熊化保 司傳平 張 惠

(1濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)與分子醫(yī)學(xué)研究所，山東 濟(jì)寧 272067；2美國(guó)西奈山醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)研究所，紐約 10029-6574)

·專家論壇·

固有淋巴細(xì)胞研究進(jìn)展

熊化保1,2司傳平 張 惠1

(1濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)與分子醫(yī)學(xué)研究所，山東 濟(jì)寧 272067；2美國(guó)西奈山醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)研究所，紐約 10029-6574)

熊化保，美國(guó)紐約西奈山醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)研究所副教授、博士生導(dǎo)師，山東省“泰山學(xué)者海外特聘專家”，濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院特聘教授、免疫學(xué)與分子醫(yī)學(xué)研究所副所長(zhǎng)。主要研究方向?yàn)槊庖咝约膊≈蠺H17細(xì)胞的作用及調(diào)節(jié)機(jī)制；闡明了Toll樣受體調(diào)節(jié)T、B細(xì)胞的機(jī)制，開發(fā)了TLR2細(xì)胞通透性肽并驗(yàn)證了其治療動(dòng)物炎癥性腸病的作用，在Science，Lancet、Nature Immunology、Nature Medicine、Nature Communications、Journal of Experimental Medicine、Immunity等多種國(guó)際知名雜志發(fā)表SCI論文86篇。其中關(guān)于Toll樣受體在腫瘤細(xì)胞中的作用機(jī)制發(fā)表于Cancer Research，被引用約417次。

固有淋巴細(xì)胞(innate lymphoid cells，ILCs)是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的一群淋巴細(xì)胞，來(lái)源于共同淋巴樣祖細(xì)胞(common lymphoid progenitor，CLP)。ILCs由多個(gè)細(xì)胞亞群構(gòu)成，參與機(jī)體抗感染免疫，創(chuàng)傷愈合，組織修復(fù)及炎癥和腫瘤的發(fā)生。本文就ILCs的表型、功能、轉(zhuǎn)錄調(diào)控以及與疾病的關(guān)系作一綜述。

固有淋巴細(xì)胞；轉(zhuǎn)錄調(diào)控；炎癥；腫瘤

大量研究已證實(shí)固有淋巴細(xì)胞(innate lymphoid cells，ILCs)來(lái)源于共同淋巴樣祖細(xì)胞(common lymphoid progenitor cells ，CLP)，是固有免疫系統(tǒng)的重要組成部分，在調(diào)節(jié)免疫、調(diào)控炎癥以及維持機(jī)體組織穩(wěn)態(tài)中具有重要意義。ILC的分化發(fā)育和功能受到多種分子的調(diào)控[1-2]。目前，ILC的表型鑒定，發(fā)育調(diào)控及其與疾病的關(guān)系成為免疫學(xué)研究的熱點(diǎn)。本文我們將就這些方面的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 ILC的概念

ILC家族包括自然殺傷細(xì)胞(natural killer cells，NK)、淋巴組織誘導(dǎo)細(xì)胞(lymphoid tissue inducer cells，LTi)以及最新發(fā)現(xiàn)的非細(xì)胞毒性ILC(non-cytotoxic ILCs)。NK細(xì)胞因其無(wú)需致敏，可直接殺傷某些病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞而得名；LTi于1997年被發(fā)現(xiàn)，其功能主要是在胎兒期促進(jìn)淋巴結(jié)的形成[3]。所有的ILC家族成員在形態(tài)上類似于淋巴細(xì)胞，但不表達(dá)細(xì)胞譜系標(biāo)志(Lin-)[1-2,4,]。同時(shí)ILCs不表達(dá)體細(xì)胞重排基因編碼的抗原識(shí)別受體(TCR和BCR)[1-2]。ILCs可表達(dá)某些細(xì)胞因子受體亞單位，包括IL-2受體α亞單位(即CD25)以及IL-7受體α亞單位(即CD127)。非細(xì)胞毒性ILCs根據(jù)轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)、細(xì)胞因子分泌以及效應(yīng)功能的不同可分為三大類：Ⅰ類 ILC(ILC1s)、Ⅱ類ILC(ILC2s)和Ⅲ類ILC(ILC3s)，包括LTi細(xì)胞[1-2,5-6]。從細(xì)胞因子表達(dá)和效應(yīng)功能角度分析，ILC1,ILC2和 ILC3與TH細(xì)胞具有明顯的相似性[1-2]。ILC1s大部分為非細(xì)胞毒性、Lin-的細(xì)胞，可分泌γ-干擾素 (IFNγ) 和腫瘤壞死因子(TNF)，參與抗胞內(nèi)菌和寄生蟲感染[7]。ILC2s主要分泌TH2型細(xì)胞因子(如IL-4,IL-5,IL-9 和 IL-13)和/或雙調(diào)蛋白(amphiregulin，表皮生長(zhǎng)因子受體的配體)，主要參與抗蠕蟲感染，過敏性炎癥及組織修復(fù)[8]。ILC3s通過分泌IL-17A、IL-17F、IL-22、GM-CSF、TNF，參與抗菌免疫、慢性炎癥或組織修復(fù)[9]。根據(jù)CCR6的表達(dá)，小鼠體內(nèi)的ILC3s可分成兩個(gè)亞群，其中CCR6+ILC3s包括CD4+和CD4-LTi 細(xì)胞；CCR6-ILC3s根據(jù)自然細(xì)胞毒性受體(natural cytotoxicity receptor ，NCR)NKp46的表達(dá)也可分成兩個(gè)亞群。在人類體內(nèi)的ILC3s幾乎都表達(dá)CCR6和CD117 (即c-kit)；根據(jù)NCR NKp44的表達(dá)情況，也可將 ILC3s分成不同的亞群。

