劉　敏　任　貴　劉志國　郭學(xué)剛

第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院消化內(nèi)科(710032)

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內(nèi)鏡下診斷早期食管鱗癌浸潤深度的研究進(jìn)展

劉敏任貴劉志國*郭學(xué)剛

第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院消化內(nèi)科(710032)

食管癌是全球第八大常見惡性腫瘤，死亡率居惡性腫瘤的第六位。在中國，95%的食管癌為鱗狀細(xì)胞癌[1]。有研究[2]指出，進(jìn)展期食管鱗癌的5年生存率僅為10%~13%，而早期食管鱗癌的5年生存率可達(dá)90%以上，因此及早診治對(duì)預(yù)后尤為重要。近年來，隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，內(nèi)鏡下治療早期食管鱗癌已得到認(rèn)可，內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR)和內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)已成為主要治療手段。內(nèi)鏡下治療食管鱗癌的可行性主要取決于術(shù)前對(duì)病變深度的判斷，即癌灶的浸潤深度和周圍淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況[3]。大量研究[4-6]表明，隨著腫瘤浸潤深度增加，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率亦增加。食管黏膜癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為5%~8.5%，而黏膜下癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率則增加為16.6%~38%。目前內(nèi)鏡下診斷早期食管鱗癌浸潤深度的方法主要為內(nèi)鏡超聲(EUS)、放大內(nèi)鏡結(jié)合窄帶成像技術(shù)(ME-NBI)等。本文就內(nèi)鏡下診斷早期食管鱗癌浸潤深度的研究進(jìn)展作一綜述。

一、食管癌浸潤深度的診斷方法

1. EUS：研究[7]顯示，EUS診斷食管鱗癌的準(zhǔn)確率可達(dá)85.2%，其優(yōu)勢(shì)在于既可判斷食管鱗癌的浸潤深度，亦可判斷是否存在周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Thosani等[8]行系統(tǒng)性回顧和meta分析顯示， EUS診斷食管T1a期腫瘤浸潤深度的敏感性和特異性分別為85%和87%，診斷T1b期腫瘤的敏感性和特異性均為86%，在納入的19篇文獻(xiàn)中，有3篇文獻(xiàn)共93例研究對(duì)象明確為早期食管鱗癌，EUS診斷其浸潤深度的準(zhǔn)確率為81%。而近期文獻(xiàn)報(bào)道則對(duì)EUS的準(zhǔn)確性提出了質(zhì)疑。He等[9]的研究表明，EUS診斷早期食管鱗癌浸潤深度(T1a或T1b)的總體準(zhǔn)確率僅為70.8%。目前并不推薦EUS作為篩查食管鱗癌浸潤深度的常規(guī)手段，其更多用于鑒別有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的高危患者。

EUS診斷食管鱗癌浸潤深度準(zhǔn)確率差異較大可能與以下因素有關(guān)：①癌灶位置：EUS診斷中段食管癌浸潤深度的準(zhǔn)確率高于上段和下段食管；②癌灶大?。喊┰钪睆酱笥? cm 是導(dǎo)致EUS診斷癌灶浸潤深度準(zhǔn)確率降低的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]；③內(nèi)鏡探頭頻率：30 MHz超聲探頭較20 MHz探頭診斷早期食管癌浸潤深度的準(zhǔn)確率更高；④操作者經(jīng)驗(yàn)：日本醫(yī)師診斷早期食管癌浸潤深度的準(zhǔn)確率較其他國家高7.3 倍[8]。針對(duì)EUS判別效率有限的問題，有研究者[11]進(jìn)行了一些嘗試，如采用黏膜下注射0.5%NaCl，其有助于EUS區(qū)分黏膜層和黏膜下層，使EUS診斷T1a和T1b期癌灶浸潤深度的準(zhǔn)確率從60%提高至86.7%，但此方法會(huì)引起黏膜下纖維化，從而增加內(nèi)鏡下切除術(shù)的操作難度，其利弊有待進(jìn)一步研究。

2. ME-NBI：放大內(nèi)鏡(ME)主要通過觀察食管上皮乳頭內(nèi)毛細(xì)血管襻(intrapapillary capillary loops, IPCL)形態(tài)結(jié)構(gòu)的變化對(duì)早期食管鱗癌的浸潤深度進(jìn)行判斷。窄帶成像技術(shù)(NBI)是一項(xiàng)新興圖像增強(qiáng)技術(shù)，利用特殊光源濾器過濾發(fā)射不同波長的窄帶光譜，使淺表性癌灶在鏡下表現(xiàn)為棕色區(qū)域，此有利于對(duì)IPCL細(xì)微結(jié)構(gòu)的觀察[12]。Watanabe等[13]的研究證實(shí)，NBI可觀察到直徑小于5 mm的微小癌灶。研究[14-15]指出，ME-NBI與單用ME或單用NBI技術(shù)相比，能顯著增強(qiáng)對(duì)IPCL的觀察效果，從而提高診斷腫瘤浸潤深度的準(zhǔn)確性。

