袁芳臻，杜 華

晚期腎癌病人靶向藥物治療的不良反應(yīng)護(hù)理進(jìn)展

袁芳臻，杜 華

腎癌;晚期;靶向治療;不良反應(yīng);護(hù)理

晚期轉(zhuǎn)移性腎癌對(duì)放化療均不敏感,免疫治療及生物化療總體有效率僅10%～20%,并有嚴(yán)重不良反應(yīng)[1]。隨著對(duì)腎癌發(fā)生機(jī)制的研究深入,針對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵分子作為靶點(diǎn),從而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。靶向治療現(xiàn)已成為晚期腎癌病人的主要治療方法。近年來(lái),先后批準(zhǔn)了索拉非尼、舒尼替尼、替西羅莫司、貝伐珠單抗、依維莫司、帕唑帕尼、阿西替尼等用于晚期腎細(xì)胞癌的治療[2]。舒尼替尼能提高晚期腎癌病人總生存率,已成為晚期腎癌的一線治療方案[2]。靶向治療過(guò)程中出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)影響病人的生活質(zhì)量,嚴(yán)重不良反應(yīng)需要減量或停用藥物,使病人不能從靶向治療中獲益,因此對(duì)晚期腎癌病人靶向治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)或及時(shí)處理和護(hù)理對(duì)治療尤為重要,不良反應(yīng)評(píng)價(jià)參照美國(guó)國(guó)立腫瘤研究所(NCI-CTC)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(4.03版)[3]。以下就此做一綜述。

1 酪氨酸激酶抑制劑不良反應(yīng)及護(hù)理

現(xiàn)美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于晚期腎癌的抗血管生成靶向治療藥物有索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼及阿西替尼。這類藥物主要抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)、血小板源生長(zhǎng)因子受體(PDGF)、Flt-3、kit等,達(dá)到抑制腫瘤血管及腫瘤生長(zhǎng)的作用。舒尼替尼及帕唑帕尼現(xiàn)已成為晚期腎癌的一線治療藥物[2]。索拉非尼及阿西替尼成為一線治療失敗后的二線治療藥物[2]。該類藥物不良反應(yīng)譜相似。其常見(jiàn)的不良反應(yīng)及護(hù)理如下。

1.1 手足綜合征 索拉非尼致手足綜合征發(fā)生率為30%～51%,舒尼替尼為29%[4]。手足綜合征表現(xiàn)為手或足的感覺(jué)異常、麻刺感、燒灼感或疼痛感。分為3度。Ⅰ度:手和(或)足的麻木、感覺(jué)遲鈍、感覺(jué)異常、無(wú)痛性腫脹或紅斑和(或)不影響正常活動(dòng)的不適。Ⅱ度:手和(或)足的疼痛性紅斑和腫脹(和)或影響病人日?；顒?dòng)的不適。Ⅲ度:手和(或)足濕性脫屑、潰瘍、水皰或嚴(yán)重的疼痛或使病人不能工作或進(jìn)行日?；顒?dòng)的嚴(yán)重不適。痛感強(qiáng)烈,皮膚功能喪失,比較少見(jiàn)[5]。發(fā)生Ⅲ度的手足皮膚反應(yīng)需要減量或停用藥物,待皮膚反應(yīng)降至1級(jí)、2級(jí)時(shí)可繼續(xù)應(yīng)用。護(hù)理指導(dǎo):指導(dǎo)病人穿著寬松、透氣性好的布鞋;改變足部受力習(xí)慣,避免長(zhǎng)時(shí)間站立,防止足部受壓;避免接觸洗潔精、堿性等對(duì)皮膚有刺激的洗滌用品;將硫酸鎂溶于溫水中,每日早晚共2 次,浸泡于皮膚患處20 min 后擦干,再將含尿素的軟膏或蘆薈汁涂抹于患處,足部病變病人涂藥后穿棉襪保持整晚[6]。加強(qiáng)皮膚護(hù)理,避免繼發(fā)感染;避免壓力或摩擦;嚴(yán)重者可應(yīng)用皮質(zhì)類固醇乳液;必要時(shí)使用抗真菌藥或抗生素治療;推薦10%的尿素軟膏或雙氟可龍戊酸酯。

