馬伏英，劉秋玲，崔曉莉，周小雙，萬 娟，柳石磊，馬佳佳，朱戰(zhàn)濤 綜述，唐鎖勤 審校

小兒EB病毒感染相關疾病研究進展

馬伏英1，劉秋玲2，崔曉莉1，周小雙1，萬 娟1，柳石磊1，馬佳佳1，朱戰(zhàn)濤1綜述，唐鎖勤3審校

EB病毒；傳染性單核細胞增多癥；慢性活動性EBV感染；噬血細胞綜合征；淋巴瘤

EB(Epstein-Barr virus，EBV)屬于皰疹病毒科，γ亞科，是一種雙鏈DNA病毒。人感染EBV的機會很多，我國成年人群感染率超過90%，急性感染后可以終身潛伏感染。多種臨床疾病與EBV感染密切相關[1]。Burkitt淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma，HL)及7%～10%的胃癌和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)的某些亞型均與EBV感染相關。鼻咽癌患者抗EBV IgA升高，Burkitt淋巴瘤及HL患者抗EBV IgG升高，EBV的體液免疫反應與多種腫瘤發(fā)病相關[2]。在兒童EBV感染相關的非腫瘤性疾病中，最常見的是傳染性單核細胞增多癥(infectious mononucleosis，IM)，而慢性活動性EBV感染(chronic active Epstein-Barrvirus infection，CAEBV)及EBV相關淋巴組織細胞增生癥(Epstein-Barrvirus-related hemophagocytie lymphohistiocytosis syndrome，EBV-HLH)又稱為EBV相關噬血細胞綜合征(Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis，EBV-HLH)并不常見，但后兩種屬于較為嚴重的EBV感染相關的非腫瘤性疾病，預后較差。

1 傳染性單核細胞增多癥(IM)

在發(fā)達國家，95%的成年人感染過EBV，50%人在1～5歲感染過EBV，1歲以內(nèi)很少感染[3]。在青年和成年發(fā)生的EBV原發(fā)感染者，約有半數(shù)表現(xiàn)為IM。我國學齡前和學齡兒童是IM發(fā)病的高峰，臨床表現(xiàn)也很相似，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咽峽炎、淋巴結腫大等“三聯(lián)征”[4]。

EBV有6種抗原成分：膜殼抗原(viral capsid antigen，VCR)、膜抗原、早期抗原(early antigen，EA)、EBV核抗原(nuclear antigen，NA)、補體結合抗原(可溶性抗原S)、淋巴細胞檢查的膜抗原(lymphocyte detected membrane antigen，LYDMA)。EBV進入人體后，因為B細胞表面具有EBV的受體(CD21)，故先受累，急性期每100個淋巴細胞就會有1個感染EBV，B淋巴細胞可以長期攜帶病毒，但此時病毒不再進行自我復制，VCA和EA也不再表達，從而逃避機體免疫系統(tǒng)的識別和清除，機體進入EBV潛伏感染狀態(tài)。在急性期感染時，EBV浸入B細胞后使其抗原性發(fā)生改變，從而導致T細胞的強烈反應，T細胞可以直接對抗被EBV感染的B細胞。臨床實驗室檢查的周圍血中的異常淋巴細胞，主要是T細胞。在細胞免疫中，CD4+T細胞減少，CD8+T細胞增加。對于IM的疾病控制，細胞免疫比體液免疫發(fā)揮更重要的作用。在IM的疾病早期，NK細胞、非特異細胞毒T細胞(CTL)在控制被EBV感染的B淋巴細胞的增生、擴散中，發(fā)揮著很重要的作用；在IM疾病后期，人類白細胞抗原(Human Leukocyte Antigen，HLA)限制的CTL，可特異性的破壞被EBV感染的細胞[3]。

IM主要臨床表現(xiàn)發(fā)熱、咽峽炎、淋巴結腫大、肝脾腫大、10%的患兒可出現(xiàn)皮疹，極少數(shù)患者伴有神經(jīng)系統(tǒng)受累，表現(xiàn)為無菌性腦膜炎、腦膜腦炎、周圍神經(jīng)炎等，大多預后良好[4]。合并癥包括心肌炎、肝炎、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等并發(fā)癥，脾臟腫大患者要防止脾破裂[4,5]。

