李 珍，陳曉文，趙 春，李 瑛，魯衍強

(1.山東省萊蕪市婦幼保健院，山東萊蕪271100;2.上海靶向分子醫(yī)學研究所，上海200433)

胚胎停止發(fā)育是指在孕婦妊娠早期(妊娠7周前)由于一些原因導致孕囊枯萎或者有孕囊而未見胚芽或有胚芽而無原始心管波動的癥狀。隨著生活節(jié)奏的加快和生活方式的變化，生殖健康問題逐漸突出，特別是胚胎停止發(fā)育現(xiàn)象在臨床日益增多。有研究表明，在20世紀90年代胚胎停止發(fā)育在我國的發(fā)生率僅為13.4‰;然而近年來的研究發(fā)現(xiàn)，國內發(fā)生胚胎停止發(fā)育者占計劃生育門診病例的近30%［1］。

胚胎停止發(fā)育的病因與機制十分復雜，國內外研究表明它與感染、免疫、內分泌、遺傳、子宮病變以及環(huán)境因素等多種因素相關，其機制尚不十分明確［2］。早期研究表明，葉酸會影響胚胎的附植。而到20世紀90年代初，人們對葉酸又有新的認識，認為母體葉酸攝入不足與胚胎停止發(fā)育有關［3］。本文結合葉酸在人體內的相關功能對葉酸在預防胚胎停止發(fā)育的相關作用機制進行綜述。

1 葉酸的功能

1.1 葉酸的生物學功能:葉酸(Folic acid)最主要的生物學功能是參與一碳單位的代謝，葉酸在小腸中被吸收并轉化成四氫葉酸(FH4)，然后與一碳單位結合成亞甲基四氫葉酸，后者參與核苷酸的合成。此外，葉酸還可調節(jié)發(fā)育中相關基因的表達。

1.2 葉酸參與體內的主要代謝反應:葉酸參與了人體內的一系列反應［5］，葉酸參與了DNA的合成;與同型半胱氨酸(HCY)結合生成蛋氨酸，這一過程需要VB12的參與。轉化成S－腺苷甲硫氨酸(S－adenosylmethionine，SAM)，SAM是體內唯一活性甲基供體，直接參與DNA甲基化反應，將其甲基基團提供給細胞中80多個生物甲基化反應［4］。

2 葉酸影響胚胎發(fā)育的研究概況

1984年，Matte發(fā)現(xiàn)給母豬注射葉酸可以提高母豬的產(chǎn)仔數(shù)［6］。而Tremblay通過研究發(fā)現(xiàn)添加葉酸對母豬的排卵量無顯著影響，但增加了妊娠初期可能存活的胚胎數(shù)量［7］?？梢姡~酸對排卵數(shù)沒有影響，而是影響了合子以后的發(fā)育，包括影響胚胎發(fā)育和阻止胚胎畸形。

2.1 葉酸促進胚胎發(fā)育

2.1.1 調節(jié)子宮內雌激素的水平:Matte等研究發(fā)現(xiàn)，添加葉酸可使胚胎附植期母豬子宮內雌激素(E2)的水平下降。在妊娠12 d時，添加葉酸使胚胎中合成E2的量低于對照組E2的量，檢測初產(chǎn)母豬妊娠12d時子宮液中E2的水平，發(fā)現(xiàn)日糧添加葉酸組比未添加組下降了40%［8］。

2.1.2 調節(jié)子宮內PGE2的分泌:添加葉酸可以提高胚胎發(fā)育初期子宮內PGE2的含量，而PGE2的濃度變化可影響代謝過程中的一些生理生化反應、提高血管的通透性及降低母體的免疫排外反應，從而更有利于胚胎的發(fā)育。

2.1.3 調節(jié)細胞因子的量:轉化生長因子(TGFa)是由子宮和孕體細胞產(chǎn)生的，它與組織的改型、生長因子的產(chǎn)生、細胞表面分子的表達、血管發(fā)生等有關［9］。

2.2 添加葉酸能防治胚胎發(fā)生多種畸形:1991年，MedicaLResearch Council進行的一項調查發(fā)現(xiàn)，妊娠期婦女在孕早期服用葉酸，能顯著減少出現(xiàn)新生兒帶有神經(jīng)管缺陷的機率［10］。

3 葉酸防止胚胎停止發(fā)育的機制

3.1 防止體內Hcy代謝紊亂:同型半胱氨酸(Hcy)是一種含硫非必需氨基酸，無法由外界獲得，由蛋氨酸脫甲基后形成并進入入血液中，是甲硫氨酸循環(huán)的中間產(chǎn)物。