2 ILCs的分化調(diào)控

已經(jīng)證實(shí)，所有的淋巴細(xì)胞都來(lái)源于共同淋巴樣祖細(xì)胞(common lymphoid progenitor，CLP)。CLP分化為能向特定細(xì)胞譜系分化的前體細(xì)胞[4]，其中部分前體細(xì)胞表達(dá)整聯(lián)蛋白α4β7，稱為α-淋巴樣前體細(xì)胞(α-lymphoid precursor，αLP)。表達(dá)CXCR6的αLP細(xì)胞包括共同ILC(common ILC)的前體細(xì)胞和傳統(tǒng)NK細(xì)胞(conventional NK，cNK)的前體細(xì)胞，可分化為ILC3s和cNK[6,9]；表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子Id2 (inhibitor of DNA binding 2，Id2)的前體細(xì)胞，可分化為ILCs和cNK細(xì)胞[1,9]。研究發(fā)現(xiàn)，部分Id2+ILC前體細(xì)胞可表達(dá)CD127和整聯(lián)蛋白α4β7，但不表達(dá)FLT3和CD93(CLPs表達(dá)FLT3和CD93)，這部分前體細(xì)胞可分化為ILC1s,ILC2s和ILC3s(包括LTi細(xì)胞)，但不能分化成cNK[6]。另一轉(zhuǎn)錄因子-PLZF(promyeloid leukaemia zinc finger，由Zbtb16基因編碼)對(duì)NKT細(xì)胞的成熟具有重要作用.研究發(fā)現(xiàn)，存在于胎肝和成人骨髓中的PLZF+CD3ε-細(xì)胞，同時(shí)表達(dá)CD127、α4β7、Thy1和 CD117，可在體內(nèi)、外分化成CD127+ILC1s、ILC2s和ILC3s細(xì)胞，但不能分化成LTi 細(xì)胞或cNK細(xì)胞。以上研究結(jié)果提示Id2+PLZF-LTi/ILC前體細(xì)胞位于Id2+PLZF+ILC 前體細(xì)胞的上游。我們推測(cè)至少存在3群ILC前體細(xì)胞，其分化潛能逐漸降低。另外，骨髓中還發(fā)現(xiàn)另外一群能分化為ILC2的前體細(xì)胞[10]，同時(shí)在小鼠體內(nèi)也發(fā)現(xiàn)了可以向ILC1和ILC3亞群分化的前體細(xì)胞[6,9,11]。進(jìn)一步明確ILC各亞群的前體細(xì)胞及其發(fā)育過程，對(duì)闡明ILC的分化及功能調(diào)控具有重要意義。

