郭宇 魏瑋 楊儉勤

·綜述·

代謝組學(xué)在病證相關(guān)中藥復(fù)方研究中的應(yīng)用

郭宇 魏瑋 楊儉勤

代謝組學(xué)作為系統(tǒng)生物學(xué)的一個分支,是一種基于全局觀點(diǎn)的整體性研究方法?；诖x組學(xué)研究中藥復(fù)方,既符合中醫(yī)的整體觀、動態(tài)觀、辯證觀等指導(dǎo)思想,又能與現(xiàn)代科學(xué)先進(jìn)技術(shù)相結(jié)合,被廣泛應(yīng)用于病證相關(guān)領(lǐng)域研究,具有整體性、動態(tài)性等研究優(yōu)勢。

代謝組學(xué); 中藥復(fù)方; 病證結(jié)合; 綜述

中醫(yī)藥是中國傳統(tǒng)文化重要組成部分,作為樸素唯物主義哲學(xué)觀與數(shù)千年臨床經(jīng)驗(yàn)相結(jié)合的實(shí)踐產(chǎn)物,擁有獨(dú)特的方法學(xué)、認(rèn)識論及理論體系。在整體觀念、辨證論治等經(jīng)典理論的指導(dǎo)下,中醫(yī)藥擁有多組分、多靶點(diǎn)、整體綜合效應(yīng)等特點(diǎn),然而這也為應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段闡釋中醫(yī)藥作用物質(zhì)及機(jī)理提出難題。隨著系統(tǒng)生物學(xué)(systems biology)的提出,代謝組學(xué)(metabonomics)這一新興概念也逐漸進(jìn)入人們的視野,因其具有整體性、動態(tài)性的研究特點(diǎn),并與傳統(tǒng)中醫(yī)藥的整體觀念、辨證論治的思想相吻合,被廣泛應(yīng)用于中醫(yī)證候、藥效機(jī)制、中藥毒理、針刺療效等方面的研究[1-3],成為揭示中醫(yī)藥作用物質(zhì)基礎(chǔ)及闡釋效應(yīng)機(jī)理的有力工具。

中藥復(fù)方是中醫(yī)臨床用藥的基本形式,病證結(jié)合作為中現(xiàn)代醫(yī)學(xué)結(jié)合研究的重要模式對中藥復(fù)方的臨床應(yīng)用產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響?；诓∽C相關(guān)概念的中藥復(fù)方研究日漸增多,但在研究過程中仍存在諸多困境,一方面中藥復(fù)方成分多而復(fù)雜,另一方面中藥作用機(jī)制復(fù)雜且靶點(diǎn)眾多,因而傳統(tǒng)的研究方法難以實(shí)現(xiàn)全面、有效的研究及觀察。代謝組學(xué)作為系統(tǒng)生物學(xué)的一個分支,其所特有的整體觀、動態(tài)觀與中醫(yī)復(fù)方研究中的指導(dǎo)思想相吻合,在病證相關(guān)研究中具有獨(dú)特優(yōu)勢,逐漸成為中藥復(fù)方研究領(lǐng)域內(nèi)的新熱點(diǎn)。

1 病、證、病證結(jié)合相關(guān)內(nèi)涵

病癥是指機(jī)體一定條件下,由病因與機(jī)體相互作用而產(chǎn)生一個損傷與抗損傷斗爭的有規(guī)律的過程,患者體內(nèi)發(fā)生一系列形態(tài)、功能、代謝的改變,臨床表現(xiàn)出多種不同的癥狀和體征,是機(jī)體與外界環(huán)境間的協(xié)調(diào)發(fā)生障礙[4-5]。

病證是中醫(yī)特有概念,是指在疾病發(fā)生發(fā)展過程中,某一階段病因、病位、疾病性質(zhì)及正邪斗爭消長變化的病理概括,是機(jī)體對內(nèi)外環(huán)境變化、致病因素作出反應(yīng)的一種功能狀態(tài),臨床表現(xiàn)為一組相互關(guān)聯(lián)的癥狀和癥候群[6]。

病證結(jié)合,即指現(xiàn)代醫(yī)學(xué)辨病與中醫(yī)辨證相結(jié)合,是借助于現(xiàn)代醫(yī)療檢測手段、現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論及思維方法對患者做出疾病診斷,在此基礎(chǔ)上應(yīng)用中醫(yī)辨證思維進(jìn)行臨床辨證,指導(dǎo)治法、組方、用藥,最終達(dá)到提高臨床療效的目的[7]。病證結(jié)合的臨床診療與研究思路體現(xiàn)了疾病共性規(guī)律與患病個體個性特征的有機(jī)結(jié)合,病證結(jié)合的臨床模式為在科學(xué)層面開展中醫(yī)藥學(xué)的研究提供了可能[8]。

