徐月樺 葉 娟 胡鏡清 李 萍 曹 鵬
(中國(guó)藥科大學(xué)天然藥物活性組分與藥效國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,南京 210009)
唾液是人體重要的外分泌液之一,口腔中有三大唾液腺:腮腺、舌下腺、下頜下腺,90%的唾液來(lái)自于這三大唾液腺[1]。唾液混合口腔黏膜細(xì)胞、免疫細(xì)胞、口腔微生物的分泌物和血漿滲出物共同構(gòu)成口腔“全唾液”。人類(lèi)唾液蛋白質(zhì)組圖發(fā)現(xiàn)唾液中有20%的蛋白質(zhì)與血液中所含蛋白質(zhì)相同,同時(shí)唾液也受全身各種因素和狀態(tài)的影響,能夠很好反映血液中各種蛋白質(zhì)水平的變化,可作為疾病診斷、療效判斷、藥物監(jiān)測(cè)的參考指標(biāo),而且與血清標(biāo)本相比,唾液采集無(wú)創(chuàng)傷,安全方便,無(wú)血源性疾病傳染的危險(xiǎn),在疾病診治中具有很好的應(yīng)用前景。
唾液中有大量防御蛋白,其中免疫球蛋白和熱休克蛋白(HSP70/HSPA)同時(shí)具有先天性和獲得性免疫[2,3]。陽(yáng)離子多肽以及其他的一些防御蛋白,主要與先天性免疫有關(guān)[1]。唾液分泌型免疫球蛋白A (Secretory immunoglobulin A,SIgA)抗體,能通過(guò)微生物凝集和表面排斥防止病原體的附著力從而阻斷傳播和進(jìn)一步的感染,通過(guò)免疫清除和免疫中和作用將病原體排除體外從而保護(hù)機(jī)體,被認(rèn)為是黏膜免疫中最重要的抗體之一,對(duì)黏膜免疫系統(tǒng)的局部免疫具有重要調(diào)節(jié)作用。本文對(duì)唾液免疫球蛋白的分類(lèi)、產(chǎn)生分泌、功能進(jìn)行簡(jiǎn)述,并對(duì)唾液分泌型免疫球蛋白與疾病的關(guān)系進(jìn)行重點(diǎn)討論。
唾液中的免疫球蛋白主要有兩類(lèi):IgA(90%~98%)和IgG (1%~10%)[1],還有極少數(shù)IgM、IgD 和IgE[4]。分泌型IgA(Secretory IgA,SIgA)主要來(lái)源于唾液腺,少數(shù)來(lái)源于口腔黏膜,以二聚體的形式存在[4]。
口腔中免疫球蛋白的含量與口腔內(nèi)環(huán)境有關(guān),如牙齦、黏膜炎癥、黏膜和腺泡上皮屏障的完整性對(duì)其都有影響[1,4]。來(lái)源于血清的IgG 和非分泌型IgA(單分子)通過(guò)齦溝液、黏膜滲出物、唾液腺腺泡的超濾作用進(jìn)入到口腔[1,4]。局部漿細(xì)胞分泌的IgG 和非分泌型IgA(單分子)也通過(guò)黏膜滲出物、唾液腺腺泡的超濾作用進(jìn)入到口腔[1]。
唾液腺由實(shí)質(zhì)和間質(zhì)兩部分組成,實(shí)質(zhì)包括腺泡與導(dǎo)管。腺泡為唾液腺的分泌部位,連接于導(dǎo)管末端(圖1)。漿細(xì)胞主要合成的是IgA 和J 鏈并將其組裝稱(chēng)為二聚體。細(xì)胞基底膜上的多聚免疫球蛋白受體(polymeric Ig receptor,pIgR)在上皮細(xì)胞的嗜堿性側(cè)以共價(jià)健與多聚免疫球蛋白結(jié)合,受體-多聚免疫球蛋白復(fù)合物(plgA-plgR)通過(guò)內(nèi)吞作用和轉(zhuǎn)運(yùn)被運(yùn)輸?shù)金つね鈧?cè),plgR C 端跨膜部分和胞內(nèi)部分在黏膜上皮細(xì)胞內(nèi)降解,釋放出SIgA 或sIgM,胞外部分分泌片(Secretory component,SC)水解后與IgA 聚合體結(jié)合形成成熟的SIgA 并釋放到口腔[5]。
