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        CHOP 方案治療前后外周T 細(xì)胞淋巴瘤患者外周血CD45RA+ T 和CD45RO+ T 的變化特點(diǎn)①

        2015-03-18 11:41:16呂學(xué)文李揚(yáng)秋暨南大學(xué)血液病研究所廣州510632
        中國(guó)免疫學(xué)雜志 2015年4期
        關(guān)鍵詞:明顯降低亞群淋巴瘤

        呂學(xué)文 王 博 李揚(yáng)秋 (暨南大學(xué)血液病研究所,廣州 510632)

        外周T 細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)是起源于成熟細(xì)胞或稱胸腺后細(xì)胞的惡性腫瘤,CHOP 方案常用于其一線治療。細(xì)胞免疫功能缺陷是腫瘤形成的一大原因,我們前期研究發(fā)現(xiàn)PTCL 患者外周血中CD4+的比例明顯降低,CD8+的比例明顯升高,CD4+CD45RO+細(xì)胞明顯降低,而CD4+CD45RA+細(xì)胞比例明顯升高,考慮PTCL 病人胸腺近期輸出功能仍較強(qiáng)[1]。為了進(jìn)一步了解CHOP 方案化療后病人的初始T 細(xì)胞和記憶T 細(xì)胞的變化情況,我們?cè)黾恿藰颖玖?,并分析化療前后初始T 細(xì)胞和記憶T 細(xì)胞的變化,目的在于了解化療對(duì)初始T 細(xì)胞和記憶T 細(xì)胞的影響,探討其對(duì)臨床治療及預(yù)后的檢測(cè)意義。

        1 材料與方法

        1.1 研究對(duì)象 收集廣東省農(nóng)墾中心醫(yī)院2011 年5 月~2014 年6 月經(jīng)組織形態(tài)學(xué)和免疫組化確診的初治PTCL 患者20 例,其中男11 例,女9 例,年齡16~72 歲,平均年齡為(47.90±18.30)歲,均符合PTCL 診斷標(biāo)準(zhǔn)[2],10 例正常對(duì)照組均為健康體檢者,排除第二腫瘤及其他疾病,其中男5 例,女5 例,年齡39~61 歲,平均年齡(50.40±7.86)歲。一般情況比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P >0.05),具有可比性。

        1.2 治療方法 20 例新確診的PTCL 患者其中Ⅱ期7 例,Ⅲ期5 例,Ⅳ期8 例,均采用標(biāo)準(zhǔn)CHOP 方案化療:環(huán)磷酰胺750 mg/m2d1,表柔比星75 mg/m2d1,長(zhǎng)春新堿1.4 mg/m2d1,潑尼松60 mg/m2d 1 -5,21 d 為1 個(gè)療程。第1 療程結(jié)束后病情穩(wěn)定者繼續(xù)給予CHOP 方案化療,化療周期數(shù)為4 個(gè)周期,并于第1 療程前及第4 療程結(jié)束后分別抽取外周肝素抗凝血。

        1.3 實(shí)驗(yàn)方法 取PTCL 患者化療前后與正常對(duì)照組外周肝素抗凝血,每個(gè)標(biāo)本檢測(cè)2 管,均取標(biāo)本100 μl,一管加入抗 CD4-FITC、CD45RA-PE、CD45RO-PEcy5 單克隆抗體標(biāo)記各20 μl,另一管加入CD8-FITC、CD45RA-PE、CD45RO-PEcy5 單克隆抗體標(biāo)記各20 μl,同型對(duì)照分別為IgG1-FITC,IgG1-PE,IgG1-PEcy5,混勻,避光孵育25~30 min。加入紅細(xì)胞裂解液2 ml 混勻,室溫避光孵育15 min,直至液體澄清透明,1 000 r/min 離心5 min,棄上清。加入2 ml PBS 洗滌液混勻,1 000 r/min 離心5 min,棄上清。將細(xì)胞懸浮于0.5 ml PBS 洗滌液中,振蕩混勻后上機(jī)檢測(cè)。Beckman 公司EPICS-XL型流式細(xì)胞儀獲取樣本,CellQuest 軟件進(jìn)行分析。

        1.4 療效評(píng)價(jià) 根據(jù)WHO 實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)將治療效果分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)。四療程治療結(jié)束后進(jìn)行療效評(píng)價(jià),化療客觀有效定義為CR +PR,化療無效定義為SD +PD。毒性反應(yīng)按WHO 化療藥物毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)分為0~Ⅳ度。

        1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 全部數(shù)據(jù)均經(jīng)SPSS13.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析,計(jì)算各組均數(shù)與標(biāo)準(zhǔn)差,用±s 表示,兩組均數(shù)采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn),多組均數(shù)采用單因素方差分析及LSD 兩兩比較,以P <0.05 為差異有顯著性的界限。