2 代謝組學(xué)在中藥復(fù)方研究中的優(yōu)勢

代謝組學(xué)屬于系統(tǒng)生物學(xué)研究范圍[9],是一門檢測、鑒定、量化、評估一個生物整體內(nèi)代謝物質(zhì)隨時間變化的規(guī)律以反映其在內(nèi)在和外在因素影響下所發(fā)生的某種病理或生理過程的學(xué)科[10]。

中藥復(fù)方是中藥臨床用藥的主要形式,而“方從法出,法隨證立”則是中醫(yī)重要的組方思路,可見“證”是臨床遣方用藥的基礎(chǔ)。隨著病證結(jié)合診療觀念的提出,中藥臨證組方思路亦發(fā)生了深刻的變化。在臨證用藥時,不僅強(qiáng)調(diào)針對證的病機(jī)進(jìn)行整體調(diào)節(jié),同時強(qiáng)調(diào)結(jié)合某種疾病的特定病理變化進(jìn)行針對性治療,以取得在臨床治療上的最佳效果[7]。用現(xiàn)代科學(xué)方法研究中藥復(fù)方已久,但在中藥作用機(jī)理研究方面仍存在困境[11]。

代謝組學(xué)作為系統(tǒng)生物學(xué)領(lǐng)域內(nèi)研究生物體在不同因素影響下整體功能狀態(tài)變化的一門科學(xué),其所特有的整體觀、動態(tài)觀與中醫(yī)復(fù)方研究中的指導(dǎo)思想,如整體觀念、系統(tǒng)生物學(xué)的思考模式、復(fù)雜性科學(xué)等觀念[12]相契合。通過采集證候樣本或模型動物生物標(biāo)本進(jìn)行代謝產(chǎn)物譜分析,找出特異的標(biāo)志性代謝產(chǎn)物,可比較中藥復(fù)方在治療相應(yīng)證候或疾病前后機(jī)體內(nèi)代謝產(chǎn)物的變化,即用反證的方式驗(yàn)證方藥的作用機(jī)制以及進(jìn)行方證相關(guān)性的研究。因而,代謝組學(xué)是研究病證本質(zhì)和藥效機(jī)制適宜的技術(shù)手段[13]。

3 代謝組學(xué)在病證相關(guān)中藥復(fù)方研究中的應(yīng)用

代謝組學(xué)在病證相關(guān)中藥復(fù)方研究中的應(yīng)用主要集中在針對中醫(yī)證候、現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病種、病證結(jié)合相關(guān)中藥復(fù)方三方面的研究。

3.1 中醫(yī)證候相關(guān)中藥復(fù)方研究

應(yīng)用代謝組學(xué)評價中藥復(fù)方作用于中醫(yī)證候的研究逐年增多。代謝組學(xué)的介入,一方面為解釋中醫(yī)傳統(tǒng)定義下的“證”引入了“現(xiàn)代語言”,即用直觀數(shù)據(jù)歸類“證”的本質(zhì);另一方面也為中藥復(fù)方作用于“證”的療效提供了客觀評價指標(biāo)及作用研究基礎(chǔ)[14]。

Zheng Xiaofen等[15]基于1H-NMR技術(shù)和 PCA分析方法,研究補(bǔ)中益氣湯在脾虛證大鼠模型中的“補(bǔ)益”機(jī)制,發(fā)現(xiàn)補(bǔ)中益氣湯通過調(diào)節(jié)纈氨酸、亮氨酸、O-乙酰糖蛋白、乳酸等內(nèi)源性代謝物以影響能量、蛋白質(zhì)、糖酵解等代謝,從而發(fā)揮“補(bǔ)脾”之用。Wang Ping等[16]應(yīng)用UPLC-HDMS技術(shù)、OPLSDA分析方法,探討六味地黃丸對于由甲狀腺素和利血平聯(lián)合誘導(dǎo)的腎陰虛證的治療效果,在研究發(fā)現(xiàn)20種差異代謝物基礎(chǔ)上,證實(shí)應(yīng)用六味地黃丸治療腎陰虛證較分開應(yīng)用“三補(bǔ)”“三瀉”治療與對照組相比具有更為相近的代謝輪廓,為應(yīng)用代謝組學(xué)研究中藥復(fù)方的整體效應(yīng)提供了有力證據(jù)。