1.2 皮疹 面部紅斑在索拉非尼治療病人中的發(fā)生率約為63%[7]。最常發(fā)生于治療的前2周,早期可有頭皮感覺(jué)異常,繼續(xù)用藥這些反應(yīng)可逐漸減輕,在6周～7周后癥狀逐漸消失[8]。應(yīng)用舒尼替尼治療的病人面部可出現(xiàn)丘疹膿皰性皮疹。護(hù)理指導(dǎo):指導(dǎo)病人穿著柔軟、舒適的棉質(zhì)內(nèi)衣,并保持床單元清潔;避免使用過(guò)熱水沐浴,沐浴后及時(shí)涂抹維生素E乳膏以保濕;皮疹發(fā)癢時(shí)避免抓撓,以防皮膚破損繼發(fā)感染,給予雷爐洗劑外用以止癢；減少日曬時(shí)間,使用防曬系數(shù)高的防曬霜;外出打傘、戴太陽(yáng)帽等,采取防曬、避光措施;男性病人顏面部出疹期間避免剃須,以防不慎刮破皮膚導(dǎo)致感染。同時(shí),避免進(jìn)食海鮮等容易致敏的食物[9]。必要時(shí)咨詢皮膚科專業(yè)醫(yī)師。必要時(shí)局部應(yīng)用皮質(zhì)類固醇軟膏或抗生素治療。

1.3 消化道不良反應(yīng) 腹瀉是酪氨酸激酶抑制劑的最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。應(yīng)用索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼及阿西替尼的發(fā)生率分別為43%、61%、52%、55%[4]。另外常見(jiàn)胃腸道不良反應(yīng)有惡心、食欲減退、厭食、口腔炎、嘔吐等。3級(jí)、4級(jí)不良反應(yīng)需要減量或停用藥物。護(hù)理指導(dǎo):治療前向病人說(shuō)明靶向治療藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)及應(yīng)對(duì)措施。舒尼替尼推薦與食物同服或不同服均可。以12.5 mg 為梯度單位增加或減少劑量或者中斷治療。索拉非尼空腹或伴低脂、中脂飲食服用。若發(fā)生惡心、嘔吐,調(diào)整服藥時(shí)間,即進(jìn)食前1 h 或進(jìn)食2 h 后服藥;建議少量多餐;避免進(jìn)食氣味重、辛辣油膩食品,避免過(guò)敏、高滲性食品及產(chǎn)氣性食品,飲食結(jié)構(gòu)以高蛋白、高熱量為宜;進(jìn)食前即服用鹽酸昂丹司瓊口腔崩解片。腹瀉可應(yīng)用洛哌丁胺、地芬諾酯治療;脫水嚴(yán)重的病人要及時(shí)補(bǔ)充水和電解質(zhì)。服藥期間食用少渣、低纖維、易消化食物,避免食用加重腹瀉的食物可減少腹瀉反應(yīng)的發(fā)生率,注意觀察大便的性質(zhì)、量、次數(shù)、形狀、顏色等,保持肛門清潔、干燥,便后用溫水清洗。發(fā)生3級(jí)、4級(jí)嚴(yán)重腹瀉需要停藥。對(duì)厭食病人可應(yīng)用醋酸甲地孕酮160 mg,每日1次口服。

