劉文忠

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院消化內(nèi)科(200001)

根除幽門螺桿菌預(yù)防胃癌：希望和困惑

劉文忠

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院消化內(nèi)科(200001)

幽門螺桿菌(Hp)感染是人類最常見的慢性感染之一，澳大利亞學(xué)者M(jìn)arshall和Warren因成功培養(yǎng)出Hp，并發(fā)現(xiàn)其感染可導(dǎo)致消化性潰瘍和慢性活動性胃炎而獲得2005年度諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。Hp感染與胃癌的發(fā)生也有密切關(guān)系，根除Hp作為胃癌的一級預(yù)防策略已被提出和受到重視[1-2]。胃癌仍是我國最常見的惡性腫瘤之一，但根除Hp預(yù)防胃癌策略在實施中尚存在很多問題和爭議，根除Hp預(yù)防胃癌可以說是希望與困惑并存。

一、從根除Hp預(yù)防胃癌的研究中看到的希望

鑒于流行病學(xué)調(diào)查資料顯示Hp感染可增加胃癌發(fā)病率4~6倍和Hp感染在Correa教授提出的腸型胃癌多階段發(fā)生模式(正常胃黏膜-非萎縮性胃炎-萎縮性胃炎-腸化生-異型增生-腸型胃癌)中起作用，1994年世界衛(wèi)生組織(WHO)下屬的國際癌癥研究機構(gòu)(IARC)將Hp列為人類胃癌的第一類致癌原[3]。此后有更多的證據(jù)支持這一觀點。這些證據(jù)包括單獨Hp感染蒙古沙鼠可誘發(fā)胃癌[4]；高危人群(胃癌高發(fā)區(qū)人群和早期胃癌內(nèi)鏡下切除后患者)中根除Hp可降低胃癌發(fā)生率[5-6]；胃癌患者中真正Hp陰性者僅占約0.7%，Hp陰性者多為彌漫型胃癌[7]。這些證據(jù)充分證明，Hp感染在胃癌的發(fā)生中起重要作用，被認(rèn)為是腸型胃癌發(fā)生的先決條件(prerequisite)。有學(xué)者樂觀估計，根除Hp至少可降低半數(shù)以上的胃癌發(fā)生率，這使我們預(yù)防胃癌看到了希望。

最新的Hp感染與胃癌發(fā)生關(guān)系的Meta分析[8]結(jié)果表明：①總體上，根除Hp可降低胃癌發(fā)生率；②有效的干預(yù)時間為胃黏膜萎縮/腸化生發(fā)生前，根除前已有胃黏膜萎縮/腸化生者，預(yù)防效果就顯著降低。這是因為根除Hp僅可使部分患者胃黏膜萎縮得到逆轉(zhuǎn)，腸化生難以逆轉(zhuǎn)；③根除Hp后補充抗氧化劑和(或)維生素可提高預(yù)防胃癌的效果。

二、根除Hp預(yù)防胃癌存在的困惑

1. 胃癌的發(fā)生并非是Hp感染單一因素的作用：盡管Hp感染被認(rèn)為是胃癌發(fā)生的先決條件，但我們也應(yīng)該看到另一方面的一些證據(jù)，包括日本(胃癌高發(fā)區(qū))人移居美國夏威夷(胃癌低發(fā)區(qū))后的移民后代中胃癌發(fā)病率逐漸降低, Hp感染者中僅<1%的人最終發(fā)生胃癌以及Hp感染與胃癌關(guān)系的“非洲之謎”和“印度之謎”(當(dāng)?shù)氐腍p感染率很高，但胃癌發(fā)病率很低)[9]等，這些似乎在一定程度上否定兩者之間存在的“因果關(guān)系”或至少說明胃癌的發(fā)生除Hp因素外，還必須有其他因素參與。目前認(rèn)為胃癌的發(fā)生是Hp感染、環(huán)境因素和遺傳因素共同作用的結(jié)果，在某些胃癌患者中環(huán)境因素和(或)遺傳因素可能起更重要的作用。