李偉霞等[17]基于UPLC/Q-TOF MS技術(shù)、PLSDA分析方法,研究佛手散干預(yù)血虛證小鼠模型血漿的代謝指紋圖譜變化,發(fā)現(xiàn)佛手散養(yǎng)血補(bǔ)血的作用機(jī)制可能是基于對硫胺代謝、鞘脂代謝、花生四烯酸代謝、煙酸和煙酰胺代謝、半胱氨酸和蛋氨酸代謝、組氨酸代謝、色氨酸代謝、酪氨酸代謝、糖代謝和檸檬酸循環(huán)等11條代謝通路的調(diào)節(jié)。王穆等[18]采用NMR技術(shù)及PCA分析方法,研究四物湯干預(yù)環(huán)磷酰胺所致血虛證小鼠血清、組織提取物的代謝譜變化,發(fā)現(xiàn)四物湯治療血虛證的機(jī)制可能與調(diào)節(jié)脂肪酸β氧化和糖酵解功能、維持細(xì)胞內(nèi)外滲透壓平衡相關(guān)。

3.2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病相關(guān)中藥復(fù)方研究

憑借代謝組學(xué)技術(shù)研究中藥復(fù)方治療現(xiàn)代醫(yī)學(xué)定義下“疾病”的作用機(jī)制是目前研究的主要熱點(diǎn),一方面是由于相較于“病證”來說“病癥”的概念在一定層面上更具有普識度,另一方面也是由于在基于“病癥”的概念下更易于將代謝組學(xué)與中醫(yī)藥的臨床研究相結(jié)合。

3.2.1 循環(huán)系統(tǒng)疾病 目前代謝組學(xué)較多應(yīng)用于循環(huán)系統(tǒng)相關(guān)疾病的研究。Liu Yuetao等[19]基于UPLC/Q-TOFMS技術(shù)和OPLS-DA分析方法,研究發(fā)現(xiàn)心可舒膠囊通過調(diào)節(jié)脂肪酸β氧化通路、鞘脂代謝、甘油磷酸酯代謝及膽汁酸的生物合成以發(fā)揮對動脈粥樣硬化的干預(yù)效果。Liang Xiaoping等[20]應(yīng)用UPLC/TOF-MS技術(shù)及PCA、PLS-DA分析方法,研究雙龍膠囊治療心肌梗塞大鼠的尿液代謝差異,發(fā)現(xiàn)雙龍膠囊通過影響心肌能量代謝中的檸檬酸循環(huán)和磷酸戊糖途徑以改善心肌損傷。于曉紅等[21]將代謝組學(xué)與臨床研究相結(jié)合,基于LS/MS技術(shù)、PCA及PLS分析方法,研究養(yǎng)心湯對不穩(wěn)定型心絞痛患者血漿代謝譜的影響,證實(shí)其通過調(diào)節(jié)神經(jīng)酰胺、甘氨膽酸、別膽酸、石膽酸、白三烯B4等代謝標(biāo)志物以發(fā)揮生物效應(yīng)。DaiWeidong等[22]基于UFLS/MS-IT-TOF技術(shù)及PCA分析方法,對通心絡(luò)膠囊干預(yù)血管內(nèi)皮功能障礙大鼠的尿液進(jìn)行代謝組學(xué)研究,發(fā)現(xiàn)相較于斯伐他汀僅顯示調(diào)節(jié)1條代謝通路,通心絡(luò)膠囊通過調(diào)節(jié)脂肪酸氧化、膠原蛋白水解、腺嘌呤、苯基丙氨酸、卟啉等多種代謝通路對血管內(nèi)皮功能障礙起到改善作用。

3.2.2 消化系統(tǒng)疾病 同時,代謝組學(xué)在消化系統(tǒng)相關(guān)疾病的研究亦有較多應(yīng)用。彭樹靈等[23]應(yīng)用GC/MS技術(shù)、PCA及PLS-DA分析方法,研究維胃方作用于胃潰瘍模型大鼠的胃黏膜勻漿代謝物譜的變化,發(fā)現(xiàn)維胃方通過調(diào)節(jié)能量代謝、氨基酸代謝及脂類代謝以促進(jìn)胃潰瘍的愈合。Gou Xiaojun等[24]采用GC/MS技術(shù)、PCA及PLS-DA分析方法,研究下瘀血湯作用于肝纖維化大鼠的尿液代謝組特征,發(fā)現(xiàn)下瘀血湯通過影響能量代謝、微生物菌群代謝、氨基酸代謝和脂肪酸代謝以發(fā)揮治療效果。邱云平等[25]基于GC/MS技術(shù)及PCA、PLS-DA分析方法,研究發(fā)現(xiàn)金復(fù)康口服液對于二甲肼誘發(fā)的大腸癌癌前病變有一定的逆轉(zhuǎn)作用,其可能機(jī)制為通過影響三羧酸循環(huán)、色氨酸循環(huán)、多胺代謝及腸道菌群代謝等代謝過程。