1.4 心血管不良反應(yīng) 高血壓是靶向藥物治療的常見(jiàn)不良反應(yīng)。應(yīng)用舒尼替尼高血壓的發(fā)生率為30%,帕唑帕尼為40%,阿西替尼為40%。應(yīng)用舒尼替尼及索拉非尼發(fā)生3級(jí)、4級(jí)高血壓不良反應(yīng)的發(fā)生率分別是8.3%和6.5%[10,11]。Rini等[12]研究發(fā)現(xiàn),在舒尼替尼治療過(guò)程中出現(xiàn)高血壓或者高血壓加重者,其療效更好。高血壓是否可以作為舒尼替尼治療腎透明細(xì)胞癌的療效預(yù)測(cè)因子是目前臨床研究的一個(gè)熱點(diǎn)。在既往未經(jīng)治療的晚期轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌病人的研究中,舒尼替尼組和干擾素-α(IFN-α)組分別有13%(50/375)和3%(12/360)的病人出現(xiàn)左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)值低于正常值下限;分別有10例(3%)和3例(1%)病人出現(xiàn)LVEF 值低于50%,且較基線值下降20%以上[13]。對(duì)伴有心臟危險(xiǎn)因素的病人口服靶向藥物,尤其是舒尼替尼,治療前應(yīng)行超聲心動(dòng)檢查,進(jìn)行基線射血分?jǐn)?shù)評(píng)價(jià)。治療過(guò)程中,病人如出現(xiàn)充血性心力衰竭癥狀,應(yīng)立即終止治療;如果病人雖未出現(xiàn)充血性心力衰竭的癥狀但伴有射血分?jǐn)?shù)<50%或較基線下降20%,則需中斷或減量治療[14]。護(hù)理指導(dǎo):做好飲食宣教,囑病人進(jìn)低鹽清淡飲食;注意休息,保持充足睡眠;密切觀察病人的血壓變化,每天測(cè)血壓2次。同時(shí)做好用藥護(hù)理，遵醫(yī)囑應(yīng)用抗高血壓藥物，常用的抗高血壓藥物包括噻嗪類利尿藥、β受體阻滯藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥、血管緊張素受體抑制藥和鈣通道拮抗藥[15]。維拉帕米及地爾硫卓等非二氫吡啶類禁用。將目標(biāo)血壓控制在140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下。必要時(shí)行心電圖及心臟彩超檢查。

1.5 血液學(xué)毒性 舒尼替尼治療后發(fā)生中性粒細(xì)胞減少77%,淋巴細(xì)胞減少68%,貧血79%,血小板減少68%[10]。應(yīng)用索拉非尼發(fā)生中性粒細(xì)胞減少8%[16],較舒尼替尼血液學(xué)毒性較小。舒尼替尼治療腎癌病人的血液學(xué)不良反應(yīng)同國(guó)外報(bào)道的不盡相同,其中血小板減少癥3級(jí)或4級(jí)較西方國(guó)家研究報(bào)道的發(fā)生率高,應(yīng)予重視[17]。3級(jí)、4級(jí)的中性粒細(xì)胞減少及血小板減少需要停藥,可應(yīng)用重組人粒細(xì)胞刺激因子。貧血可應(yīng)用重組人紅細(xì)胞生成素,并補(bǔ)充鐵劑。血小板降低可應(yīng)用血小板生成素治療,嚴(yán)重時(shí)輸注血小板。護(hù)理指導(dǎo):告知病人靶向治療可能導(dǎo)致骨髓抑制,需要密切監(jiān)測(cè)血常規(guī),每周1次。治療過(guò)程中觀察病人有無(wú)貧血貌、感染的表現(xiàn)及全身有無(wú)出血點(diǎn)、淤點(diǎn)、淤斑等出血表現(xiàn),觀察病人有無(wú)咯血、黑便、便血、鼻出血等,一旦發(fā)現(xiàn),及時(shí)處理，并告知醫(yī)生,必要時(shí)遵醫(yī)囑應(yīng)用藥物治療。另保持病房清潔衛(wèi)生,告知病人生活上注意養(yǎng)成好的衛(wèi)生習(xí)慣,預(yù)防感染的發(fā)生。

1.6 甲狀腺功能減退 舒尼替尼治療的病人中有85%發(fā)生甲狀腺功能低下,其中84%有甲狀腺功能減退的癥狀或體征[18],其發(fā)生機(jī)制不明,可能與淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、碘攝取障礙以及抑制甲狀腺過(guò)氧化物酶活性有關(guān)。因此，對(duì)應(yīng)用舒尼替尼治療的病人建議進(jìn)行基線甲狀腺功能的實(shí)驗(yàn)室檢查。甲狀腺功能低下的病人在治療之前應(yīng)遵醫(yī)囑給予相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)治療。治療過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)甲狀腺功能低下的癥狀和體征。對(duì)有甲狀腺功能低下癥狀和體征的病人應(yīng)進(jìn)行甲狀腺功能檢查,并相應(yīng)給予標(biāo)準(zhǔn)治療。其他靶向藥物如阿西替尼也可導(dǎo)致甲狀腺功能低下,發(fā)生率為32%。護(hù)理指導(dǎo):向病人說(shuō)明靶向治療可能導(dǎo)致甲狀腺功能低下，治療過(guò)程中遵醫(yī)囑每2月檢查1次促甲狀腺激素(TSH)及血清游離三碘甲狀原氨酸(FT3)、血清促甲狀腺素(FT4)。一般不需要停用靶向治療。對(duì)有癥狀的病人及TSH明顯升高(>10 mIU/L)的病人遵醫(yī)囑行激素替代治療,補(bǔ)充左旋甲狀腺素片。

