佟威威 佟廣輝 王 婧 秦曉松 盧麗萍 劉 勇

(中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院檢驗科，沈陽 110004)

肺癌在我國腫瘤發(fā)病率中位居首位，近年來呈現(xiàn)增高趨勢。血清中NSE、Cyfra21-1、SCCA 對肺癌的診斷、預測療效和轉歸等方面有較大的實用價值。本研究通過檢測中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院100 例肺癌患者血清及胸水中Cyfra21-1、NSE、CRP 和SCCA 的水平，旨在探討其在肺癌的臨床分期、病理分型、判斷預后應用價值。

1 材料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 收集中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院2013 年1月～2014 年4 月內(nèi)科住院的肺癌患者的血清和癌性胸腔積液標本100 例，其中男68 例，女32 例，男女比例為(2.13 ∶1)，年齡21～76 歲。臨床病理分期為:Ⅰ期17 例，Ⅱ期21 例，Ⅲ期29 例，Ⅳ期33例;病理學分型:小細胞肺癌24 例、大細胞未分化癌3 例、腺癌44 例、鱗癌29 例。同時收集明確診斷的50 例肺部感染性疾病(包括大葉性肺炎、肺結核、支原體肺炎等肺部感染性疾病)患者血清和滲出性胸腔積液。

1.1.2 病例組納入標準 肺癌患者的診斷符合2011 年版衛(wèi)生部發(fā)布的原發(fā)性肺癌診療規(guī)范，所有病例均經(jīng)詳細的臨床診斷和細胞學或組織病理學檢查確診并排除以下情況:(1)良性腫瘤;(2)結締組織病變;(3)肺炎。

1.2 儀器與試劑 羅氏全自動電化學發(fā)光免疫分析系統(tǒng)COBAS E601 及NSE、Cyfra21-1 配套試劑;ARCHITECT I2000 雅培化學發(fā)光分析儀及SCCA 配套試劑;BNII 西門子特種蛋白儀及CRP 配套試劑。

1.3 檢測方法 所有血清標本均為空腹靜脈采血，血液及胸水標本離心后，置于-20℃保存，避免反復凍融。檢測時均采用盲法，嚴格按照試劑盒所附說明書操作步驟進行。檢驗結果陽性率界限按照檢驗科所驗證各檢驗項目的參考區(qū)間上限所定。NSE＜16.3 ng/ml 為陰性;SCCA＜1.5 ng/ml 為陰性;CYFRA21-1＜3.3 ng/ml 為陰性;CRP ＜0.8 mg/L 為陰性，反之為陽性。

1.4 統(tǒng)計學處理 應用SPSS13.0 統(tǒng)計軟件對實驗數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。實驗數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布采用±s 形式表示，不服從正態(tài)分布以(中位數(shù)±四分位數(shù)間距)形式表示。多組樣本計量資料采用K Independent Samples 非參數(shù)檢驗;兩組樣本計量資料采用2IndependentSamples非參數(shù)檢驗;率的比較采用χ2檢驗;以P＜0.05 為檢驗水準。

2 結果

2.1 肺癌患者與感染性疾病患者血清中SCCA、NSE、CRP、Cyfra21-1 的比較(見表1)肺癌組血清SCCA、NSE、Cyfra21-1 的陽性率顯著高于對照組SCCA、NSE、Cyfra21-1，P＜0.05。肺癌組血清中CRP 的陽性率顯著低于對照組CRP，P＜0.05。

2.2 胸水中NSE、Cyfra21-1 在肺癌組與感染性疾病組的比較(見表2) 肺癌組胸水中NSE 和Cyfra21-1 的陽性率顯著高于對照組NSE、Cyfra21-1;P＜0.05。

