散率）評估其變化值與肝纖維化各期的相關(guān)性，表明灌注分?jǐn)?shù)平均值及ADC值的降低在肝纖維化各分期中有明顯的重疊，擴(kuò)散率的變化在各分期中差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此DWI不能定量檢測肝纖維化分期情況。利用對比增強(qiáng)掃描雖然可以對肝纖維化進(jìn)行分期，但是有禁忌證的病人不能接受增強(qiáng)掃描，因此SWI在評估慢性肝病方面的臨床應(yīng)用價值更大。

3.2 SWI在肝纖維化分期中的應(yīng)用 肝纖維化時，肝細(xì)胞內(nèi)鐵沉積多為鐵蛋白，網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)內(nèi)鐵沉積多為含鐵血黃素，兩者均為強(qiáng)順磁性物質(zhì)，在磁場內(nèi)導(dǎo)致質(zhì)子失相位，這種相位信息為SWI所利用，從而有助于肝纖維化肝臟鐵沉積的檢出[25]。Balassy等[26]在肝纖維化病人肝臟選取4個興趣區(qū)，并在脊柱旁的豎脊肌選擇1個興趣區(qū)，其中在肝臟選取的4個興趣區(qū)為左內(nèi)葉、左外葉、右前葉、右后葉，選擇肝臟興趣區(qū)應(yīng)避開大血管及肝臟邊緣，用肝臟-肌肉信號強(qiáng)度比值評估肝纖維化的METAVIR分期，發(fā)現(xiàn)肝臟-肌肉信號強(qiáng)度比值的范圍在正常肝臟（F0）和輕度肝纖維化（F1）為0.604～ 0.690，在中度（F2）至重度（F3）肝纖維化為 0.45～ 0.50，在肝硬化（F4）為0.3～0.33；肝臟-肌肉信號強(qiáng)度比值隨著肝纖維化分期的增高而降低，肝臟-肌肉信號強(qiáng)度比值改變可以定量評估肝纖維化的分期，表明SWI作為一項(xiàng)無創(chuàng)檢測方法，可以區(qū)分正常肝臟、輕度肝纖維化與中重度肝纖維化以及肝硬化。Ghany等[27]研究表明，根據(jù)美國肝臟疾病協(xié)會的研究，只有肝纖維化≥F2期（中度肝纖維化），接受抗病毒治療才有效，SWI評估肝纖維化分期情況，將為臨床選擇治療方案提供客觀定量的影像學(xué)依據(jù)。

3.3 SWI在肝硬化和肝癌中的應(yīng)用 肝硬化和肝癌時肝臟鐵含量均有相應(yīng)的變化，SWI在肝硬化以及肝癌肝臟鐵含量評估方面也有相關(guān)研究報道。Tao等[28]利用16個含有MnCl2的瓊脂凝膠體，其直徑為15 mm，體積為15 mL，模擬肝臟內(nèi)鐵含量變化情況，發(fā)現(xiàn)正常人肝臟SWI相位值高于肝硬化病人的，并且肝硬化病人肝臟SWI相位值與R2*值有很大相關(guān)性，而正常人肝臟SWI相位值與R2*值無相關(guān)性，提示SWI可以定量評價肝纖維化肝臟的輕-中度鐵沉積情況。該實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性在于，MnCl2縱向弛豫時間與橫向弛豫時間之比與含水鐵蛋白比率是可比較的，而且Mn的原子質(zhì)量（54.90）與鐵的原子質(zhì)量（55.8）接近，因此選擇MnCl2模擬鐵含量的改變是合理的。另有研究表明，在肝細(xì)胞性肝癌形成過程中，鐵沉積減少可能是早期征象之一，肝細(xì)胞性肝癌表現(xiàn)為肝硬化背景下的局灶性乏鐵區(qū)；SWI能夠準(zhǔn)確顯示肝硬化結(jié)節(jié)多步癌變中的鐵沉積的動態(tài)改變，異型增生結(jié)節(jié)SWI影像上呈低信號，鐵沉積背景中的局灶性乏鐵區(qū)在SWI影像上呈高信號，應(yīng)高度懷疑肝癌的可能性[29-30]。

4 結(jié)語和展望

目前應(yīng)用MR T2*WI和SWI評估肝纖維化、肝硬化及肝癌的研究報道均表明兩者可以評估肝纖維化的嚴(yán)重程度，診斷肝硬化和肝癌，但其也存在一些不足。T2*WI評估慢性肝病會受到其他因素如脂肪、氧合血紅蛋白結(jié)構(gòu)等的影響；SWI在空氣-組織界面有磁敏感偽影，SWI由于掃描時間過長也使其應(yīng)用空間受到限制。但隨著T2*WI和SWI技術(shù)的不斷完善，其臨床應(yīng)用價值將會大大增加。

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（收稿2014-04-28）

Current status of magnetic resonance T2*weighted imaging and susceptibility weighted imaging in chronic liver disease

WANG Dan,LI Jie,CHEN Tianwu.Sichuan Key Laboratory of Medical Imaging,and Department of Radiology,Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College,Nanchong 637000,China

Liver fibrosis is a common feature of all kinds of chronic liver disease.During the process from liver fibrosis to cirrhosis and to hepatocellular carcinoma,it is well-known that the liver fibrosis can be reversed after the antifibrotic treatment only in a specific phase.Early diagnosis of liver fibrosis and evaluation of the severity of this disease can be helpful in seizing the appropriate timing for the antifibrotic treatment.Because abnormal iron deposition occurs in liver in patients with chronic liver disease and magnetic resonance T2*-weighted imaging and susceptibility weighted imaging can detect this abnormality,and can be used to assess the severity of liver fibrosis and diagnose liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma.In recent years,some progresses in T2*-weighted imaging and susceptibility weighted imaging in chronic liver disease have been made,we aimed to review the progresses in this paper.

Chronic liver disease;Iron deposition;T2*weighted imaging;Susceptibility weighted imaging; Diagnosis

10.3874/j.issn.1674-1897.2015.01.Z0108

637000南充，川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射科 醫(yī)學(xué)影像四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

陳天武，E-mail:chentw@aliyun.com

*審校者

國家自然科學(xué)基金（81050033），四川省科技支撐計(jì)劃（2011SZ0237），衛(wèi)生部重大科技項(xiàng)目（2014114）