2. 需要修改Hp根除指征，極大地放寬根除對象：目前國內(nèi)、外共識/指南推薦的根除Hp預(yù)防胃癌的指征為慢性萎縮性胃炎[10-11](其他還包括早期胃癌內(nèi)鏡治療后和有胃癌家族史者)，而慢性非萎縮性胃炎則不作為推薦指征(最近日本已作修改)，原因是后者人數(shù)太多。Wong等[5]在我國福建長樂地區(qū)進(jìn)行的干預(yù)研究結(jié)果首次表明，根除Hp預(yù)防胃癌的最佳干預(yù)時間為胃癌前變化發(fā)生前，這一研究結(jié)果也得到了其他研究的支持。事實上早在Hp發(fā)現(xiàn)前就清楚，亞硝基化合物作為致癌劑在胃癌的發(fā)生中起重要作用。胃黏膜發(fā)生萎縮/腸化生后，胃酸分泌減少，胃內(nèi)pH值升高，有利于非Hp性細(xì)菌過度生長，細(xì)菌可促使攝入的硝酸鹽、亞硝酸鹽等生成亞硝基化合物[11]。后者可加重萎縮/腸化生，誘發(fā)異型增生。萎縮/腸化生的加重可進(jìn)一步促使亞硝基化合物生成，從而形成“惡性循環(huán)”。不打破這一“惡性循環(huán)”，根除Hp預(yù)防胃癌的效果就會顯著降低。目前的共識/指南不推薦在預(yù)防胃癌效果最佳的非萎縮性胃炎階段進(jìn)行干預(yù)，顯然與根除Hp預(yù)防胃癌的策略相悖，應(yīng)考慮修改。

3. 預(yù)防胃癌需要根除Hp的人數(shù)非常龐大：流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國成人Hp感染率達(dá)到40%~60%[12]。胃癌高發(fā)區(qū)，胃黏膜萎縮/腸化生發(fā)生率很高，而且發(fā)生年齡低。如日本的一項研究資料[13]顯示，在20~30歲年齡段者中就有58%的人發(fā)生胃黏膜萎縮，不少患者還合并腸化生。這些數(shù)據(jù)提示，應(yīng)在胃黏膜萎縮/腸化生發(fā)生前根除Hp就必須要早年根除，為此，有學(xué)者提議根除Hp預(yù)防胃癌應(yīng)該在20歲前進(jìn)行[14]。照此實施，如此高的感染基數(shù)和寬范圍的根除年齡決定了我國有龐大的需要根除治療的人群。

4. 低根除率和高再感染率影響根除Hp預(yù)防胃癌策略的實施：隨著Hp耐藥率的上升，我國Hp根除率已顯著下降，多數(shù)方案的根除率僅為70%~85%。根除后的再感染也是困擾根除Hp預(yù)防胃癌策略實施的因素之一。報道的年再感染率為 3.4%~11.5%[15-16]，一般發(fā)展中國家的再感染率高于發(fā)達(dá)國家。我國缺乏胃癌高發(fā)區(qū)再感染率的確切數(shù)據(jù)，估計的再感染率為2%~4%。如果推薦在20歲前根除Hp，再感染率為4%，那么40歲后多數(shù)人又會再感染，發(fā)生胃癌的風(fēng)險仍然會很高；但如果推薦40歲以后根除，則多數(shù)感染者已有胃黏膜萎縮，預(yù)防胃癌的效果就會顯著降低。

5. 普遍根除Hp需要考慮大范圍抗菌藥物應(yīng)用導(dǎo)致的不良后果：眾所周知，我國是抗菌藥物應(yīng)用大國，目前多數(shù)抗菌藥物已有很高的耐藥率。如果根除Hp大范圍地應(yīng)用抗菌藥物，可能會使抗菌藥物普遍耐藥的問題“雪上加霜”，在實施根除Hp預(yù)防胃癌策略前，需要慎重考慮這一問題。