最新的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明眾多轉(zhuǎn)錄因子參與ILC各亞群細(xì)胞發(fā)育和功能的調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)ILCs的早期發(fā)育依賴于Id2的表達(dá)，Id2缺陷小鼠體內(nèi)ILCs 和NK細(xì)胞缺失，但不影響T,B細(xì)胞的發(fā)育[9]。有研究表明Id2通過與E蛋白(包括E2A,HEB,E12和 E47)相互作用參與ILCs細(xì)胞的分化發(fā)育[2]；然而Id2在ILCs發(fā)育過程中的具體調(diào)節(jié)機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。同時(shí)， Id2對(duì)NK細(xì)胞發(fā)育的晚期階段，即pre-NK向未成熟NK細(xì)胞轉(zhuǎn)變發(fā)揮重要作用[6]。另外，轉(zhuǎn)錄因子TOX和 NFIL3也參與ILCs和NK細(xì)胞的早期分化[12-13]。在CD127+ILCs 發(fā)育過程中，TCF-1與GATA3也是關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子[5,14]。造血干細(xì)胞內(nèi)GATA3基因消融后可抑制所有ILC亞群和T細(xì)胞發(fā)育，而對(duì)NK細(xì)胞或B細(xì)胞無(wú)影響[5]。將成熟ILCs內(nèi)的GATA3敲除，只對(duì)ILC2產(chǎn)生影響，而ILC3變化不大[5,15]，提示GATA3對(duì)ILC2s的晚期發(fā)育維持和存活具有重要作用。轉(zhuǎn)錄因子GFI1可輔助GATA3在ILC2s中的作用，GFI1可作用與Gata3基因，GFI1缺陷的ILC2s細(xì)胞內(nèi)GATA3表達(dá)下降[16]。

某些ILCs亞群可與輔助性T細(xì)胞共用轉(zhuǎn)錄因子。作為TH1細(xì)胞的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，T-bet對(duì)ILC1s的發(fā)育和IFNγ分泌功能至關(guān)重要[17]。另外，對(duì)于CCR6-ILC3s細(xì)胞NKp46表達(dá)和IFNγ分泌，T-bet同樣重要[6,18]。有研究發(fā)現(xiàn)RORγt 對(duì)ILC3的發(fā)育也是必不可少的[19]。芳香烴受體(aryl hydrocarbon receptor，AHR)是一種配體活化的轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控ILC3和TH17細(xì)胞的分化和功能[20]。對(duì)T細(xì)胞發(fā)育必不可少的Notch信號(hào)，參與ILC3s[9,20]和ILC2s[21]的發(fā)育調(diào)控。ILCs與輔助性T細(xì)胞共用轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)一步提示ILCs與相應(yīng)的輔助性T細(xì)胞亞群在功能上具有相似性。需要指出的是，某些轉(zhuǎn)錄因子只作用于ILC，對(duì)相應(yīng)的輔助性T細(xì)胞亞群無(wú)影響，如RORα對(duì)ILC2s細(xì)胞具有重要的調(diào)節(jié)作用，但對(duì)TH2細(xì)胞的發(fā)育和功能無(wú)明顯作用[10,21]。

在調(diào)控細(xì)胞分化發(fā)育的同時(shí)，轉(zhuǎn)錄因子還對(duì)ILCs的功能具有重要的調(diào)節(jié)作用。在小鼠模型中，隨著轉(zhuǎn)錄因子RORγt和T-bet的梯度表達(dá)，ILC3s的功能可發(fā)生改變[22]。在IL-12 和IL-18的刺激下，ILC3s高表達(dá)T-bet，低表達(dá)RORγt，IFNγ分泌增加，IL-17和IL-22產(chǎn)生減少[22]。該細(xì)胞被命名為ex-RORγt+ILC3s，表現(xiàn)為ILC1樣的功能。在人類也發(fā)現(xiàn)了ILC3 向ILC1的功能轉(zhuǎn)變[7]，以上數(shù)據(jù)表明ILCs在功能上具有可塑性。但 ILCs功能具有可塑性的生物學(xué)意義尚不清楚。

3 ILCs功能的多樣性

越來(lái)越多的研究證實(shí)ILCs具有多種功能，包括免疫防御，創(chuàng)傷愈合，組織修復(fù)，在某些條件下，還可促進(jìn)炎癥和腫瘤的發(fā)生。

3.1 ILCs與感染免疫

ILCs常聚集在機(jī)體的組織屏障表面，在機(jī)體對(duì)病毒、細(xì)菌、真菌以及寄生蟲的固有免疫中具有重要作用。ILC向屏障組織的募集發(fā)生于胚胎期，在炎癥發(fā)生的過程中發(fā)生進(jìn)一步遷移。上皮細(xì)胞和髓系細(xì)胞協(xié)調(diào)作用感知感染和/或組織損傷的發(fā)生，并產(chǎn)生細(xì)胞因子和警報(bào)素，促進(jìn)ILCs快速募集[1]。同時(shí)，宿主來(lái)源的細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子可促進(jìn)ILCs的快速活化[1-2]。

