郭宇 魏瑋 楊儉勤

·綜述·

代謝組學在病證相關中藥復方研究中的應用

郭宇 魏瑋 楊儉勤

代謝組學作為系統(tǒng)生物學的一個分支,是一種基于全局觀點的整體性研究方法。基于代謝組學研究中藥復方,既符合中醫(yī)的整體觀、動態(tài)觀、辯證觀等指導思想,又能與現(xiàn)代科學先進技術相結合,被廣泛應用于病證相關領域研究,具有整體性、動態(tài)性等研究優(yōu)勢。

代謝組學; 中藥復方; 病證結合; 綜述

中醫(yī)藥是中國傳統(tǒng)文化重要組成部分,作為樸素唯物主義哲學觀與數(shù)千年臨床經(jīng)驗相結合的實踐產(chǎn)物,擁有獨特的方法學、認識論及理論體系。在整體觀念、辨證論治等經(jīng)典理論的指導下,中醫(yī)藥擁有多組分、多靶點、整體綜合效應等特點,然而這也為應用現(xiàn)代科學技術手段闡釋中醫(yī)藥作用物質及機理提出難題。隨著系統(tǒng)生物學(systems biology)的提出,代謝組學(metabonomics)這一新興概念也逐漸進入人們的視野,因其具有整體性、動態(tài)性的研究特點,并與傳統(tǒng)中醫(yī)藥的整體觀念、辨證論治的思想相吻合,被廣泛應用于中醫(yī)證候、藥效機制、中藥毒理、針刺療效等方面的研究[1-3],成為揭示中醫(yī)藥作用物質基礎及闡釋效應機理的有力工具。

中藥復方是中醫(yī)臨床用藥的基本形式,病證結合作為中現(xiàn)代醫(yī)學結合研究的重要模式對中藥復方的臨床應用產(chǎn)生深遠影響?；诓∽C相關概念的中藥復方研究日漸增多,但在研究過程中仍存在諸多困境,一方面中藥復方成分多而復雜,另一方面中藥作用機制復雜且靶點眾多,因而傳統(tǒng)的研究方法難以實現(xiàn)全面、有效的研究及觀察。代謝組學作為系統(tǒng)生物學的一個分支,其所特有的整體觀、動態(tài)觀與中醫(yī)復方研究中的指導思想相吻合,在病證相關研究中具有獨特優(yōu)勢,逐漸成為中藥復方研究領域內(nèi)的新熱點。

1 病、證、病證結合相關內(nèi)涵

病癥是指機體一定條件下,由病因與機體相互作用而產(chǎn)生一個損傷與抗損傷斗爭的有規(guī)律的過程,患者體內(nèi)發(fā)生一系列形態(tài)、功能、代謝的改變,臨床表現(xiàn)出多種不同的癥狀和體征,是機體與外界環(huán)境間的協(xié)調發(fā)生障礙[4-5]。

病證是中醫(yī)特有概念,是指在疾病發(fā)生發(fā)展過程中,某一階段病因、病位、疾病性質及正邪斗爭消長變化的病理概括,是機體對內(nèi)外環(huán)境變化、致病因素作出反應的一種功能狀態(tài),臨床表現(xiàn)為一組相互關聯(lián)的癥狀和癥候群[6]。

病證結合,即指現(xiàn)代醫(yī)學辨病與中醫(yī)辨證相結合,是借助于現(xiàn)代醫(yī)療檢測手段、現(xiàn)代醫(yī)學理論及思維方法對患者做出疾病診斷,在此基礎上應用中醫(yī)辨證思維進行臨床辨證,指導治法、組方、用藥,最終達到提高臨床療效的目的[7]。病證結合的臨床診療與研究思路體現(xiàn)了疾病共性規(guī)律與患病個體個性特征的有機結合,病證結合的臨床模式為在科學層面開展中醫(yī)藥學的研究提供了可能[8]。

2 代謝組學在中藥復方研究中的優(yōu)勢

代謝組學屬于系統(tǒng)生物學研究范圍[9],是一門檢測、鑒定、量化、評估一個生物整體內(nèi)代謝物質隨時間變化的規(guī)律以反映其在內(nèi)在和外在因素影響下所發(fā)生的某種病理或生理過程的學科[10]。