3.2.3 其他系統(tǒng)疾病 此外,代謝組學(xué)還應(yīng)用于免疫系統(tǒng)疾病、婦科疾病及精神心理疾病等方面的研究中。Zhang Huawei等[26]采用 LC/Q-TOF-MS技術(shù)、PLS-DA分析方法,證實(shí)黃連解毒湯及其主要成分通過調(diào)節(jié)能量代謝、氨基酸代謝及氧化應(yīng)激以實(shí)現(xiàn)對于膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎的治療作用。Xue Liming等[27]應(yīng)用1H-NMR技術(shù)、PCA和PLS-DA分析方法,通過研究去卵巢大鼠尿液及血漿中的代謝物差異,發(fā)現(xiàn)二仙湯通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、能量代謝、氨基酸代謝及提升抗氧化能力以實(shí)現(xiàn)對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的良好的治療效果。Liu Pei等[28]憑借UHPLC/ Q-TOF-MS技術(shù)手段、PLS-DA分析方法,研究香附四物湯作用于原發(fā)性痛經(jīng)模型大鼠血漿中代謝物的差異,發(fā)現(xiàn)香附四物湯通過調(diào)節(jié)溶血磷脂從而影響鞘脂代謝以發(fā)揮生物效應(yīng)。

Liu Xiaojie等[29]基于1H-NMR技術(shù)、PLS-DA分析方法,選用慢性輕度不可預(yù)知應(yīng)激抑郁(chronic unpredictablemild stress,CUMS)模型研究逍遙散的抗抑郁機(jī)制,發(fā)現(xiàn)逍遙散通過調(diào)節(jié)N-氧三甲胺、丙氨酸、β-羥丁酸、纈氨酸、亮氨酸/異亮氨酸、N-乙酰糖蛋白等代謝物以發(fā)揮抗抑郁的作用。Gao Xiaoxia等[30]則是通過GC/MS技術(shù)、PCA分析方法研究逍遙散作用于CUMS模型大鼠血漿的代謝物質(zhì)變化,研究發(fā)現(xiàn)氨基酸代謝、能量代謝和糖代謝參與逍遙散的抗抑郁機(jī)制。Su Zhiheng等[31]應(yīng)用UPLC/QTOF-MS技術(shù)和PLS-DA分析方法,選用慢性可變應(yīng)激(chronic variable stress,CVS)模型研究柴胡疏肝散的抗抑郁機(jī)制,發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝散發(fā)揮抗抑郁機(jī)制的物質(zhì)基礎(chǔ)可能是通過改善能量代謝、色氨酸代謝及骨質(zhì)流失、肝臟解毒功能。

3.3 病證結(jié)合相關(guān)中藥復(fù)方研究

無論是對于中醫(yī)證候的研究還是對于西醫(yī)病癥的研究,將兩者有機(jī)結(jié)合即基于病證結(jié)合的研究將是今后中醫(yī)藥研究的主要方向。目前應(yīng)用代謝組學(xué)技術(shù)探尋中藥復(fù)方干預(yù)病證機(jī)制的相關(guān)研究較少,卻也為今后代謝組學(xué)更廣泛地應(yīng)用于中藥復(fù)方領(lǐng)域的研究提供了更多的可能。

黎莉等[31]基于UPLC/Q-TOF-MS技術(shù)及PCA、PLS-DA、OPLS-DA分析方法研究白香丹膠囊干預(yù)經(jīng)前期綜合征肝氣逆證模型大鼠血清內(nèi)源性代謝物變化,發(fā)現(xiàn)白香丹膠囊通過調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素、雌激素、神經(jīng)遞質(zhì)、氨基酸等代謝標(biāo)志物,從而達(dá)到治療目的。Sun Shujun等[32]應(yīng)用 GC/MS技術(shù)及PLS-DA分析方法研究不同證型乙型肝炎后肝硬化內(nèi)源性代謝物差異,并證實(shí)扶正化瘀片對脾虛濕盛證、肝腎陰虛證患者的療效優(yōu)于肝膽濕熱證、血瘀證。