Inoue等[14]在ME-NBI下，根據(jù)IPCL擴(kuò)張度、彎曲度、直徑、形態(tài)4個(gè)方面，將IPCL的變化分為Ⅰ~Ⅴ型，Ⅰ型為正常IPCL結(jié)構(gòu)；Ⅱ型IPCL有輕微擴(kuò)張和延長，胃食管反流患者常發(fā)生Ⅱ型改變；Ⅲ型IPCL口徑擴(kuò)張和延長較Ⅱ型更明顯，且碘染色出現(xiàn)拒染區(qū)域，多為局部異型增生/低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變；Ⅳ型與Ⅲ型的差別在于病灶處有血管增生，病理表現(xiàn)為高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變；Ⅴ型在Ⅳ型基礎(chǔ)上，IPCL的四個(gè)形態(tài)因素均發(fā)生明顯異常，根據(jù)異常程度又將Ⅴ型分為Ⅴ1~ⅤN四種亞型。其中，Ⅴ1提示為M1期食管癌；Ⅴ2相較于Ⅴ1期，IPCL出現(xiàn)垂直位上的血管延長，提示為M2期食管癌；Ⅴ3期IPCL表現(xiàn)為襻環(huán)結(jié)構(gòu)消失，同時(shí)有新生血管形成，提示M3/SM1期食管癌；ⅤN期新生血管直徑明顯變粗，直徑較Ⅴ3期增大3倍以上，提示腫瘤浸潤至SM2期及以下。Arima等[16]采用的分型除依據(jù)IPCL形態(tài)改變外，亦引進(jìn)了無血管區(qū)概念，其1型為正常IPCL結(jié)構(gòu)；2型僅有IPCL口徑擴(kuò)張，其余形態(tài)結(jié)構(gòu)正常，提示為高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變；3型以螺旋狀血管不規(guī)則分布伴紅點(diǎn)為特征，且有無血管區(qū)出現(xiàn)，范圍為0.3~0.5 mm，提示癌灶浸潤深度為M1/M2層；4型出現(xiàn)多重狀、不規(guī)則樹支狀或網(wǎng)狀血管，若無血管區(qū)范圍為0.5~3 mm間，提示癌灶浸潤至M3/SM1層；若無血管區(qū)范圍超過3 mm，則提示癌灶浸潤至SM2層以下。Kawahara等[17]認(rèn)為Arima分型較Inoue分型更為準(zhǔn)確，而Ebi等[18]則認(rèn)為Arima分型和Inoue分型對(duì)早期食管癌浸潤深度判斷的特異性相似，但I(xiàn)noue分型的敏感性更高。

Sato等[19]收集了446例經(jīng)ME-NBI診斷為 IPCL Ⅴ型(185例Ⅴ1、109例Ⅴ2、104例Ⅴ3、48例ⅤN)的早期食管鱗癌標(biāo)本，與術(shù)后病理進(jìn)行比較，以評(píng)估ME-NBI下IPCL分型判斷癌灶浸潤深度的準(zhǔn)確性，結(jié)果顯示IPCL Ⅴ1~Ⅴ2型診斷病灶浸潤深度為M1~M2層的敏感性和特異性分別為89.5%和85.4%，Ⅴ3型診斷病灶浸潤深度為M3~SM1層的敏感性和特異性分別為58.7%和83.8%，ⅤN型診斷病灶浸潤深度為SM2~SM3層的敏感性和特異性分別為55.8%和98.6%，由此可見ME-NBI下IPCL分型診斷M1~M2層食管癌的敏感性和特異性較高，而診斷M3~SM3層的敏感性欠佳，但特異性較高。

然而，通過IPCL的形態(tài)變化對(duì)早期食管鱗癌浸潤深度的診斷標(biāo)準(zhǔn)在臨床應(yīng)用中過于復(fù)雜，因此日本食管學(xué)會(huì)結(jié)合Inoue和Arima分型提出新的分型標(biāo)準(zhǔn)，即分為B1、B2和B3三種類型[14]。B1型指觀察到襻狀異常血管，血管形態(tài)為擴(kuò)張、蛇形，口徑不同，形狀不均一，血管直徑為20~30 μm，浸潤深度為M1/M2層，對(duì)應(yīng)Inoue分型Ⅴ1/Ⅴ2期；B2型指觀察到非襻狀血管，血管呈多重狀或不規(guī)則樹支狀，浸潤深度為M3~SM1層，對(duì)應(yīng)Inoue分型Ⅴ3期；B3型指觀察到粗大綠色血管，血管高度擴(kuò)張，浸潤深度為SM2層，對(duì)應(yīng)Inoue分型ⅤN期。但目前尚無研究證實(shí)該分類的有效性。

3. 復(fù)方碘染色：復(fù)方碘染色是一種常用于檢查食管早期病變的色素內(nèi)鏡方法，原理是成熟的非角化食管鱗狀上皮細(xì)胞內(nèi)富含糖原顆粒，遇碘反應(yīng)呈現(xiàn)棕褐色，而炎癥或癌變細(xì)胞因糖原缺失，在內(nèi)鏡下呈現(xiàn)淡染或拒染區(qū)域。其對(duì)早期食管癌病灶范圍的診斷效果確切，但對(duì)浸潤深度的的診斷價(jià)值有限[20-21]。