中藥復方是中藥臨床用藥的主要形式,而“方從法出,法隨證立”則是中醫(yī)重要的組方思路,可見“證”是臨床遣方用藥的基礎。隨著病證結合診療觀念的提出,中藥臨證組方思路亦發(fā)生了深刻的變化。在臨證用藥時,不僅強調針對證的病機進行整體調節(jié),同時強調結合某種疾病的特定病理變化進行針對性治療,以取得在臨床治療上的最佳效果[7]。用現(xiàn)代科學方法研究中藥復方已久,但在中藥作用機理研究方面仍存在困境[11]。

代謝組學作為系統(tǒng)生物學領域內(nèi)研究生物體在不同因素影響下整體功能狀態(tài)變化的一門科學,其所特有的整體觀、動態(tài)觀與中醫(yī)復方研究中的指導思想,如整體觀念、系統(tǒng)生物學的思考模式、復雜性科學等觀念[12]相契合。通過采集證候樣本或模型動物生物標本進行代謝產(chǎn)物譜分析,找出特異的標志性代謝產(chǎn)物,可比較中藥復方在治療相應證候或疾病前后機體內(nèi)代謝產(chǎn)物的變化,即用反證的方式驗證方藥的作用機制以及進行方證相關性的研究。因而,代謝組學是研究病證本質和藥效機制適宜的技術手段[13]。

3 代謝組學在病證相關中藥復方研究中的應用

代謝組學在病證相關中藥復方研究中的應用主要集中在針對中醫(yī)證候、現(xiàn)代醫(yī)學病種、病證結合相關中藥復方三方面的研究。

3.1 中醫(yī)證候相關中藥復方研究

應用代謝組學評價中藥復方作用于中醫(yī)證候的研究逐年增多。代謝組學的介入,一方面為解釋中醫(yī)傳統(tǒng)定義下的“證”引入了“現(xiàn)代語言”,即用直觀數(shù)據(jù)歸類“證”的本質;另一方面也為中藥復方作用于“證”的療效提供了客觀評價指標及作用研究基礎[14]。

Zheng Xiaofen等[15]基于1H-NMR技術和 PCA分析方法,研究補中益氣湯在脾虛證大鼠模型中的“補益”機制,發(fā)現(xiàn)補中益氣湯通過調節(jié)纈氨酸、亮氨酸、O-乙酰糖蛋白、乳酸等內(nèi)源性代謝物以影響能量、蛋白質、糖酵解等代謝,從而發(fā)揮“補脾”之用。Wang Ping等[16]應用UPLC-HDMS技術、OPLSDA分析方法,探討六味地黃丸對于由甲狀腺素和利血平聯(lián)合誘導的腎陰虛證的治療效果,在研究發(fā)現(xiàn)20種差異代謝物基礎上,證實應用六味地黃丸治療腎陰虛證較分開應用“三補”“三瀉”治療與對照組相比具有更為相近的代謝輪廓,為應用代謝組學研究中藥復方的整體效應提供了有力證據(jù)。

李偉霞等[17]基于UPLC/Q-TOF MS技術、PLSDA分析方法,研究佛手散干預血虛證小鼠模型血漿的代謝指紋圖譜變化,發(fā)現(xiàn)佛手散養(yǎng)血補血的作用機制可能是基于對硫胺代謝、鞘脂代謝、花生四烯酸代謝、煙酸和煙酰胺代謝、半胱氨酸和蛋氨酸代謝、組氨酸代謝、色氨酸代謝、酪氨酸代謝、糖代謝和檸檬酸循環(huán)等11條代謝通路的調節(jié)。王穆等[18]采用NMR技術及PCA分析方法,研究四物湯干預環(huán)磷酰胺所致血虛證小鼠血清、組織提取物的代謝譜變化,發(fā)現(xiàn)四物湯治療血虛證的機制可能與調節(jié)脂肪酸β氧化和糖酵解功能、維持細胞內(nèi)外滲透壓平衡相關。

3.2 現(xiàn)代醫(yī)學疾病相關中藥復方研究

憑借代謝組學技術研究中藥復方治療現(xiàn)代醫(yī)學定義下“疾病”的作用機制是目前研究的主要熱點,一方面是由于相較于“病證”來說“病癥”的概念在一定層面上更具有普識度,另一方面也是由于在基于“病癥”的概念下更易于將代謝組學與中醫(yī)藥的臨床研究相結合。