4 討論

代謝組學(xué)研究小分子物質(zhì)的產(chǎn)生和代謝,是一系列生命活動事件的最終結(jié)果,在研究復(fù)雜生物體系中提出一種“由上而下”的整體觀念,是基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的延伸和終端,因而被認(rèn)為是“組學(xué)”研究的最終方向[33]。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療(precision medicine)概念的提出,基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、信號組學(xué)等高通量分析技術(shù),作為尋找疾病驅(qū)動分子(molecular diver)的研究手段,為實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的診斷、治療創(chuàng)造了條件,并逐漸成為研究熱點(diǎn)[34]。

代謝組學(xué)作為一種基于全局觀點(diǎn)的整體性研究方法,適用于中醫(yī)藥的整體效應(yīng)評價,基于代謝組學(xué)研究中藥復(fù)方不僅局限于相關(guān)中醫(yī)證候、西醫(yī)疾病、病證結(jié)合等方面,同時代謝組學(xué)亦可應(yīng)用于研究中藥復(fù)方自身藥效機(jī)制的探尋以及配伍規(guī)律、復(fù)方毒理、煎煮方法等方面的研究[35-38]。

功能性疾病,其中以功能性胃腸病(functional gastrointestinal disorders,FGIDs)為代表,臨床以存在消化系統(tǒng)癥狀、但經(jīng)傳統(tǒng)檢驗(yàn)手段證實(shí)無相關(guān)器質(zhì)性病變或不能用器質(zhì)性病變解釋相關(guān)癥狀為特點(diǎn),在臨床診斷、療效評價等方面尚缺乏特異性評價指標(biāo),因而在開展臨床研究、動物實(shí)驗(yàn)等方面存在評價困境。隨著功能性胃腸病研究的逐漸深入以及系統(tǒng)生物學(xué)等相關(guān)概念的提出,很多學(xué)者認(rèn)識到應(yīng)從整體系統(tǒng)生物學(xué)角度認(rèn)識疾病以及病證的發(fā)生與轉(zhuǎn)歸,通過借助高效高通量分析技術(shù),以基因組、蛋白質(zhì)組、代謝物組等整合的多層次網(wǎng)絡(luò)方式表征各種病理、生理狀態(tài),揭示疾病、病證本質(zhì),一方面實(shí)現(xiàn)評價在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下的病證結(jié)合藥理模型的合理性,另一方面依據(jù)系統(tǒng)生物學(xué)所揭示的相關(guān)特異性指標(biāo)建立系統(tǒng)水平的藥理評價方法[39]。目前,以蛋白質(zhì)組學(xué)為代表的系統(tǒng)生物學(xué)研究手段已被應(yīng)用于功能性胃腸病的相關(guān)中藥復(fù)方研究中。如魏瑋教授等[40]開展功能性消化不良的蛋白質(zhì)組學(xué)研究,發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方胃康寧能夠上調(diào)谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶Pi2、超氧化物歧化酶-2、α-烯醇化酶及電壓依賴性陰離子通道-1的表達(dá),推測胃康寧通過改善抗氧化能力、能量代謝及線粒體的功能從而發(fā)揮生物效應(yīng)。呂賓教授等[41]應(yīng)用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)開展腸易激綜合征相關(guān)研究,發(fā)現(xiàn)痛瀉藥方通過上調(diào)Transgelin蛋白、乙醛脫氫酶2及下調(diào)角蛋白8,從而降低大鼠內(nèi)臟敏感性。代謝組學(xué)與蛋白質(zhì)組學(xué)、基因組學(xué)相較,具有放大基因及蛋白質(zhì)表達(dá)變化從而簡化檢測、代謝物種類較少、物質(zhì)分子結(jié)構(gòu)相對簡單、技術(shù)可通用等優(yōu)勢[42]。因此在今后的研究中,可將代謝組學(xué)技術(shù)與功能性胃腸病研究相結(jié)合,在探尋疾病、病證本質(zhì)及機(jī)理的同時,提供以此為依據(jù)的科學(xué)評估方法,一方面可作為發(fā)展診療手段、制定診療方案的基礎(chǔ),另一方面可為開展相關(guān)研究提供科學(xué)的評價依據(jù)。國內(nèi)已有學(xué)者提出中醫(yī)方證代謝組學(xué)(chinmedomics)這一概念[43],即將“中醫(yī)證候生物標(biāo)記物-方劑體內(nèi)直接作用物質(zhì)-藥效生物標(biāo)記物”研究有機(jī)結(jié)合,建立血清中外源性中藥成分與內(nèi)源性標(biāo)記物群2組變量相關(guān)(plotting of correlation between marker metabolites and serum constituents,PCMS)分析方法,形成方劑整體藥效生物評價體系,推動中醫(yī)方-證相關(guān)研究應(yīng)用策略,為中藥復(fù)方即方劑相關(guān)研究的關(guān)鍵問題帶來方法學(xué)的創(chuàng)新。