二、檢測(cè)方法的對(duì)比研究

Goda等[22]對(duì)高分辨率內(nèi)鏡、EUS以及ME-NBI診斷早期食管鱗癌浸潤深度的準(zhǔn)確性進(jìn)行研究，結(jié)果顯示三者的敏感 性和特異性分別為72%和92%、83%和89%、78%和95%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但該研究發(fā)現(xiàn)，ME-NBI對(duì)浸潤深度的過判率和漏判率明顯低于其余兩者；而EUS診斷黏膜下癌浸潤深度的準(zhǔn)確率高于其余兩者。Lee等[23]亦進(jìn)行了類似研究，發(fā)現(xiàn)EUS和ME-NBI診斷黏膜內(nèi)癌浸潤深度的準(zhǔn)確性分別為84.8%和76.1%，兩者間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而EUS結(jié)合ME-NBI診斷黏膜內(nèi)癌浸潤深度的準(zhǔn)確率可高達(dá)94%，建議將兩種方法聯(lián)合應(yīng)用判斷癌灶浸潤深度。該研究中ME-NBI對(duì)早期食管癌浸潤深度的過判率(13%)高于Goda等[22]的研究結(jié)果(4%)，分析其可能原因是后者納入的病例80%為T1期腫瘤，而前者則為50%，提示ME-NBI對(duì)早期食管黏膜癌浸潤深度的判斷更準(zhǔn)確。

三、結(jié)語

由于目前尚缺乏術(shù)前診斷早期食管鱗癌浸潤深度的金標(biāo)準(zhǔn)，因此如何提高術(shù)前診斷早期食管鱗癌浸潤深度的準(zhǔn)確率已成為亟待解決的難題。普通內(nèi)鏡較難發(fā)現(xiàn)早期食管鱗癌，內(nèi)鏡下觀察到的粗糙表面和微小白苔可能是早期食管鱗癌的指征，但對(duì)其浸潤深度的診斷價(jià)值有限。目前臨床上對(duì)早期食管鱗癌浸潤深度的診斷主要依賴于EUS和ME-NBI，但這兩種方法在不同研究中診斷食管鱗癌浸潤深度準(zhǔn)確率的差異較大，需進(jìn)一步研究。綜上所述，目前評(píng)估不同內(nèi)鏡方法診斷早期食管鱗癌浸潤深度準(zhǔn)確性的研究有限，有待行多中心、大樣本臨床試驗(yàn)證實(shí)，并結(jié)合早期食管鱗癌病灶的肉眼類型、病變范圍、浸潤深度等因素，行多因素相關(guān)性分析，評(píng)估各種檢查方法的有效性，從而提高診斷早期食管鱗癌浸潤深度的準(zhǔn)確性，為臨床診治提供依據(jù)。

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(2015-05-01收稿；2015-05-18修回)

摘要食管癌是全球第八大常見惡性腫瘤，死亡率居惡性腫瘤的第六位，及早診治對(duì)預(yù)后尤為重要。內(nèi)鏡下治療食管鱗癌的可行性主要取決于術(shù)前對(duì)病變深度的判斷。目前內(nèi)鏡下診斷早期食管鱗癌浸潤深度的方法主要為內(nèi)鏡超聲(EUS)、放大內(nèi)鏡結(jié)合窄帶成像技術(shù)(ME-NBI)等。本文就內(nèi)鏡下診斷早期食管鱗癌浸潤深度的研究進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞食管腫瘤；腔內(nèi)超聲檢查；放大內(nèi)鏡；窄帶成像；診斷

Advances in Studies on Endoscopic Assessment of Invasion Depth of Early Esophageal Squamous Cell CarcinomaLIUMin,RENGui,LIUZhiguo,GUOXuegang.DepartmentofGastroenterology,theFouthMilitaryMedicalUniversityXijingHospital,Xian(710032)

Correspondence to: LIU Zhiguo, Email: liuzhiguo@fmmu.edu.cn

AbstractEsophageal cancer is the eighth common cancer and the sixth leading cause of cancer death in the world. Early diagnosis and treatment is important for its prognosis. Feasibility of endoscopic treatment of esophageal squamous cell carcinoma depends on the judgment of lesion depth preoperatively. Currently, endoscopic ultrasonography (EUS) and magnifying endoscopy with narrow-band imaging (ME-NBI) are the main methods to assess the invasion depth of early esophageal squamous cell carcinoma. This article reviewed the advances in studies on endoscopic assessment of invasion depth of early esophageal squamous cell carcinoma.

Key wordsEsophageal Neoplasms;Endosonography;Magnifying Endoscopy;Narrow-Band Imaging;Diagnosis

通信作者*本文, Email: liuzhiguo@fmmu.edu.cn

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2015.12.014