3.2.1 循環(huán)系統(tǒng)疾病 目前代謝組學較多應用于循環(huán)系統(tǒng)相關疾病的研究。Liu Yuetao等[19]基于UPLC/Q-TOFMS技術和OPLS-DA分析方法,研究發(fā)現(xiàn)心可舒膠囊通過調節(jié)脂肪酸β氧化通路、鞘脂代謝、甘油磷酸酯代謝及膽汁酸的生物合成以發(fā)揮對動脈粥樣硬化的干預效果。Liang Xiaoping等[20]應用UPLC/TOF-MS技術及PCA、PLS-DA分析方法,研究雙龍膠囊治療心肌梗塞大鼠的尿液代謝差異,發(fā)現(xiàn)雙龍膠囊通過影響心肌能量代謝中的檸檬酸循環(huán)和磷酸戊糖途徑以改善心肌損傷。于曉紅等[21]將代謝組學與臨床研究相結合,基于LS/MS技術、PCA及PLS分析方法,研究養(yǎng)心湯對不穩(wěn)定型心絞痛患者血漿代謝譜的影響,證實其通過調節(jié)神經(jīng)酰胺、甘氨膽酸、別膽酸、石膽酸、白三烯B4等代謝標志物以發(fā)揮生物效應。DaiWeidong等[22]基于UFLS/MS-IT-TOF技術及PCA分析方法,對通心絡膠囊干預血管內(nèi)皮功能障礙大鼠的尿液進行代謝組學研究,發(fā)現(xiàn)相較于斯伐他汀僅顯示調節(jié)1條代謝通路,通心絡膠囊通過調節(jié)脂肪酸氧化、膠原蛋白水解、腺嘌呤、苯基丙氨酸、卟啉等多種代謝通路對血管內(nèi)皮功能障礙起到改善作用。

3.2.2 消化系統(tǒng)疾病 同時,代謝組學在消化系統(tǒng)相關疾病的研究亦有較多應用。彭樹靈等[23]應用GC/MS技術、PCA及PLS-DA分析方法,研究維胃方作用于胃潰瘍模型大鼠的胃黏膜勻漿代謝物譜的變化,發(fā)現(xiàn)維胃方通過調節(jié)能量代謝、氨基酸代謝及脂類代謝以促進胃潰瘍的愈合。Gou Xiaojun等[24]采用GC/MS技術、PCA及PLS-DA分析方法,研究下瘀血湯作用于肝纖維化大鼠的尿液代謝組特征,發(fā)現(xiàn)下瘀血湯通過影響能量代謝、微生物菌群代謝、氨基酸代謝和脂肪酸代謝以發(fā)揮治療效果。邱云平等[25]基于GC/MS技術及PCA、PLS-DA分析方法,研究發(fā)現(xiàn)金復康口服液對于二甲肼誘發(fā)的大腸癌癌前病變有一定的逆轉作用,其可能機制為通過影響三羧酸循環(huán)、色氨酸循環(huán)、多胺代謝及腸道菌群代謝等代謝過程。

3.2.3 其他系統(tǒng)疾病 此外,代謝組學還應用于免疫系統(tǒng)疾病、婦科疾病及精神心理疾病等方面的研究中。Zhang Huawei等[26]采用 LC/Q-TOF-MS技術、PLS-DA分析方法,證實黃連解毒湯及其主要成分通過調節(jié)能量代謝、氨基酸代謝及氧化應激以實現(xiàn)對于膠原誘導性關節(jié)炎的治療作用。Xue Liming等[27]應用1H-NMR技術、PCA和PLS-DA分析方法,通過研究去卵巢大鼠尿液及血漿中的代謝物差異,發(fā)現(xiàn)二仙湯通過調節(jié)脂質代謝、能量代謝、氨基酸代謝及提升抗氧化能力以實現(xiàn)對絕經(jīng)后骨質疏松癥的良好的治療效果。Liu Pei等[28]憑借UHPLC/ Q-TOF-MS技術手段、PLS-DA分析方法,研究香附四物湯作用于原發(fā)性痛經(jīng)模型大鼠血漿中代謝物的差異,發(fā)現(xiàn)香附四物湯通過調節(jié)溶血磷脂從而影響鞘脂代謝以發(fā)揮生物效應。