然而,基于代謝組學(xué)的病證相關(guān)中藥復(fù)方研究仍存在不足之處。一方面,目前相關(guān)研究以動物實(shí)驗(yàn)居多,而病證結(jié)合動物模型在中醫(yī)證候研究中的應(yīng)用仍處于探索階段且尚有不足之處,如同一證候存在多種造模方法,動物模型中的病理狀態(tài)難以簡單等同于人體某一證候,缺乏證候動物模型合理的評價標(biāo)準(zhǔn)和評價方式等[44]。另一方面,代謝組學(xué)技術(shù)方法其本身也存在一定局限性,如現(xiàn)有的分析手段不足以獲得全部的代謝信息,大量的數(shù)據(jù)處理所帶來的困境,中醫(yī)證候的生物標(biāo)志物缺少在臨床及生物學(xué)上的研究等。目前相關(guān)研究成果可體現(xiàn)出代謝組學(xué)在中醫(yī)藥研究中具有優(yōu)勢,但應(yīng)用代謝組學(xué)在該領(lǐng)域研究仍處于起始階段[45],目前所面臨的困境將是今后進(jìn)一步深入研究的切入點(diǎn)。

[1] Hu C,Xu G.Metabolomics and traditional Chinese medicine [J].Trends in Analytical Chemistry,2014,61:207-214.

[2] 黃曉晨,宿樹蘭,郭建明,等.代謝組學(xué)在中醫(yī)藥若干科學(xué)問題研究中的應(yīng)用與思考[J].中草藥,2014,45(2): 147-153.

[3] Wang X,Sun H,Zhang A,et al.Potential role ofmetabolomics apporoaches in the area of traditional Chinese medicine:as pillars of the bridge between Chinese and Westernmedicine[J]. Journal of pharmaceutical and biomedical analysis,2011,55 (5):859-868.

[4] 許穎智,張軍平.病證結(jié)合在中醫(yī)辨證論治中的地位[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2008,(11):2362-2364.

[5] 宋雅楠,張永煜,蘇式兵.代謝組學(xué)在“病證效”結(jié)合研究中的應(yīng)用[J].世界科學(xué)技術(shù)(中醫(yī)藥現(xiàn)代化),2013,15(4): 628-633.

[6] 周亞男.基于“病證結(jié)合”模式的中醫(yī)藥臨床療效評價方法初探[J].世界科學(xué)技術(shù)(中醫(yī)藥現(xiàn)代化),2012,14(2): 1405-1407.

[7] 王階,王永炎,郭麗麗.基于病證結(jié)合的中藥組方模式研究[J].中國中藥雜志,2009,34(1):1015-1017.

[8] 陳可冀,宋軍.病證結(jié)合的臨床研究是中西醫(yī)結(jié)合研究的重要模式[J].繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育,2007,8(19):12-15.

[9] 羅國安,梁瓊麟,王義明,等.中醫(yī)藥系統(tǒng)生物學(xué)發(fā)展及展望[J].中國天然藥物,2009,7(4):242-248.

[10] Nicholson JK,Connelly J,Lindon JC,et al.Metabonomics:a platform for studying drug toxicity and gene function[J].Nature reviews Drug discovery,2002,1(2):153-161.

[11] 杜冠華.中藥復(fù)方有效成分組學(xué)研究[J].中成藥,2002,24 (11):56-58.

[12] 張英豐,董宇,朱曉新.中藥復(fù)方藥代動力學(xué)研究的方法與思考[J].中國天然藥物,2008,6(5):321-324.

[13] 徐璡,許朝霞,王又聞,等.基于病證結(jié)合的中醫(yī)證候規(guī)范化研究進(jìn)展[J].中華中醫(yī)藥雜志,2014,29(1):14-16.

[14] 羅和古,陳家旭.代謝組學(xué)技術(shù)與中醫(yī)證候的研究[J].中國中醫(yī)藥信息雜志,2010,14(5):3-5.

[15] Zheng X F,Tian J,Liu P,et al.Analysis of the restorative effect of Bu-zhong-yi-qi-tang in the spleen-qi deficiency rat model using1H-NMR-based metabonomics[J].Journal of ethnopharmacology,2014,151(2):912-920.