2.3 血清中不同分期肺癌的SCCA、NSE、CRP、Cyfra21-1 比較(見表3) 肺癌Ⅰ期血清中SCCA、NSE、Cyfra21-1 的陽性率顯著低于Ⅲ期、Ⅳ期(P ＜0.05)，Ⅰ期與Ⅱ期比較無顯著性差異(P＞0.05)，Ⅲ期與Ⅳ期比較無顯著性差異(P＞0.05)，Ⅱ期低于Ⅲ期、Ⅳ期(P＜0.05)。血清CRP 的陽性率在肺癌Ⅱ～Ⅳ期陽性率均顯著高于Ⅰ期(P＜0.05)，Ⅱ期與Ⅲ期、Ⅲ期與Ⅳ期比較均無顯著性差異(P＞0.05)。

表2 胸水中肺癌組與感染性疾病組的NSE、Cyfra21-1比較Tab.2 Comparison of pleural effusion NSE and Cyfra21-1 between control group and case group

表1 血清中肺癌組與感染性疾病組的SCCA、NSE、CRP、Cyfra21-1 比較Tab.1 Comparison of serum SCCA，NSE，CRP，Cyfra21-1 between control group and case group

表3 血清中不同分期肺癌的SCCA、NSE、CRP、Cyfra21-1 比較Tab.3 Comparison of serum SCCA，NSE，CRP，Cyfra21-1 among lung cancer of different TNM stages

2.4 胸水中不同分期肺癌組的NSE、Cyfra21-1 比較(見表4) 肺癌胸水中的Cyfra21-1 和NSE 的陽性率在肺癌的Ⅰ期與Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期分別比較均差異顯著(P＜0.05)，Ⅱ期與Ⅲ期和Ⅲ期與Ⅳ期比較無差別(P＞0.05)。結果表明，Ⅱ～Ⅳ期Cyfra21-1 和NSE 的陽性率均顯著高于Ⅰ期(P＜0.05)。

2.5 血清中不同病理分型肺癌的SCCA、NSE、CRP、Cyfra21-1 比較(見表5) 鱗癌中血清Cyfra21-1 陽性率顯著高于腺癌和小細胞癌(P ＜0.05)，而鱗癌與大細胞癌之間陽性率差異不顯著;小細胞肺癌中血清NSE 陽性率均顯著高于腺癌、鱗癌和大細胞癌(P＜0.05);鱗癌中血清CRP陽性率均顯著高于腺癌、小細胞癌和大細胞癌(P＜0.05)，而大細胞癌與腺癌和小細胞癌之間陽性率差異不顯著;鱗癌中血清SCCA 陽性率均顯著高于腺癌和小細胞癌(P＜0.05)，而大細胞癌與鱗癌之間陽性率差異不顯著。

2.6 胸水中不同病理分型肺癌的NSE、Cyfra21-1比較(見表6) 鱗癌中胸水Cyfra21-1 陽性率均顯著高于腺癌、小細胞癌、大細胞癌(P＜0.05)，而腺癌、小細胞癌與大細胞癌之間陽性率差異不顯著;小細胞癌中胸水NSE 陽性率均顯著高于腺癌、小細胞癌和大細胞癌(P＜0.05)，而腺癌、小細胞癌和大細胞癌之間陽性率差異不顯著。

2.7 聯(lián)合檢測血清中Cyfra21-1、NSE、CRP 和SCCA 在肺癌診斷中的作用(見表7) 血清中Cyfra21-1、NSE、CRP 和SCCA 聯(lián)合檢測的靈敏度顯著高于單個項目檢測的靈敏度(P＜0.05)。而聯(lián)合檢測的特異度顯著低于單項檢測(P＜0.05)。

2.8 聯(lián)合檢測胸水中Cyfra21-1、NSE在肺癌診斷中的作用(見表8) 胸水中Cyfra21-1、NSE 聯(lián)合檢測的靈敏度和特異度與單項檢測均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

表4 胸水中不同分期肺癌組的NSE、Cyfra21-1 比較Tab.4 Comparison of pleural effusion NSE and Cyfra21-1 among lung cancer of different TNM stages

表5 血清中不同病理分型肺癌的SCCA、NSE、CRP、Cyfra21-1 比較Tab.5 Comparison of serum SCCA，NSE，CRP，Cyfra21-1 among lung cancer of different pathological types