Liu Xiaojie等[29]基于1H-NMR技術、PLS-DA分析方法,選用慢性輕度不可預知應激抑郁(chronic unpredictablemild stress,CUMS)模型研究逍遙散的抗抑郁機制,發(fā)現(xiàn)逍遙散通過調節(jié)N-氧三甲胺、丙氨酸、β-羥丁酸、纈氨酸、亮氨酸/異亮氨酸、N-乙酰糖蛋白等代謝物以發(fā)揮抗抑郁的作用。Gao Xiaoxia等[30]則是通過GC/MS技術、PCA分析方法研究逍遙散作用于CUMS模型大鼠血漿的代謝物質變化,研究發(fā)現(xiàn)氨基酸代謝、能量代謝和糖代謝參與逍遙散的抗抑郁機制。Su Zhiheng等[31]應用UPLC/QTOF-MS技術和PLS-DA分析方法,選用慢性可變應激(chronic variable stress,CVS)模型研究柴胡疏肝散的抗抑郁機制,發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝散發(fā)揮抗抑郁機制的物質基礎可能是通過改善能量代謝、色氨酸代謝及骨質流失、肝臟解毒功能。

3.3 病證結合相關中藥復方研究

無論是對于中醫(yī)證候的研究還是對于西醫(yī)病癥的研究,將兩者有機結合即基于病證結合的研究將是今后中醫(yī)藥研究的主要方向。目前應用代謝組學技術探尋中藥復方干預病證機制的相關研究較少,卻也為今后代謝組學更廣泛地應用于中藥復方領域的研究提供了更多的可能。

黎莉等[31]基于UPLC/Q-TOF-MS技術及PCA、PLS-DA、OPLS-DA分析方法研究白香丹膠囊干預經(jīng)前期綜合征肝氣逆證模型大鼠血清內(nèi)源性代謝物變化,發(fā)現(xiàn)白香丹膠囊通過調節(jié)糖皮質激素、雌激素、神經(jīng)遞質、氨基酸等代謝標志物,從而達到治療目的。Sun Shujun等[32]應用 GC/MS技術及PLS-DA分析方法研究不同證型乙型肝炎后肝硬化內(nèi)源性代謝物差異,并證實扶正化瘀片對脾虛濕盛證、肝腎陰虛證患者的療效優(yōu)于肝膽濕熱證、血瘀證。

4 討論

代謝組學研究小分子物質的產(chǎn)生和代謝,是一系列生命活動事件的最終結果,在研究復雜生物體系中提出一種“由上而下”的整體觀念,是基因組學和蛋白質組學的延伸和終端,因而被認為是“組學”研究的最終方向[33]。隨著精準醫(yī)療(precision medicine)概念的提出,基因組學、蛋白質組學、代謝組學、信號組學等高通量分析技術,作為尋找疾病驅動分子(molecular diver)的研究手段,為實現(xiàn)精準的診斷、治療創(chuàng)造了條件,并逐漸成為研究熱點[34]。

代謝組學作為一種基于全局觀點的整體性研究方法,適用于中醫(yī)藥的整體效應評價,基于代謝組學研究中藥復方不僅局限于相關中醫(yī)證候、西醫(yī)疾病、病證結合等方面,同時代謝組學亦可應用于研究中藥復方自身藥效機制的探尋以及配伍規(guī)律、復方毒理、煎煮方法等方面的研究[35-38]。