[16] Wang P,Sun H,Lv H,et al.Thyroxine and reserpine-induced changes in metabolic profiles of rat urine and the therapeutic effect of Liu Wei Di HuangWan detected by UPLC-HDMS[J]. Journal of pharmaceutical and biomedical analysis,2010,53 (3):631-645.

[17] 李偉霞,黃美艷,唐于平,等.基于代謝組學(xué)研究佛手散對血虛小鼠的養(yǎng)血補(bǔ)血作用機(jī)制[J].藥學(xué)學(xué)報,2013,48 (8):1301-1306.

[18] 王穆,讓蔚清,張琪,等.四物湯對環(huán)磷酰胺所致血虛證治療后的代謝組學(xué)研究[J].中國中藥雜志,2010,35(5): 630-634.

[19] Liu Y T,Peng JB,Jia H M,et al.UPLC-Q/TOFMS standardized Chinese formula Xin-Ke-Shu for the treatment of atherosclerosis in a rabbit model[J].Phytomedicine,2014,21(11): 1364-1372.

[20] Liang X,Chen X,Liang Q,et al.Metabonomic study of Chinese medicine Shuanglong formula as an effective treatment for myocardial infarction in rats[J].Journal of proteome research, 2010,10(2):790-799.

[21] 于曉紅,周亞濱,孫靜,等.養(yǎng)心湯對不穩(wěn)定型心絞痛患者血漿代謝組學(xué)的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2013,33 (2):191-198.

[22] DaiW,Wei C,Kong H,et al.Effect of the traditional Chinese medicine tongxinluo on endothelial dysfunction rats studied by using urinary metabonomics based on liquid chromatography– mass spectrometry[J].Journal of pharmaceutical and biomedical analysis,2011,56(1):86-92.

[23] 彭樹靈,劉曉偉,張真瑞,等.從代謝組學(xué)的角度探討維胃方對大鼠實(shí)驗(yàn)性胃潰瘍的療效機(jī)制[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2010,30(10):1073-1077.

[24] Gou X,TaoQ,FengQ,etal.Urinarymetabonomics characterization of liver fibrosis induced by CCl in rats and intervention effects of Xia Yu Xue Decoction[J].Journal of pharmaceutical and biomedical analysis,2013,74:62-65.

[25] 邱云平,蘇明明,吳大正,等.金復(fù)康對大鼠大腸癌癌前病變的改善作用及尿液代謝物研究[J].中國中藥雜志,2008, 33(22):2653-2657.

[26] Zhang H,Fu P,Ke B,et al.Metabolomic analysis of biochemical changes in the plasma and urine of collagen-induced arthritis in rats after treatmentwith Huang-Lian-Jie-Du-Tang[J].Journal of ethnopharmacology,2014,154(1):55-64.

[27] Xue L,Wang Y,Liu L,et al.A 1HNMR-based metabonomics study of postmenopausal osteoporosis and intervention effects of er-xian decoction in ovariectomized rats[J].International journal ofmolecular sciences,2011,12(11):7635-7651.

[28] Liu P,Duan J,Guo J,etal.Plasmametabolic profiling ofnormal and dysmenorrhea syndrome rats and the effects of Xiang-Fu-Si-Wu Decoction intervention[J].Pharmaceutical biology,2013, 52(5):603-613.

[29] Liu X J,Zhou Y Z,Li Z F,et al.Anti‐depressant effects of Xiaoyaosan on ratmodel of chronic unpredictable mild stress:a plasma metabonomics study based on NMR spectroscopy[J]. Journal of Pharmacy and Pharmacology,2012,64(4): 578-588.

[30] Gao X,Zheng X,Li Z,etal.Metabonomic study on chronic unpredictablemild stress and intervention effects of Xiaoyaosan in rats using gas chromatography coupled with mass spectrometry [J].Journal of ethnopharmacology,2011,137(1):690-699.

[31] Su Z H,Li SQ,Zou G A,et al.Urinarymetabonomics study of anti-depressive effect of Chaihu-Shu-Gan-San on an experimental model of depression induced by chronic variable stress in rats [J].Journal of pharmaceutical and biomedical analysis,2011, 55(3):533-539.

[31] 黎莉,孫鵬,梁瓊麟,等.白香丹膠囊干預(yù)經(jīng)前期綜合征肝氣逆證大鼠血清代謝組學(xué)研究[J].中成藥,2011,33(5): 762-767.

[32] Sun S,Dai J,Wang W,et al.Metabonomic Evaluation of ZHENG Differentiation and Treatment by Fuzhenghuayu Tablet in Hepatitis-B-Caused Cirrhosis [J]. Evidence-based Complementary and Alternative Medicine,2012,2012(3): 453-503.