表6 胸水中不同病理分型肺癌的NSE、Cyfra211 比較Tab.6 Comparison of pleural effusion NSE and Cyfra21-1 among lung cancer of different pathological types

表7 聯(lián)合檢測血清中Cyfra21-1、NSE、CRP 和SCCA 在肺癌診斷中的作用Tab.7 Use of serum SCCA，NSE，CRP，Cyfra21-1 in combination in diagnosis of lung cancer

表8 聯(lián)合檢測胸水中Cyfra21-1、NSE 在肺癌診斷中的作用Tab.8 Use of pleural effusion NSE and Cyfra21-1 in combination in diagnosis of lung cancer

3 討論

肺癌的發(fā)病率和死亡率在全球惡性腫瘤中位居首位，并且近年來呈現(xiàn)增高趨勢，早期診斷和治療是降低肺癌死亡率有效措施［1］。有研究顯示血清中NSE、Cyfra21-1 可作為許多可以預測療效和生存的因素［2，3］。現(xiàn)代研究指出，NSE 和Cyfra21-1 可能分別為小細胞肺癌及非小細胞肺癌的較特異血清腫瘤標志物，兩者同時陽性且測定值明顯升高者具備區(qū)分肺癌種類診斷意義［4-6］。SCCA 主要存在于宮體、宮頸、頭頸等鱗狀上皮細胞的胞漿中，特別是高分化型大細胞中含量豐富，是臨床宮頸鱗癌監(jiān)測中最常用的血清腫瘤標志物［7，8］。發(fā)熱和急性相反應是大范圍的惡性腫瘤的普遍特點，因此，CRP 在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中有顯著變化。關于SCCA 和CRP在肺癌中的應用價值缺少有報道。本研究主要分析血清中SCCA、NSE、Cyfra21-1 三種腫瘤標志物和炎性介質(zhì)CRP 并結合胸水 中NSE、Cyfra21-1 濃度，探討其在分別腫瘤臨床分期、病理分型及不同標記物聯(lián)合診斷的臨床應用價值。

本研究發(fā)現(xiàn)血清中NSE、Cyfra21-1、和SCCA 在肺癌組陽性率顯著高于感染性疾病組，并且胸腔積液中NSE、Cyfra21-1 在兩組之間也有顯著性差異，但是血清CRP 卻恰好相反，其在肺癌組的陽性率低于感染性疾病組。由于CRP 是機體非特異性免疫機制的一部分，炎癥反應時，它通過結合C-多糖并在Ca2+存在時結合細胞膜上磷酸膽堿，可激活補體的經(jīng)典途徑，增強白細胞的吞噬作用，調(diào)節(jié)淋巴細胞或單核/巨噬系統(tǒng)功能，并促進巨噬細胞組織因子的生成。因此，感染性疾病組CRP 顯著增高。

近年來血清CRP 在診斷惡性腫瘤方面的意義逐漸受到重視［9］。關于CRP 與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關系的研究也越來越多。Claire 等［10］研究報道，CRP增高者比正常者的癌癥發(fā)病率增高38%，即使去除5 年的潛伏期的影響，發(fā)病率仍增高26%。國內(nèi)外學者提出，CRP、IL-6、TNF 與腫瘤的發(fā)生密切相關，會大大增加腫瘤發(fā)生的風險，而且在腫瘤進展過程中所起的作用更加明顯，其中CRP 的預測價值尤為突出，并且CRP 水平的增高與罹患肺癌危險性顯著相關［11］。本研究中Ⅱ～Ⅳ期血清CRP 陽性率均顯著高于Ⅰ期，進一步揭示了CPR 的含量在腫瘤進展中的作用。

Cyfra21-1 是一種酸性蛋白質(zhì)，主要存在于肺癌、食管癌等上皮起源腫瘤細胞的胞漿中，當腫瘤細胞溶解或壞死時，Cyfra21-1 可釋放到血液中，是肺癌的腫瘤標志物之一［12］。本試驗中鱗癌中血清Cyfra211 陽性率顯著高于腺癌和小細胞癌。鱗癌中胸水Cyfra21-1 陽性率均顯著高于腺癌、小細胞癌、大細胞癌。因此該項腫瘤標志物對非小細胞肺癌的診斷有重要價值。