SC 與SIgA(包括IgA1 和IgA2)和SIgM 的J 鏈有很強(qiáng)的親和性,類(lèi)似于“鎖和鑰匙”的關(guān)系[4,5]。SIgA 和SIgM 向唾液的傳輸如圖2 所示。
SC 為分子量80 kD 左右的糖蛋白,SC 與免疫球蛋白的結(jié)合有助于免疫球蛋白免受細(xì)菌蛋白酶的降解,細(xì)胞因子IFN-γ、TNF、IL-4 等可增強(qiáng)SC 的表達(dá)[7],促進(jìn)SIgA 和SIgM 的分泌,結(jié)合型SC 則具有親黏膜性,幫助抗體定位到黏液內(nèi)層黏膜表面[7],能提高SIgA 和SIgM 的凝集特性,是黏膜免疫系統(tǒng)的重要組成部分[7]。
圖1 腺泡分泌單位Fig.1 Acinar cell
圖2 唾液腺免疫球蛋白分泌機(jī)制Fig.2 Simplified depiction of receptor-mediated epithe-lial export of polymeric Igs(pIgs)
唾液SIgA 通過(guò)封閉細(xì)菌表面與細(xì)胞結(jié)合的位點(diǎn),降低細(xì)菌毒力及或使其喪失黏附能力來(lái)滅活細(xì)菌、真菌、病毒及其有毒物質(zhì)[4,8],抑制微生物及其有害物質(zhì)對(duì)黏膜的黏附,這種表面免疫排斥是一種重要的免疫機(jī)制以阻止抗原對(duì)潛在組織的入侵[6,9],形成口腔黏膜和牙齒的第一道防御屏障。下一步抗原呈遞、溶菌,免疫細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子[10]??贵w還可催化嗜中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的活性氧中間體(Reactive oxygen intermediate,ROI)[11]轉(zhuǎn)化為臭氧,大大提高免疫球蛋白的殺菌作用[12,13]??贵w還可中和病毒、毒素、酶等活性抗原,使其失去活性,避免上皮細(xì)胞損傷和口腔炎癥的發(fā)生[9]。
4.1 與口腔疾病的關(guān)系 唾液SIgA 水平與口臭相關(guān)。通過(guò)對(duì)54 例口臭患者唾液SIgA、口腔揮發(fā)性硫化物(VSC)定量檢測(cè)和舌苔評(píng)分,Hinode 等[14]發(fā)現(xiàn)輕度舌苔組患者唾液SIgA 含量顯著高于中度舌苔組和重度舌苔組;舌苔評(píng)分與VSC 含量呈正相關(guān),重度舌苔組患者VSC 含量高于舌苔輕度組、舌苔中度組。唾液SIgA 水平下降,口腔免疫減弱,相關(guān)病原菌(主要是變異鏈球菌)增殖,舌苔增厚,產(chǎn)生VSC 增多,從而導(dǎo)致口臭。
長(zhǎng)久以來(lái),人們一直在關(guān)注唾液SIgA 與齲齒的關(guān)系?,F(xiàn)在已有研究證明唾液SIgA、血漿SIgG 可能是齲齒易感性的標(biāo)志物,唾液中SIgA 的含量與齲齒易感程度呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)[15],兒童和青年人尤為顯著[16]。其原因可能是唾液SIgA 能中和胞外生物酶,抑制變異鏈球菌在牙齒表面的黏附,腮腺能分泌特異性抑制葡萄糖轉(zhuǎn)移酶的IgA,抑制牙菌斑形成,有效防止齲齒的發(fā)生。
唾液SIgA 與復(fù)發(fā)性口腔潰瘍(Recurrent oral ulcer,ROU)相關(guān)。通過(guò)對(duì)30 例復(fù)發(fā)性口腔潰瘍患者和30 例健康對(duì)照者的比較發(fā)現(xiàn):在潰瘍的發(fā)作期和緩解期,IgA2 含量都較正常對(duì)照組增多,IgA1 則在潰瘍的發(fā)作期顯著增多[17]。且ROU 的嚴(yán)重程度與SIgA 呈負(fù)相關(guān),ROU 越嚴(yán)重,SIgA 活性越低,SIgA 在復(fù)發(fā)性口腔潰瘍患者恢復(fù)健康狀態(tài)后顯著性升高,說(shuō)明SlgA 可能是機(jī)體的保護(hù)性蛋白。