Hcy導致胚胎畸形的可能原因:影響胚胎發(fā)育中某些基因表達，改變了神經(jīng)細胞的增殖與遷移。高Hcy會導致神經(jīng)管缺陷等胚胎畸形，而添加葉酸可以防止Hcy含量過高，從而保護胚胎的發(fā)育。

3.2 影響胚胎發(fā)育相關基因的表達:生長因子BMP2b對胚胎內胚層的發(fā)育和心肌細胞的分化具有重要作用，當用葉酸拮抗劑－甲氨嘌呤處理母代斑馬魚后發(fā)現(xiàn)，葉酸缺乏會導致其子代個體的BMP2b基因表達受限，從而使胚胎發(fā)育緩慢或停止。劉芬等研究了120例有過胚胎停止發(fā)育史的婦女，發(fā)現(xiàn)補充葉酸后，胚胎再次停止發(fā)育的幾率降低，再次妊娠的成功率達到98.3%。

在胚胎發(fā)育過程中，WNT信號途徑不僅參與了胚胎背腹軸的形成，而且與細胞極性建立、細胞分化等多個發(fā)育過程有關，WNT途徑中起重要功能的是環(huán)形蛋白，糖原合成激酶由于對環(huán)形蛋白的拮抗作用從而調節(jié)WNT信號途徑。當葉酸缺乏時，會導致表達糖原合成激酶的基因表達量顯著增多，從而使得WNT信號途徑受阻，胚胎發(fā)育過程受阻，導致胚胎發(fā)育緩慢甚至停止發(fā)育。

張雪艷等對北京市某區(qū)的267例胚胎停育患者及285例同一天入院正常分娩的產(chǎn)婦進行問卷調查的研究顯示，相對于孕期補充葉酸者，孕期未補充葉酸的發(fā)病風險增加2.365倍。劉芬等的研究表明，有胚胎停育史的婦女補充葉酸后妊娠成功率高于對照組。該研究同樣顯示，孕期未補充葉酸者發(fā)生胚胎停止發(fā)育的危險高達2.514倍。因此，婦女應從準備懷孕前3個月即開始服用葉酸，服用至少至孕期3個月，從而預防胚胎停止發(fā)育。

葉酸代謝障礙會導致胚胎發(fā)育所需要的DNA和蛋白質甲基化的不足，胚胎發(fā)育停止。雖然孕前及孕早期補充小劑量葉酸能夠預防神經(jīng)管缺陷，但對于胚胎發(fā)育停止的患者，是否需要補充劑量更大的葉酸、用藥時間的安排及能否有效的防止胚胎停止發(fā)育的發(fā)生等，仍待進一步的研究。

4 結論

雖然葉酸在預防胚胎停止發(fā)育方面的具體作用機制尚不太明確，但通過在孕前及孕期補充葉酸來預防胚胎停止發(fā)育等疾病的發(fā)生是非常必要的。

［1］ 劉芙蓉.孕早期保健探討［J］.中國婦幼保健，2000，15 (2):100－101.

［2］ 張新影，楊華.胚胎停育相關原因分析［J］.中外婦兒健康，2011，19(6):104－106.

［3］ 季玉琴.胚胎停止發(fā)育病因與機制的研究進展［J］.現(xiàn)代婦產(chǎn)科進展，2010，19(2):146－148.

［4］ Bowman BA，Russell RM.Present knowledge in Nutrition.9th ed.Washington DC:International Life Science Institute Press，2006:198－206.

［5］ Scholl.TO，Johnson WG.Folic acid:influence on the outcome of pregnancy［J］.Am J Clin Nutr，2000，71 (5):1295－1303.

［6］ 蔡麗梅，朱珍珍，虞如芬.MTHFR基因多態(tài)性、Hcy、B12、葉酸與胚胎停止發(fā)育的相關性［J］.Modern Practical Medicine，2014，26(5):602－604.

［7］ Daly S，Mills JL，Molloy AM，et al.Minimum effective dose of folic acid for ood fortification to prevent neuraltube defects［J］.Lancet，1997，9092(350):1666－1669.

［8］ Taparia S，Gelin WJ，Rosenquist TH，et al.Importance of folate－h(huán)omocysteine homeostasis during early embryonic development［J］.Clin Chem Lab Med，2007，12( 45):1717－1727.

［9］ GelinWJ，Heller S，Bauer LK，et al.Embryonic development in the reduced folate carrier knockout mouse is modulated by maternal folate supplementation［J］.Birth Defects Res A C lin Mo Terato，2008，7(82):494－507.

［10］ Shaw GM.118 SNPs of folate－related genes and risks of spin a bifida and conotruncal heart defects［J］.BMC Med Gene，2009，10:49.