NSE 是存在于神經(jīng)組織和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中的一種糖酵解酶，是神經(jīng)內(nèi)分泌起源性腫瘤，而小細胞肺癌最常表現(xiàn)為有神經(jīng)分泌性質(zhì)的腫瘤［13］。肺癌患者血清、胸水NSE 的陽性率顯著高于對照組。這是因為正常人血清NSE 水平為5～15 ng/ml，含量極低，小細胞肺癌屬于神經(jīng)分泌腫瘤，所以小細胞肺癌患者血清及胸腔積液中NSE 水平較高［14-16］。本研究結果顯示，小細胞肺癌中血清中NSE 陽性率均顯著高于腺癌、鱗癌和大細胞癌，并且胸水中NSE的陽性率在不同組織分型中的比較進一步證實了其在小細胞肺癌的特異性。這一結果與其他學者關于小細胞肺癌患者NSE 水平明顯增高的結論相一致［17，18］。因此，NSE 被認為是監(jiān)測小細胞支氣管癌的首選標志物。

肺癌血清中Cyfra21-1、NSE 的陽性率均顯著高于肺癌Ⅰ、Ⅱ期Cyfra21-1、NSE 陽性率。肺癌胸水中Ⅱ～Ⅳ期Cyfra21-1、NSE 的陽性率均顯著高于Ⅰ期?？梢奀yfra21-1、NSE 陽性率與疾病進展的嚴重程度呈正相關，并且胸水中的Cyfra21-1、NSE 升高的肺癌分期早于血清Cyfra21-1 的肺癌分期。因此，血清及胸水中的Cyfra21-1、NSE 檢測對肺癌的臨床診斷、組織分型及疾病進展具有重要的臨床價值。

SCCA 是1977 年Kato 和Torigoe［19］從宮頸鱗狀細胞癌組織中提純出一種組織抗原，其含量與宮頸癌的診斷、臨床分期、腫瘤大小相關，是宮頸鱗癌一項較好的腫瘤標志物。SCCA 在正常人和良性疾病中SCCA 僅輕微升高，而在宮頸癌患者中SCCA 顯著升高，這使其在宮頸癌診斷中有較好的特異性［20］。我們檢測鱗癌中血清SCCA 陽性率均顯著高于腺癌和小細胞癌，而大細胞癌與鱗癌之間陽性率差異不顯著。這是因為血液中SCCA 水平較低，而腫瘤的浸潤性生長使SCCA 擴散入血成為可能，因此鱗癌患者的血SCCA 水平通常較高。本研究中，肺癌血清中Ⅲ、Ⅳ期中SCCA 陽性率均顯著高于肺癌Ⅰ、Ⅱ期，表明SCCA 與肺癌的進展程度相關，并可應用于臨床上監(jiān)測惡性腫瘤的復發(fā)和轉移。

血清中Cyfra21-1、NSE、CRP 和SCCA 聯(lián)合檢測的靈敏度顯著高于單個項目檢測的靈敏度。而聯(lián)合檢測的特異度顯著低于單項檢測。既往關于血清腫瘤標志物的聯(lián)合檢測研究中很少有聯(lián)合CRP 的檢測。有研究顯示聯(lián)合檢測、CEA、CYFRA21-1、NSE、CA125 和CA242 五種腫瘤標志物在肺癌腫的診斷敏感性為92.8%［21］。而在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)聯(lián)合檢測Cyfra21-1、NSE、CRP 和SCCA 診斷肺癌的靈敏度可高達95%，較大程度地降低了肺癌的漏診率。因此，聯(lián)合檢測NSE、CYFRA21-1、CRP、SCCA，將有助于臨床對于肺癌的鑒別診斷、組織分型和分期的辨別以及與其他癌癥的鑒別。

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