2 人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)單克隆抗體

2014版歐洲臨床腫瘤協(xié)會(huì)腎癌指南中貝伐單抗聯(lián)合干擾素可作為晚期腎癌的一線治療方案,對(duì)低中危病人有效[2]。貝伐單抗與人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子結(jié)合并阻斷其生物活性。與索拉非尼類不同,該藥?kù)o脈應(yīng)用。貝伐單抗臨床常見(jiàn)不良反應(yīng)有發(fā)熱、厭食、疲乏、出血、高血壓等。最常見(jiàn)的實(shí)驗(yàn)室檢查是蛋白尿及中性粒細(xì)胞減少。另外,動(dòng)靜脈栓塞并發(fā)癥較其他靶向藥物多。因貝伐單抗可導(dǎo)致切口延遲愈合,應(yīng)用該藥物前后4周不能行手術(shù)治療。護(hù)理指導(dǎo):對(duì)應(yīng)用貝伐單抗治療的病人遵醫(yī)囑告知手術(shù)前后4周需要停用。定期行血常規(guī)、止凝血功能及尿液檢查。監(jiān)測(cè)病人血壓。對(duì)有血栓形成高危病人遵醫(yī)囑預(yù)防性應(yīng)用小劑量低分子肝素抗凝治療。若治療過(guò)程中出現(xiàn)下肢靜脈血栓,遵醫(yī)囑給予低分子肝素、華法林抗凝治療,監(jiān)測(cè)血液國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值;指導(dǎo)病人抬高患肢;多食蔬菜、水果,以保持大便通暢;禁忌按摩患部,以防栓子脫落;注意觀察患肢皮膚顏色、溫度和腫脹變化[9]。

3 哺乳動(dòng)物西羅莫司靶蛋白(mTOR)抑制劑

目前歐美已經(jīng)批準(zhǔn)替西羅莫司及依維莫司治療轉(zhuǎn)移性腎癌。替西羅莫司可作為高危轉(zhuǎn)移性透明性細(xì)胞癌病人的一線治療方案[19]。依維莫司主要用于非透明細(xì)胞型轉(zhuǎn)移性腎癌及其他靶向藥物治療失敗的腎癌病人。兩種藥物有相似的不良反應(yīng),可導(dǎo)致貧血、血脂代謝異常及血糖代謝異常。與其他靶向藥物不同,可導(dǎo)致高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥及高血糖。必要時(shí)遵醫(yī)囑應(yīng)用降脂及降糖藥物。另外,mTOR抑制劑有呼吸道毒性。依維莫司可導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎,病人出現(xiàn)呼吸困難。X線胸片提示毛玻璃樣變或肺實(shí)變。因可導(dǎo)致呼吸衰竭,需要積極治療,遵醫(yī)囑用皮質(zhì)激素治療[20]。護(hù)理指導(dǎo):對(duì)應(yīng)用mTOR抑制劑治療病人,需要定期監(jiān)測(cè)血糖、血脂、血常規(guī),若出現(xiàn)高脂血癥或高糖血癥,給予相應(yīng)的飲食指導(dǎo),比如低脂飲食,少吃甜的食物。告知病人治療過(guò)程中若出現(xiàn)呼吸困難,需要及時(shí)就醫(yī),行胸片或肺部CT檢查,排除有無(wú)肺部病變。治療過(guò)程中注意個(gè)人衛(wèi)生,因應(yīng)用該類藥物病人免疫力低下,易導(dǎo)致各種感染。

4 小結(jié)

靶向治療藥物可以延長(zhǎng)晚期腎癌的無(wú)進(jìn)展生存期,有可靠的治療效果,但治療過(guò)程中,需要密切觀察病人反應(yīng),定期行血、尿等方面檢查,及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng),并及時(shí)處理給予相應(yīng)的護(hù)理指導(dǎo),使藥物達(dá)到治療效果的同時(shí)對(duì)病人的損害達(dá)到最小。隨著靶向藥物的研究深入,相信會(huì)使更多的晚期腎癌病人受益。

[1] Motzer RJ,Bacik J,Schwartz LH,etal.Prognostic factors for survival in previously treated patients with metastatic renal carcinoma[J].J Clin Oncol,2004,22:454-463.