外周血白細胞分類，在第1～21天出現(xiàn)異型淋巴細胞(10%～20%或更多)，嗜異性凝集試驗陽性率為80%～90%，EBV的IgM陽性持續(xù)時間4～8周，IgG陽性可持續(xù)終身，RT-PCR診斷IM的符合率可以達到100%，急性期EBV的DNA載量升高。

一般認為，IM是自限性疾病，在治療上一般不用抗病毒藥物，當合并嚴重并發(fā)癥時，給予阿昔洛韋和伐昔洛韋等，有的用丙種球蛋白治療，嚴重病例可以應用激素[4,6,7]。該病病死率極低，患兒多死于并發(fā)癥如脾破裂、腦膜炎、心肌炎等。IM預后良好，極少數(shù)患兒病情遷延，反復發(fā)作，貌似痊愈一段時日后再次發(fā)作，轉變?yōu)槁曰顒有訣BV感染[4,5]。

2 慢性活動性EBV感染(chronic active Epstein-Barrvirus infection，CAEBV)

CAEBV在以日本為首的亞洲國家多見，西方國家少見。CAEBV在不同年齡均可發(fā)病，多見于12 歲以下兒童，無性別差別，成人發(fā)病較兒童相對較少[8]，研究表明 8 歲以上發(fā)病的預后相對較好[9]。CAEBV患者病程持續(xù)超過6個月，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、肝脾腫大、肝功能異常、血小板減少、淋巴結病、皮疹(包括牛痘樣水皰)等。有的患者會出現(xiàn)蚊蟲叮咬后局部皮膚紅斑、水皰及潰瘍，同時伴有高熱，極少數(shù)患者出現(xiàn)腹瀉和視網(wǎng)膜炎[7]。

EBV可以感染不同類型的細胞，可根據(jù)EBV主要感染細胞的種類進行分型，主要包括T 細胞型、NK 細胞型、B 細胞型及混合細胞型，在日本以前兩者為主，而美國B細胞型更常見[10]。研究發(fā)現(xiàn)[10-13]，EBV感染T/NK細胞，而且感染細胞克隆增生是CAEBV發(fā)病的關鍵，被感染T細胞可出現(xiàn)活化異常及細胞因子紊亂，可導致噬血綜合征等嚴重血液系統(tǒng)疾病，其機制尚不清楚。CAEBV的發(fā)病機制可能與EBV不能進入潛伏感染，或由潛伏感染再次進入裂解、復制感染有關。應用PCR 技術測定外周血單個核細胞或患者血漿的EBV-DNA載量顯著升高，表明CAEBV 患者存在大量的病毒復制，且EBV-DNA 載量的高低與EBV 感染疾病的嚴重程度有關。宋紅梅等[11-13]較為深入地研究兒童CAEBV，其結果同樣證實CAEBV患兒體內(nèi)存在EBV 的大量復制，而患兒體內(nèi)的CD4+T 細胞、CD8+T 細胞、NK 細胞、T 細胞、CD4+和CD8+初始化細胞以及效應記憶T 細胞均減少，這些細胞的減少，說明CAEBV發(fā)病機制中不僅存在體液免疫紊亂，同時有細胞免疫功能紊亂的參與。

目前，許多國家和地區(qū)仍沿用1988年Straus[14]提出的診斷標準，我國目前診斷CAEBV主要參考如下標準[15]，(1)EBV感染癥狀持續(xù)6個月以上，EBV抗體滴度異常(包括抗VCA IgG≥1∶5120，抗EA抗體≥1∶640或EBNA抗體<1∶2)；(2)多個臟器受累：淋巴結炎、間質性肺炎、遷延性肝炎和脾大、視網(wǎng)膜炎、骨髓某系或成分的不良增生；(3)外周血及受損組織中檢測到EBV-DNA。Ohga等[16]提出了改進診斷指南的建議，不再強調(diào)病程>6個月，建議抗EBV抗體(抗VCA和抗EA)增高，只要VCA IgG≥1∶640及EA IgG≥1∶160即可，同時推薦檢查組織和(或)外周血中EBV-DNA載量和組織病理學、免疫學等檢查方法。