復(fù)發(fā)性腮腺炎患兒平均唾液SIgA 水平顯著高于非復(fù)發(fā)性腮腺炎患兒[18],牙周病患者唾液SIgA和溶菌酶含量均非常顯著地高于正常人組,經(jīng)治療1 個(gè)月后與正常人組比較仍有顯著性差異[19]。
在口腔免疫防御體系中,在機(jī)體整體免疫功能正常的情況下,在病原微生物的刺激下,黏膜局部產(chǎn)生免疫應(yīng)答發(fā)生急性炎癥反應(yīng),SIgA 的合成和分泌增加,從而發(fā)揮對(duì)口腔黏膜、腺體的保護(hù)作用,阻止炎癥的蔓延,是口腔局部免疫的第一道防線。唾液SIgA 的質(zhì)量濃度下降是局部黏膜免疫受損的內(nèi)在危險(xiǎn)信號(hào)[20],局部黏膜和整體免疫功能低下導(dǎo)致SIgA 合成和分泌不足[21],從而不能阻抑或徹底限制病原微生物在口腔黏膜表面的生長(zhǎng)繁殖。
4.2 與呼吸道感染和過(guò)敏的關(guān)系 SIgA 缺乏或降低的患者易發(fā)生呼吸道感染。有研究發(fā)現(xiàn)健康兒童唾液中SIgA 含量明顯高于哮喘初診組、哮喘治療組[22]。說(shuō)明健康兒童黏膜免疫功能強(qiáng)于哮喘兒童,SIgA 的產(chǎn)量高,增強(qiáng)局部防御功能,抵抗細(xì)菌、病毒的反復(fù)感染。有報(bào)道因缺乏SIgA,不能中和或制止過(guò)敏原的吸收,易發(fā)生哮喘[23],患有屋塵螨導(dǎo)致的過(guò)敏性鼻炎的兒童,其唾液和血漿中SIgA 水平顯著低于健康兒童,同時(shí)血漿IgE 含量升高[24],說(shuō)明SIgA 是機(jī)體黏膜免疫的重要組成部分,是呼吸道等抵御病原體及有害物質(zhì)的第一道免疫防線,黏膜過(guò)敏原很可能是通過(guò)抑制了第一線黏膜免疫的SIgA 水平從而導(dǎo)致致病的發(fā)生。
4.3 與中醫(yī)證候的關(guān)系 火熱證是機(jī)體外感六淫、內(nèi)傷七情或氣血痰濕阻滯導(dǎo)致氣陰損傷,不能制約陽(yáng)氣,隨著陰津的消耗增加而表現(xiàn)出以“燥、紅、腫、熱、痛”為主要特點(diǎn)的一系列火熱癥候群。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為火熱證的發(fā)生可能與感染、遺傳、心理、免疫等多種因素相關(guān),是一種綜合性的炎癥反應(yīng)。研究表明,廣州、湖南、河南3 個(gè)地區(qū)的361 例火熱證患者火熱證診斷評(píng)分與SIgA 呈顯著負(fù)相關(guān),火熱證越嚴(yán)重,SIgA 的值越低,治療后患者SIgA 含量明顯[25]。
基于中醫(yī)“脾主四時(shí)”和“脾在液為涎”理論,對(duì)30 名健康志愿者進(jìn)行為期一年的跟蹤研究發(fā)現(xiàn),唾液中SIgA 含量在冬季最低,而IgG 的含量在冬季最高。這表明機(jī)體局部的免疫功能在冬季明顯低下或略有紊亂,進(jìn)而推測(cè)中醫(yī)“脾主四時(shí)”理論具有時(shí)空性,隨著季節(jié)更換而有相應(yīng)的增強(qiáng)和減弱趨勢(shì)[26]。這與臨床上冬季罹患心臟病、氣管炎、肺炎、哮喘、肺氣腫等疾病的人明顯增多有一定的關(guān)系。
《素問(wèn)·宣明五氣》指出:“五臟化液:……脾為涎,腎為唾”。孫理軍等人[27]通過(guò)對(duì)大鼠腎虛模型唾液免疫因子檢測(cè)發(fā)現(xiàn),腎衰大鼠唾液SIgA 值明顯降低。說(shuō)明大鼠腎虛證存在著免疫功能紊亂的現(xiàn)象,初步表明中醫(yī)學(xué)的腎臟與唾液的免疫功能有一定的關(guān)系。