[2] Escudier B,Porta C,Schmidinger M,etal.Renal cell carcinoma:ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up[J].Ann Oncol, 2014,25 Suppl 3:iii49-iii56.

[3] National Cancer Institute.Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE),Version4.03[S].US.Department of Health and Human Services，2010:3-194.

[4] Alasker A,Meskawi M,Sun M,etal.A contemporary update on rates and management of toxicities of targeted therapies for metastatic renal cell carcinoma[J].Cancer Treat Rev,2013,39(4):388-401.

[5] 豆艷,葉志華,劉紅麗.蘋果酸舒尼替尼治療晚期腎細(xì)胞癌不良反應(yīng)的護(hù)理[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志,2011,14(6):53-54.

[6] 許蓮琴,毛燕君,江旭,等.護(hù)理干預(yù)對(duì)肝癌患者口服索拉菲尼致手足綜合征的影響[J].護(hù)理研究,2012,26(4C):1111-1112.

[7] Stadler WM,Figlin RA,McDermott DF,etal.Safety and efficacy results of the advanced renal cell carcinoma sorafenib expanded access program in North America[J].Cancer,2010,116:1272-1280.

[8] 吳霞,杜敏.分子靶向治療藥物索拉非尼不良反應(yīng)及護(hù)理[J].醫(yī)學(xué)信息,2011,24(10):257.

[9] 楊劍霞.37 例晚期腫瘤患者蘋果酸舒尼替尼靶向治療的不良反應(yīng)護(hù)理[J].護(hù)理學(xué)報(bào),2013,20(9A):29-31.

[10] Motzer RJ,Hutson TE,Tomczak P,etal.Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma[J].N Engl J Med,2007,356:115-124.

[11] Autier J,Mateus C,Wechsler J,etal.Cutaneous side effects of sorafenib and sunitinib[J].Ann Dermatol Venereol,2008,135(7):148-153.

[12] Rini BI,Cohen DP,Lu DR,etal.Hypertension as a biomarker of efficacy in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with sunitinib[J].J Natl Cancer Inst,2011,103(9):763-773.

[13] Motzer RJ,Hutson TE,Tomczak P,etal.Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma[J].J Clin Oncol,2009,27(22):3584-3590.

[14] Altena R,de Vries EG,Gietema JA,etal.Cardiovascular toxicity caused by cancer treatment:Strategies for early detection[J].Lancet Oncol,2009,10(4):391-399.

[15] Bamias A,Lainakis G,Manios E,etal.Diagnosis and management of hypertension in advanced renal cell carcinoma:Prospective evaluation of an algorithm in patients treated with sunitinib[J].J Chemother,2009,21(3):347-350.

[16] Escudier B,Eisen T,Stadler WM,etal.Sorafenib for treatment of renal cell carcinoma:Final efficacy and safety results of the phase Ⅲ treatment approaches in renal cancer global evaluation trial[J].J Clin Oncol,2009，27:3312.

[17] 洪雅萍,姚旭東,朱耀,等.舒尼替尼治療晚期腎癌患者的血液學(xué)毒性[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2013,93(12):902-906.

[18] Gore ME,Szczylik C,Porta C,etal.Safety and efficacy of sunitinib for metastatic renal-cell carcinoma:An expanded-access trial[J].Lancet Oncol,2009,10(8):757-763.

[19] Hudes G,Carducci M,Tomczak P,etal.Temsirolimus,interferon alfa,or both for advanced renal-cell carcinoma[J].N Engl J Med,2007,356:2271.

[20] Duran I,Siu LL,Oza AM,etal.Characterisation of the lung toxicity of the cell cycle inhibitor temsirolimus[J].Eur J Cancer,2006,42:1875.

(本文編輯孫玉梅)

Nursing progress on adverse reactions of patients with advanced kidney cancer receiving targeted drug therapy

Yuan Fangzhen,Du Hua

(First Affiliated Hospital of Anhui Medical University,Anhui 230022 China)

袁芳臻,本科,單位:230022,安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院;杜華(通訊作者)單位:230022,安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院。

R473.73

A

10.3969/j.issn.1009-6493.2015.10.004

1009-6493(2015)04A-1163-03

2014-09-18;

2015-03-11)