CAEBV治療方面目前認為尚無有效的治療方案，阿昔洛韋、干擾素等抗病毒藥物療效并不確切，合并HLH者可以按照HLH-94或HLH-2004方案化療，合并淋巴瘤或白血病可按常規(guī)化療方案。近年來有報道造血干細胞移植可有效抑制病毒載量，被認為是治療CAEBV的有效措施[10]。

大約24%的CAEBV患者在病程中合并出現(xiàn)噬血細胞綜合征，骨髓中出現(xiàn)吞噬紅細胞和有核血細胞的現(xiàn)象，部分病人在疾病過程中發(fā)展為惡性淋巴瘤或白血病。需要重視的是EBV感染后可引起CAEBV、HLH、淋巴瘤等淋巴細胞增生性疾病，在疾病發(fā)展過程中可相互轉化、互為因果或并列存在。因此，CAEBV的患者長期隨訪很重要[15]。

3 EBV相關淋巴組織細胞增生癥(Epstein-Barrvirus-related hemophagocytie lymphohistiocytosis syndrome，EBV-HLH)

噬血細胞綜合征(hemophagocytic syndromes，HPS)，又稱噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥(hemophagocytic lymphohistiocvtosis，HLH)，是一類以巨噬細胞異?；罨瘜е峦淌纱罅垦毎麨樘卣鞯暮币姷膰乐丶膊?，臨床分2型：原發(fā)性(家族性)HPS和繼發(fā)性(反應性)HPS。繼發(fā)性HPS又分為3型：感染相關HPS、惡性腫瘤相關HPS和伴發(fā)于自身免疫病的巨噬細胞活化綜合征。由于HPS早期報道病例與病毒感染有關，故命名為病毒相關性HPS，且50%以上與EB病毒感染有關，皰疹病毒、巨細胞病毒、腺病毒、人類微小病毒(HPV-B19)、Q熱病毒、流感病毒及麻疹病毒也可引起噬血細胞綜合征。細菌也可引起，如革蘭陽性菌和陰性菌、結核、傷寒、李斯特菌、布氏桿菌、梅毒、支原體、真菌、原蟲等，因此，稱為感染相關性HPS，但以EB病毒感染最常見，稱為EBV-HLH，患者常在輕度病毒血癥2～6周后突然出現(xiàn)明顯的全身癥狀，多發(fā)生于有免疫缺陷患者，其病理改變與家族性HPS相近。

國內(nèi)報道，HLH與EBV感染相關的比例不盡相同，賈國存等[17]報道HLH20例中有10例與感染相關，其中3例EBV IgM陽性。萬智等[18]報道28例HLH，其中12例與為EBV感染相關。

EBV原發(fā)感染或EBV感染再次激活，均可以引起EBV-HLH，但多數(shù)EBV-HLH是由既往EBV感染再激活所致。有人研究證實，EBV-HLH患兒的EBV-DNA的陽性率及EBV-DNA載量，均高于IM患兒。在IM急性期患兒的外周血單核細胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)中，EBV載量異常增高，因此，對于EBV-DNA載量較高的IM患兒，隨診很重要，將來有可能發(fā)展為EBV-HLH。所以有必要將EBV特異性抗體與EBV-DNA載量相結合，用于EBV-HLH鑒別診斷、早期診斷及EBV-HLH治療過程中病情的復發(fā)[19]。

在EBV-HLH中，EBV主要感染CD8+T淋巴細胞(CTL細胞)和NK細胞[20]，特別是CD8+T淋巴細胞，CD8+T淋巴細胞在EBV感染時異常活化和增生，受EBV感染的CTL細胞和NK細胞功能發(fā)生改變，不能及時清除被病毒感染的靶細胞，抗原刺激持續(xù)存在，T細胞過度增殖，產(chǎn)生大量細胞因子，活化的T細胞產(chǎn)生大量的干擾素(interferon，INF)-γ，刺激巨噬細胞活化，產(chǎn)生并釋放大量的白細胞介素(interleukin．IL)-12受體、IL-1、IL-6、IL-10、IL-18、TNF-α、干擾素和巨噬細胞集落刺激因子，產(chǎn)生嚴重的細胞因子血癥，引起組織細胞增生，吞噬自身血細胞，導致多系統(tǒng)、多臟器受累[21]。