4.4 與其他疾病的關(guān)系 唾液中的SIgA 不但與口腔疾病相關(guān),與某些全身性疾病如:唐氏綜合癥(Down's syndrome,DS)[28]、糖尿病也相關(guān)[29]。原發(fā)性干燥綜合征(primary Sj?gren's syndrome,pSS)是一種全身性慢性自身免疫病,期待通過(guò)唾液蛋白組學(xué)、基因組學(xué)等手段未來(lái)可以將唾液作為一種檢測(cè)樣本來(lái)診斷預(yù)測(cè)[30,31]。多項(xiàng)研究表明,唾液中的免疫球蛋白,尤其以SIgA 為主,在pSS 患者的唾液中含量水平顯著升高,未來(lái)或可以作為pSS 的檢測(cè)指標(biāo)[32]。
早期研究發(fā)現(xiàn)炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease,IBD)患者常伴有口瘡炎癥、口腔潰瘍、嘴干癥、增殖性膿性口炎等癥狀[33-38],通過(guò)對(duì)35 例IBD患者和24 例健康人的唾液微生物群進(jìn)行測(cè)序分析以及唾液免疫因子的檢測(cè)發(fā)現(xiàn),IBD 組患者唾液SIgA 含量比健康對(duì)照組顯著增多,而口腔菌群失調(diào)與IBD 的發(fā)生直接相關(guān)[39]。這證實(shí)了唾液微生物群與腸道菌群、GALT 炎癥刺激與唾液SIgA 存在關(guān)聯(lián)。慢性腸炎、慢性口腔疾病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病患者唾液中SIgA 明顯低于健康組,急性腸道感染恢復(fù)期唾液SIgA 顯著高于健康組,唾液中SIgA 的含量在慢性呼吸系統(tǒng)疾病與急性腸道感染恢復(fù)期有重要臨床意義[40]。唾液SIgA 與心血管疾病相關(guān)。通過(guò)對(duì)256 例冠狀動(dòng)脈疾病(Coronary artery disease,CAD)患者口腔評(píng)分、口腔免疫因子的檢測(cè)發(fā)現(xiàn),唾液IgA 數(shù)值處于IgA 箱型圖的第三、第四區(qū)間的樣本,CAD 相關(guān)指標(biāo)(C-reactive protein,CRP)數(shù)值較大,兩者呈正相關(guān),唾液IgG 與CRP 則呈負(fù)相關(guān)[41]。處于第三、第四區(qū)間的唾液IgA 是CAD 的優(yōu)勢(shì)因素,患者更易得CAD。這些都說(shuō)明口腔免疫與全身免疫之間存在某種協(xié)作關(guān)系。
唾液免疫球蛋白是口腔黏膜和牙齒表面的第一道防御屏障,并結(jié)合免疫細(xì)胞在口腔中起到免疫監(jiān)督的作用?,F(xiàn)今的研究越來(lái)越發(fā)現(xiàn)口腔免疫球蛋白與人類(lèi)疾病關(guān)系的密切性,免疫球蛋白的作用已經(jīng)越來(lái)越受到重視。唾液SIgA 主要由唾液腺分泌,相較于血漿免疫球蛋白受全身免疫系統(tǒng)調(diào)控影響較小,在口腔局部環(huán)境中含量穩(wěn)定,且唾液取材方便,檢測(cè)手段容易普及;隨著測(cè)序技術(shù)的發(fā)展及人們對(duì)口腔菌群的重視,唾液中免疫球蛋白與菌群的關(guān)系也越來(lái)越受到重視。相信隨著研究手段的進(jìn)步,對(duì)口腔免疫球蛋白與菌群、與疾病三者的關(guān)系及機(jī)制的探索將更加深入,期待未來(lái)可以將唾液作為一種檢測(cè)樣本來(lái)診斷預(yù)測(cè)疾病,唾液中的免疫球蛋白,尤其以SIgA 為主,未來(lái)或可以作為口腔以及全身性疾病的檢測(cè)指標(biāo)。
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