[33] Nicholson JK,Lindon JC.Systems biology:metabonomics[J]. Nature,2008,455(7216):1054-1056.

[34] 肖飛.從循證醫(yī)學(xué)到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的思考[J].中華腎病研究電子雜志,2014,(3):123-128.

[35] Xie BG,Zhang ZR,Gong T,etal.Application ofmetabonomic strategy to discover an unreported active ingredient inLiuWeiDiHuang pills suppressing beta-glucuronidase[J]. Analytical&Bioanalytical Chemistry,2014,407:609-614.

[36] 周本宏,周靜,吳麗寧,等.天麻-川芎對偏頭痛模型大鼠尿液內(nèi)源性物質(zhì)代謝的影響[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2014, 20(3):104-108.

[37] Xu W,Wang H,Chen G,et al.1H NMR-based metabonomics study on the toxicity alleviation effect of other traditional Chinese medicines in Niuhuang Jiedu tablet to realgar(As2S2)[J]. Journal of ethnopharmacology,2013,148(1):88-98.

[38] Wan JB,Bai X,Cai X J,et al.Chemical differentiation of Da-Cheng-Qi-Tang,a Chinese medicine formula,prepared by traditional and modern decoction methods using UPLC/QTOFMS-based metabolomics approach [J]. Journal of pharmaceutical and biomedical analysis,2013,83:34-42.

[39] 羅國安,梁瓊麟,劉清飛,等.整合化學(xué)物質(zhì)組學(xué)的整體系統(tǒng)生物學(xué)——中藥復(fù)方配伍和作用機(jī)理研究的整體方法論[J].世界科學(xué)技術(shù):中醫(yī)藥現(xiàn)代化,2007,9(1):10-15.

[40] Wei W,Li X,Hao J,et al.Proteomic analysis of functional dyspepsia in stressed rats treated with traditional Chinese medicine“Wei Kangning”[J].Journal of gastroenterology and hepatology,2011,26(9):1425-1433.

[41] 丁鶯,呂賓,孟立娜,等.痛瀉要方對內(nèi)臟高敏感大鼠結(jié)腸黏膜蛋白質(zhì)表達(dá)譜的影響[J].胃腸病學(xué),2012,17(11): 660-664.

[42] Taylor J,King R D,Altmann T,et al.Application ofmetabolomics to plant genotype discrimination using statistics and machine learning[J].Bioinformatics,2002,18(S2):S241-S248.

[43] 張愛華,孫暉,閆廣利,等.中醫(yī)方證代謝組學(xué)——中醫(yī)藥研究的新策略[J].中國中藥雜志,2015,40(4):569-576.

[44] 殷惠軍,黃燁.病證結(jié)合動物模型的研究進(jìn)展[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2013,33(1):8-10.

[45] Liu P,Liu S,Tian D,et al.The applications and obstacles of metabonomics in traditional chinese medicine[J].Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine,2012,2012 (1):945824.

Application of metabonom ics in the study of disease integrating w ith syndrome and Chinesecom pound medicine

GUO Yu,WEIWei,YANG Jian-qin. Dongzhimen Hospital ofBeijing University of Chinese Medicine,Beijing,100700,China

YANG Jian-qin,E-mail:26191102@qq.com

As a branch of systems biology,metabonomics is a holistic study method based on the overall viewpoint.In the study of modern traditional Chinese compound medicine,this method not only accords with guiding concepts in traditional Chinesemedicine(TCM),such as holistic view,dynamic view and syndrome differentiation,but also combines TCM with modern scientific and advanced technology, which is widely used in studies related to disease integrating with syndrome and has prominent advantages in integrality and dynamics.

Metabonomics; Traditional Chinese compound medicine; Disease and syndrome combination; Review

R289.5

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2015.11.042

2015-06-18)

(本文編輯:蒲曉田)

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81273746);中國中醫(yī)科學(xué)院中央級公益性科研院所科研基本業(yè)務(wù)費(fèi)自主選題(ZZ0715)

100700 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院[郭宇(博士研究生)];中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院脾胃病科(魏瑋、楊儉勤)

郭宇(1987-),女,2013級在讀博士研究生。研究方向:中西醫(yī)結(jié)合防治脾胃病。E-mail:guoyu_2013@yeah.net

楊儉勤(1977-),女,博士,主治醫(yī)師。研究方向:功能性胃腸病的臨床與基礎(chǔ)研究。E-mail:26191102@qq.com