只有一小部分EBV-HLH患兒存在SH2D1A、PRFl、UNC13D等遺傳基因缺陷[22，23]，診斷EBV-HLH較小的患者時，需要注意原發(fā)性HLH與繼發(fā)性HLH相鑒別，必要時進行基因篩查，及時排除遺傳基因缺陷引起的原發(fā)性HLH。

HPS是根據(jù)2004年國際組織細胞學協(xié)會制定的HLH/HPS診斷標準[24-25]而修改的，符合以下標準中的一項可診斷HLH：(1)分子生物學診斷符合HLH，即基因確診。(2)符合以下8條中的5條：①發(fā)熱；②脾大；③2～3系血細胞減少(Hb<90 g/L，4周內(nèi)嬰兒<10 g/L；血小板<100×109/L；ANC<1.0×109/L)，且非骨髓造血功能減低所致；④三酰甘油≥3 mmo/L或高于同年齡的3個標準差，F(xiàn)IB≤1.5 g/L或低于同年齡的3個標準差；⑤骨髓、肝、脾、淋巴結活檢可見噬血細胞，同時無惡性病證據(jù)；⑥NK細胞活性降低或缺乏；⑦血清鐵蛋白≥500 μg/L；⑧可溶性IL-2R(CD25)≥2.4×106U/L。其他支持診斷的檢查有：CNS癥狀、轉氨酶升高、膽紅素升高、乳酸脫氫酶>1000 U/L、受累器官的組織學檢查提示組織細胞和淋巴細胞增生，且伴隨噬血細胞增生[26]。

確診EBV-HLH，需要滿足以下2個條件：一個是符合HLH的診斷標準，另一個是要有EBV感染的證據(jù)。診斷EBV相關感染時包括以下1條或1條以上標準[27]：VCA-IgM和(或)EA-IgG陽性，而ENA-IgG陰性，表示EBV原發(fā)性感染；如果VCA-IgM陰性而VCA-IgG抗體滴定度低或表現(xiàn)為低親和力，也可表示EBV原發(fā)感染。VCA-IgG抗體水平高和(或) EA-IgG陽性以及NA-IgG陽性，均表示EBV再激活狀態(tài)。血清學檢查不能確定EBV感染狀態(tài)時，可根據(jù)血清EBV-DNA載量顯著增高，或用Southern雜交/原位雜交方法，在外周血或骨髓中或淋巴結活檢標本中檢測出含EBV編碼的小RNA(EBV-encoded small RNA，EBER)-l陽性細胞，判斷存在EBV感染。

武警總醫(yī)院報道2例HLH中，其中1例與EB感染相關，EB病毒DNA載量5.6×106拷貝/ml(參考值低于5×102拷貝/ml)，給予更昔洛韋、丙種球蛋白及HLH-2004化療方案后各項指標恢復正常出院[28]。

治療HPS化療方案有HLH-94方案及HLH-2004方案，目前多采用HLH-2004方案。EBV-HIH可發(fā)生在EBV原發(fā)感染，或既往有EBV感染，由于某種原因誘發(fā)機制或宿主體內(nèi)免疫平衡被打亂，EBV被再次激活，但多數(shù)EBV-HIH患兒屬于后一種情況。EBV-HLH的患兒血清中EBV復制水平顯著高于EBV感染引起的IM患兒，所以應用兩種方案治療EBV-HLH的患兒時，需要進行抗病毒治療。有條件可進行干細胞移植或免疫治療。該病發(fā)病兇險，進展迅速，預后不良，病死率高，尤其是存在基因缺陷的患者預后極差。未經(jīng)治療的EBV-HLH常常是致命的，國內(nèi)數(shù)據(jù)顯示其總病死率高達56.7%[29]。

4 EBV感染相關淋巴瘤

EBV感染與小兒多種淋巴瘤的發(fā)生有關，而不同的地理、環(huán)境、經(jīng)濟、種族、年齡與EBV感染相關的淋巴瘤發(fā)生，差異很大。最常見的是地方性Burkitt淋巴瘤，部分經(jīng)典型霍奇金病(classical Hodgkin lymphoma，cHL)及NK/T細胞淋巴瘤也與EBV感染有關。人類最早證實Burkitt淋巴瘤與EBV感染有關，在中非地區(qū)主要發(fā)病兒童年齡在3～12歲，地理分布南緯10°和北緯10°之間，與氣候有關，占當?shù)貎和[瘤發(fā)病人群一半以上，只有5%的病例超過20歲。Burkitt淋巴瘤流行區(qū)，98%以上病例可以找到EBV基因組，而在散發(fā)的Burkitt淋巴瘤中僅有30%～40%可檢查到EBV基因。非洲兒童多發(fā)的Burkitt淋巴瘤與嬰幼兒期重度或反復EBV感染、免疫功能紊亂、癌基因被激活、導致B細胞惡性增殖等因素有關[30-33]。