        2 結(jié)果

        2.1 療效及不良反應(yīng)分析 CHOP 方案治療20 例PTCL 患者近期療效分析,完全緩解(CR)6 例、部分緩解(PR)9 例、穩(wěn)定(SD)1 例、進(jìn)展(PD)4 例。客觀有效率為75%,化療無效率為25%。毒性反應(yīng):Ⅰ~Ⅱ度骨髓抑制7 例,Ⅳ度骨髓抑制2 例;Ⅰ度胃腸道反應(yīng)2 例,輕度肝功能損害4 例,合并肺部感染1 例。

        2.2 PTCL 患者化療前后外周血中初始T 細(xì)胞和記憶T 細(xì)胞的比較 PTCL 患者化療前外周血中CD4+T 細(xì)胞明顯低于正常對(duì)照組,而CD8+T 細(xì)胞明顯升高,CD4+/CD8+明顯降低。治療后外周血中CD4+T 細(xì)胞仍低于正常對(duì)照組,但較治療前明顯升高,而治療后CD8+T 細(xì)胞則較治療前下降,CD4+/CD8+稍升高(圖1)。進(jìn)一步分析CD45RA+和CD45RO+T 細(xì)胞在兩個(gè)亞群的比例情況,發(fā)現(xiàn)CD4+CD45RO+細(xì)胞治療前明顯降低,治療后稍升高,而CD4+CD45RA+細(xì)胞治療前明顯升高,治療后則下降,而CD8+CD45RO+細(xì)胞、CD8+CD45RA+治療前明顯升高,治療后稍降低(圖2)。

        2.3 療效與患者外周血T 淋巴細(xì)胞亞群關(guān)系 將20 例PTCL 患者按療效分為化療有效組和無效組,兩組治療前后外周血CD4+表達(dá)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,而治療前后有效組的初始T 細(xì)胞(CD4+CD45RA+)均明顯高于無效組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,記憶T 細(xì)胞(CD4+CD45RO+)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖3)。

        圖1 PTCL 組、治療后組與對(duì)照組外周血CD4 +和CD8 +T 細(xì)胞亞群比較(%)Fig.1 Comparison of CD4 + and CD8 + T cells subgroup in peripheral blood between PTCL group,after cure group and control group(%)

        圖2 PTCL 組、治療后組與對(duì)照組外周血CD4 +和CD8 +T 細(xì)胞中CD45RA + 和CD45RO + T 細(xì)胞分布情況(%)Fig.2 CD45RA + and CD45RO + cells distribution of CD4 + and CD8 + T cells in peripheral blood between PTCL group,after cure group and control group(%)

        圖3 化療有效組與無效組CD4 + CD45RA + 和CD4 +CD45RO +T 細(xì)胞的比較(%)Fig.3 CD45RA + and CD45RO + cells distribution of CD4 + T cells in chemotherapy response group and no response group(%)

        3 討論

        外周T 細(xì)胞淋巴瘤在中國(guó)等亞洲國(guó)家較多見,約占整個(gè)淋巴瘤發(fā)病的20%~30%[3,4]。其病因尚不清楚,研究發(fā)現(xiàn)與免疫缺陷、病毒感染、基因突變等有關(guān)。與B 細(xì)胞淋巴瘤相比,外周T 細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病時(shí)多處于中晚期,侵襲性較強(qiáng),常有皮膚、肝脾、骨髓的侵犯。CHOP 方案常用于外周T 細(xì)胞淋巴瘤的一線治療,但緩解期短,復(fù)發(fā)快,預(yù)后不良,遠(yuǎn)期生存率低[5]。最近報(bào)道含蒽環(huán)類藥物的化療方案沒有提高總生存率[6],而其他新的聯(lián)合化療方案,如CMED 方案、EPOCH 方案[7],尚未得到廣泛的公認(rèn)。而免疫靶向治療可能是未來臨床研究的方向,但研究的前提需了解機(jī)體的細(xì)胞免疫功能。

        機(jī)體的抗腫瘤免疫以T 細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫為主,細(xì)胞免疫功能缺陷,可能是腫瘤形成的原因之一。我們前期研究發(fā)現(xiàn)PTCL 患者外周血中CD4+CD45RA+T 細(xì)胞明顯增加,而CD4+CD45RO+T 細(xì)胞比例明顯降低,考慮PTCL 胸腺近期輸出功能仍較強(qiáng)。為了進(jìn)一步了解化療后PTCL 患者體內(nèi)初始T 細(xì)胞和記憶T 細(xì)胞的變化,我們對(duì)20 例PTCL 患者進(jìn)行四周期CHOP 方案化療,結(jié)果顯示20 例PTCL 患者化療后15 例腫瘤獲得緩解,5 例出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展,化療有效率75%,說明CHOP 方案近期療效尚可。通過檢測(cè)T 細(xì)胞亞群,我們發(fā)現(xiàn)PTCL 患者治療前外周血中CD4+T 細(xì)胞明顯降低,CD8+T細(xì)胞明顯升高,CD4+/CD8+比例明顯降低,這提示PTCL 患者體內(nèi)T 細(xì)胞亞群的平衡失調(diào),細(xì)胞免疫功能低下,輔助性T 細(xì)胞的減少降低了機(jī)體對(duì)抗腫瘤的免疫效應(yīng),CD8+T 細(xì)胞可能受PTCL 相關(guān)抗原刺激增殖,從而使其比例發(fā)生變化。而CHOP 方案治療后CD4+T 細(xì)胞較治療前明顯升高,但仍低于正常對(duì)照組,提示化療雖抑制腫瘤的增殖,使患者輔助性T 細(xì)胞增殖增加,CD8+T 細(xì)胞增殖受減少,機(jī)體免疫應(yīng)答的正調(diào)節(jié)點(diǎn)占優(yōu)勢(shì),增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫效應(yīng),但機(jī)體的免疫功能仍未能完全恢復(fù)至正常,說明即使是化療有效控制腫瘤,但機(jī)體仍存在免疫功能低下。