三、目前國際上根除Hp預(yù)防胃癌的新動向

日本是目前世界上胃癌發(fā)病率最高的國家，他們?yōu)榱颂岣吒鼿p預(yù)防胃癌的療效，修改了根除Hp預(yù)防胃癌的指征，將內(nèi)鏡證實的Hp感染慢性胃炎(包括萎縮性和非萎縮性胃炎)作為根除指征[17]。2014年在日本京都舉行了相關(guān)國際會議，提出了京都全球共識(Kyoto Global Consensus)，將Hp誘導(dǎo)的胃炎(Hp-induced gastritis)作為根除指征(共識待發(fā)表)。諾貝爾醫(yī)學(xué)獎得主Warren 教授是病理學(xué)家，他早就指出，幾乎所有Hp感染者均存在組織學(xué)胃炎。為此可以用Hp感染來推測存在的Hp誘導(dǎo)的胃炎。如果這樣，根除指征又將進(jìn)一步擴大，因為不需要內(nèi)鏡檢查，僅檢測Hp就可實施根除治療。

IARC于2013年再次召開會議，號召與胃癌作斗爭，提出根除Hp預(yù)防胃癌的人群干預(yù)應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)貤l件，在評估可行性、療效和不良后果后進(jìn)行實施[18]。這一提法顯然不如上述觀點“激進(jìn)”，考慮到了根除Hp預(yù)防胃癌策略實施中的困難。

四、結(jié)語

Hp感染是腸型胃癌發(fā)生的先決條件，但感染者中僅<1%的人發(fā)生胃癌，環(huán)境因素和遺傳因素在胃癌的發(fā)生中也起重要作用。如果對所有Hp感染者均進(jìn)行根除治療，可望獲得預(yù)防胃癌的最佳效果，國外根除Hp預(yù)防胃癌的一些觀點和經(jīng)驗值得我們借鑒。但根除Hp預(yù)防胃癌的費用-效益(cost-effectiveness)需要根據(jù)當(dāng)?shù)厍闆r進(jìn)行評估[19-20]。我國人口眾多，Hp感染率頗高，胃癌發(fā)病率地區(qū)差異大，大規(guī)模根除治療預(yù)防胃癌的費用、確切效果、不良后果等尚待全面評估。

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(2014-12-24收稿)

摘要胃癌仍是我國最常見的惡性腫瘤之一。幽門螺桿菌感染是腸型胃癌發(fā)生的先決條件，其根除可降低胃癌發(fā)生危險性。但幽門螺桿菌感染者中最終僅<1%的患者發(fā)生胃癌，環(huán)境因素和遺傳因素在一些患者中起重要作用。根除幽門螺桿菌作為胃癌一級預(yù)防策略已被提出。但是，是普遍篩查幽門螺桿菌感染和治療所有陽性者，還是根據(jù)當(dāng)?shù)貤l件，在評估可行性、療效和不良反應(yīng)后進(jìn)行實施尚有爭議。基于我國情況，當(dāng)前似乎采取后一種策略更加妥當(dāng)。

關(guān)鍵詞幽門螺桿菌；胃腫瘤；根除；一級預(yù)防

Eradication ofHelicobacterpylorifor Prevention of Gastric Cancer: Hope and Perplexity

LIUWenzhong.DivisionofGastroenterologyandHepatology,RenJiHospital,SchoolofMedicine,ShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai(200001)

AbstractGastric cancer is one of the most common malignancies in our country. Helicobacter pylori (Hp) infection is a prerequisite for intestinal type gastric cancer, and eradication of Hp can reduce the risk of gastric cancer. However, gastric cancer is finally developed only in less than 1% of subjects with Hp infection. Environmental factors and genetic factors play an important role in some of the patients. Eradication of Hp for prevention of gastric cancer as a primary prevention strategy has been proposed. However, whether we should carry out population-based screening for Hp infection and treat all the positive cases or implementing this strategy in accordance with local conditions after assessing the feasibility, efficacy and adverse reactions remains to be controversial. Based on the conditions in our country, at present, the latter seems to be more appropriate.

Key wordsHelicobacter pylori；Stomach Neoplasms；Eradication；Primary Prevention

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2015.01.002