淋巴瘤在我國沿海地區(qū)和中部的發(fā)病率和病死率均高于內(nèi)地，發(fā)病年齡曲線呈單峰型，HL明顯低于歐美國家。在兒童EBV感染相關的HL中，以混合細胞型最常見，其次是淋巴細胞消減型和結節(jié)硬化性，富含淋巴細胞型最少[30]。

患過IM的EBV感染者發(fā)生HL的風險可增加3倍，HL患者血清EBV衣殼抗體的滴度顯著高于對照組，而且在發(fā)生腫瘤之前已經(jīng)存在數(shù)年。原位雜交研究顯示約50%的HL患者Reed-Sternberg(R-S)細胞內(nèi)可以檢出EBER，某些人群中所有HL患者EBV均陽性。目前在EBV感染相關cHL患者中，發(fā)現(xiàn)HLA易感基因多態(tài)性，EBV特殊的免疫反應影響cHL的易感性，大量影響免疫反應的易感基因位點圖研究表明，免疫反應對cHL發(fā)生起著關鍵作用[34,35]。在cHL患者中，EBV感染的細胞表達EBER、EBNA-2和LMP-1，表現(xiàn)為潛伏感染，LMP-1主要誘導活化核轉錄因子，對RS細胞形成發(fā)揮著重要的促進作用[36]。

50% NHL及其他類型淋巴瘤與EBV感染有關。NHL中以彌漫型占多數(shù)。EBV感染與大多數(shù)移植后淋巴增殖性疾病也有一定關系[37]。

目前檢查EBV感染的方法很多，免疫組化方法可以檢測EBV潛在基因編碼產(chǎn)物潛伏膜蛋白(laten membrane proteins，LMP-1)，原位雜交方法可以檢測EBER，后者反映EBV-DNA的轉錄情況，是檢測EBV感染的敏感指標。最敏感的方法是PCR，檢測EBV-DNA，但易出現(xiàn)假陰性或假陽性[38]。

武警總醫(yī)院兒科一名4歲男童，因左頸部無痛性腫物進行性增大伴發(fā)熱1個月余住院，頸部淋巴結活檢，病理檢查，免疫組化CD3、CD20陰性，CD30陽性、CD15陽性，原位雜交EBER陽性，診斷為cHL，混合細胞型，給予更昔洛韋、丙種球蛋白，以及“COPP-ABV”方案化療，胸腹水一度減少，頸部淋巴結、肝脾均縮小，第二輪化療后腹水又增多，白細胞減少，家屬放棄治療自動出院，隨訪1個月后病逝。

淋巴瘤的預后與免疫分型等多種因素有關，但如果與EBV感染相關，預后似乎更不樂觀。LMP-1陽性兒患者預后不良，提示LMP-1評估HL患者的預后有一定的指導意義[38]。

5 其他

LMP2A 與鼻咽癌的發(fā)生有關[39]，但在兒童中不常見。在兒童和青壯年中EBV感染相關的非結石性膽囊炎有報道，與經(jīng)典的IM相比，非結石性膽囊炎轉氨酶升高更明顯[40]。

總之，EBV感染與多種疾病發(fā)生有關，發(fā)病機制復雜，有的疾病預后極差、治療困難，所以對EBV感染相關疾病的早期診斷及隨診很重要。

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(2015-03-27收稿 2015-04-26修回)

(責任編輯 梁秋野)

武警部隊科研課題資助(編號：WZ2011002)

馬伏英，博士，副主任醫(yī)師，E-mail:lsmfy2013@163.com

100039 北京，武警總醫(yī)院：1.感染性疾病科；2.兒科；3.100853 北京，解放軍總醫(yī)院兒科

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