        我們前期研究發(fā)現(xiàn)PTCL 患者外周血中CD4+CD45RA+T 細(xì)胞明顯增加,而CD4+CD45RO+T 細(xì)胞比例明顯降低,考慮PTCL 胸腺近期輸出功能仍較強(qiáng)。我們進(jìn)一步分析CD45RA+和CD45RO+T 細(xì)胞的比例,同樣發(fā)現(xiàn)PTCL 患者外周血中CD4+CD45RA+和CD4+CD45RO+細(xì)胞的變化特點(diǎn)與我們前期研究結(jié)果相同,也與Yang[8]的研究結(jié)果相似。PTCL 患者治療前初始T 細(xì)胞升高,可能由于腫瘤抗原的刺激,機(jī)體產(chǎn)生一定的免疫應(yīng)答的結(jié)果。而CD4+CD45RO+T 細(xì)胞相對(duì)降低考慮與其他亞群比例增加,尤其是CD8+T 細(xì)胞比例增加相關(guān)。進(jìn)一步我們發(fā)現(xiàn)CHOP 治療后,CD4+CD45RA+和CD8+CD45RA+T 細(xì)胞,以及CD8+CD45RO+細(xì)胞比例降低,其原因可能有幾個(gè)方面,最主要的是可能是化療對(duì)T 細(xì)胞的直接抑制作用,因此,對(duì)于化療后,胸腺輸出功能的觀察更需要?jiǎng)討B(tài)隨訪不同時(shí)間點(diǎn)CD4+CD45RA+和CD8+CD45RA+T 細(xì)胞的變化特點(diǎn),有可能得出更全面的結(jié)論,其次,由于治療后腫瘤抗原的刺激減弱,也可能存在初始T 細(xì)胞向記憶T 細(xì)胞轉(zhuǎn)化增多,使初始T 細(xì)胞下降,記憶T 細(xì)胞升高。

        通過分析療效與初始T 細(xì)胞的關(guān)系,我們發(fā)現(xiàn)PTCL 患者中化療有效組和化療無效組相比,治療前有效組的初始T 細(xì)胞較無效組明顯增高,化療后,有效組初始T 細(xì)胞雖較前下降但仍明顯高于化療無效患者,而記憶T 細(xì)胞(CD45RO+)的差異則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這一結(jié)果提示病人伴有較強(qiáng)胸腺輸出功能可能是對(duì)治療敏感的一個(gè)有利因素。我們前期研究發(fā)現(xiàn),白血病病人T 細(xì)胞的活化和免疫應(yīng)答功能明顯低于正常人,預(yù)后較好的AML 亞型伴有較高的胸腺輸出功能[9,10],盡管我們從細(xì)胞表型上檢測(cè)到這些CR45RA +T 細(xì)胞變化,仍然有待進(jìn)一步檢測(cè)其活化和效應(yīng)功能,才能更全面地評(píng)價(jià)病人的T 細(xì)胞免疫功能狀態(tài)及治療后免疫功能的變化,同時(shí),可以根據(jù)病人T 細(xì)胞免疫的這些優(yōu)勢(shì)特點(diǎn),選擇性的上調(diào)T 細(xì)胞的功能,提高病人抗腫瘤的能力。

        綜上所述,本研究首先分析了PTCL 病人化療前后外周血中T 細(xì)胞中CD4+和CD8+T 細(xì)胞中初始T'細(xì)胞和記憶T 細(xì)胞亞群的變化,發(fā)現(xiàn)治療前病人初始T 細(xì)胞含量較高,提示胸腺輸出功能仍較強(qiáng),而治療后初始T 細(xì)胞含量明顯降低,化療前患者外周血初始T 細(xì)胞的水平可能與患者的近期化療效果間存在聯(lián)系,通過該細(xì)胞亞群的檢測(cè),可能幫助我們更好的預(yù)測(cè)化療效果。另外,臨床上可以根據(jù)免疫功能狀態(tài)結(jié)合臨床資料,有針對(duì)性地制定治療方案,這對(duì)患者的生存率,改善患者的生存質(zhì)量都有著積極的意義。

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