功能性疾病,其中以功能性胃腸病(functional gastrointestinal disorders,FGIDs)為代表,臨床以存在消化系統(tǒng)癥狀、但經(jīng)傳統(tǒng)檢驗手段證實無相關器質性病變或不能用器質性病變解釋相關癥狀為特點,在臨床診斷、療效評價等方面尚缺乏特異性評價指標,因而在開展臨床研究、動物實驗等方面存在評價困境。隨著功能性胃腸病研究的逐漸深入以及系統(tǒng)生物學等相關概念的提出,很多學者認識到應從整體系統(tǒng)生物學角度認識疾病以及病證的發(fā)生與轉歸,通過借助高效高通量分析技術,以基因組、蛋白質組、代謝物組等整合的多層次網(wǎng)絡方式表征各種病理、生理狀態(tài),揭示疾病、病證本質,一方面實現(xiàn)評價在中醫(yī)藥理論指導下的病證結合藥理模型的合理性,另一方面依據(jù)系統(tǒng)生物學所揭示的相關特異性指標建立系統(tǒng)水平的藥理評價方法[39]。目前,以蛋白質組學為代表的系統(tǒng)生物學研究手段已被應用于功能性胃腸病的相關中藥復方研究中。如魏瑋教授等[40]開展功能性消化不良的蛋白質組學研究,發(fā)現(xiàn)中藥復方胃康寧能夠上調谷胱甘肽S-轉移酶Pi2、超氧化物歧化酶-2、α-烯醇化酶及電壓依賴性陰離子通道-1的表達,推測胃康寧通過改善抗氧化能力、能量代謝及線粒體的功能從而發(fā)揮生物效應。呂賓教授等[41]應用蛋白質組學技術開展腸易激綜合征相關研究,發(fā)現(xiàn)痛瀉藥方通過上調Transgelin蛋白、乙醛脫氫酶2及下調角蛋白8,從而降低大鼠內(nèi)臟敏感性。代謝組學與蛋白質組學、基因組學相較,具有放大基因及蛋白質表達變化從而簡化檢測、代謝物種類較少、物質分子結構相對簡單、技術可通用等優(yōu)勢[42]。因此在今后的研究中,可將代謝組學技術與功能性胃腸病研究相結合,在探尋疾病、病證本質及機理的同時,提供以此為依據(jù)的科學評估方法,一方面可作為發(fā)展診療手段、制定診療方案的基礎,另一方面可為開展相關研究提供科學的評價依據(jù)。國內(nèi)已有學者提出中醫(yī)方證代謝組學(chinmedomics)這一概念[43],即將“中醫(yī)證候生物標記物-方劑體內(nèi)直接作用物質-藥效生物標記物”研究有機結合,建立血清中外源性中藥成分與內(nèi)源性標記物群2組變量相關(plotting of correlation between marker metabolites and serum constituents,PCMS)分析方法,形成方劑整體藥效生物評價體系,推動中醫(yī)方-證相關研究應用策略,為中藥復方即方劑相關研究的關鍵問題帶來方法學的創(chuàng)新。

然而,基于代謝組學的病證相關中藥復方研究仍存在不足之處。一方面,目前相關研究以動物實驗居多,而病證結合動物模型在中醫(yī)證候研究中的應用仍處于探索階段且尚有不足之處,如同一證候存在多種造模方法,動物模型中的病理狀態(tài)難以簡單等同于人體某一證候,缺乏證候動物模型合理的評價標準和評價方式等[44]。另一方面,代謝組學技術方法其本身也存在一定局限性,如現(xiàn)有的分析手段不足以獲得全部的代謝信息,大量的數(shù)據(jù)處理所帶來的困境,中醫(yī)證候的生物標志物缺少在臨床及生物學上的研究等。目前相關研究成果可體現(xiàn)出代謝組學在中醫(yī)藥研究中具有優(yōu)勢,但應用代謝組學在該領域研究仍處于起始階段[45],目前所面臨的困境將是今后進一步深入研究的切入點。

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Application of metabonom ics in the study of disease integrating w ith syndrome and Chinesecom pound medicine

GUO Yu,WEIWei,YANG Jian-qin. Dongzhimen Hospital ofBeijing University of Chinese Medicine,Beijing,100700,China

YANG Jian-qin,E-mail:26191102@qq.com

As a branch of systems biology,metabonomics is a holistic study method based on the overall viewpoint.In the study of modern traditional Chinese compound medicine,this method not only accords with guiding concepts in traditional Chinesemedicine(TCM),such as holistic view,dynamic view and syndrome differentiation,but also combines TCM with modern scientific and advanced technology, which is widely used in studies related to disease integrating with syndrome and has prominent advantages in integrality and dynamics.

Metabonomics; Traditional Chinese compound medicine; Disease and syndrome combination; Review

R289.5

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2015.11.042

2015-06-18)

(本文編輯:蒲曉田)

國家自然科學基金面上項目(81273746);中國中醫(yī)科學院中央級公益性科研院所科研基本業(yè)務費自主選題(ZZ0715)

100700 北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院[郭宇(博士研究生)];中國中醫(yī)科學院望京醫(yī)院脾胃病科(魏瑋、楊儉勤)

郭宇(1987-),女,2013級在讀博士研究生。研究方向:中西醫(yī)結合防治脾胃病。E-mail:guoyu_2013@yeah.net

楊儉勤(1977-),女,博士,主治醫(yī)師。研究方向:功能性胃腸病的臨床與基礎研究。E-mail:26191102@qq.com