NK細(xì)胞的功能早已明確，可通過顆粒酶和/或穿孔素介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用直接殺傷病毒感染細(xì)胞。ILC1s和 ILC3s對(duì)抗胞內(nèi)菌和寄生蟲感染具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，ILC1s通過分泌IFNγ參與抗鼠傷寒沙門氏菌和剛地弓形蟲感染[6,22]。ILC3來(lái)源的 IL-22對(duì)抗革蘭氏陰性胞外菌鼠檸檬酸桿菌感染具有重要意義，IL-22可促進(jìn)抗菌肽表達(dá)，維持腸道上皮的屏障功能[23]。IL-22缺陷的小鼠表現(xiàn)為腸道炎癥加重，腸道上皮屏障功能喪失，并迅速死于感染。另外，作為IL-22的重要來(lái)源，ILC3s參與抗肺念珠菌感染[24]和肺炎鏈球菌細(xì)菌感染[25]。ILC2s主要參與某些胞外蠕蟲感染引起的Ⅱ型炎癥反應(yīng)[1]。Ⅱ型炎癥反應(yīng)的特點(diǎn)表現(xiàn)為大量細(xì)胞因子的產(chǎn)生，包括IL-4,IL-5,IL-9和IL-13等。小鼠繼發(fā)性腸道線蟲-巴西鉤蟲感染模型中，ILC2s作為IL-13的主要來(lái)源，參與巴西鉤蟲的清除[4]。

3.2 ILC與組織重塑，愈合和修復(fù)

ILCs通過促進(jìn)組織重塑，創(chuàng)傷愈合修復(fù)以維持組織穩(wěn)態(tài)[1-2]。LTi細(xì)胞可在胎兒期和出生后促進(jìn)組織重塑[2]。LTi可促進(jìn)刺激淋巴器官的形成，如腸道的Peyer’s集合淋巴結(jié)。出生后，LTi參與淋巴濾泡的形成，淋巴濾泡是腸道免疫應(yīng)答發(fā)生的重要場(chǎng)所。ILC3s在淋巴組織的損傷修復(fù)中具有重要作用。ILC3s還可分泌IL-22促進(jìn)炎性腸道和放射所致胸腺組織損傷的修復(fù)和再生[26]。另外，ILC3s參與抑制氣道高反應(yīng)性。ILC2s表達(dá)表皮生長(zhǎng)因子家族成員amphiregulin，促進(jìn)支氣管上皮的修復(fù)。以上結(jié)果提示ILC2s和ILC3s參與組織重塑和修復(fù)的不同階段以維持組織穩(wěn)態(tài)。

3.3 ILCs與慢性炎癥性疾病

研究發(fā)現(xiàn)ILC的慢性活化參與炎癥性疾病的發(fā)病過程[3]。在小鼠，腸道上皮內(nèi)的ILC1s和分泌IFNγ的ILC3s可引發(fā)炎癥發(fā)生，阻斷IFNγ可改善多種結(jié)腸炎模型疾病的發(fā)病[27]。分泌IFNγ的ILCs同樣參與人類炎癥性腸病的發(fā)病過程。研究發(fā)現(xiàn)，Crohn’s病人的腸組織中，ILC1s增加，而分泌IL-22的ILC3s減少[7]。在小鼠T細(xì)胞非依賴的炎癥性腸病模型中，ILC3s通過分泌IL-17參與疾病的發(fā)生[27]。以上研究提示ILC1s 和 ILC3s在腸道炎癥發(fā)病過程中具有重要作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ILC2s可促進(jìn)多種炎癥性疾病的發(fā)生[1]，如過敏性肺炎，慢性鼻竇炎[8]以及特應(yīng)性皮炎[1]等。過敏性肺炎小鼠體內(nèi)，在某些細(xì)胞因子和警報(bào)素的作用下ILC2數(shù)量增加；同時(shí)ILC2可分泌IL-4,IL-5,IL-9和IL-13促進(jìn)肺部炎癥的發(fā)生[16,28]。最新研究發(fā)現(xiàn)，粘膜部位的ILC2s與樹突狀細(xì)胞及 CD4+T細(xì)胞協(xié)調(diào)作用，促進(jìn)氣道過敏性炎癥的發(fā)生[29]。盡管還不清楚ILC2s在人類肺部炎癥發(fā)病過程中發(fā)揮多大的作用，但哮喘病人外周血中ILC2s明顯增加；同時(shí)，ILC2s相關(guān)的基因包括IL1RL1(IL-33受體組成單位)，RORα和IL-13的編碼基因上調(diào)，表明ILC2s在哮喘的發(fā)病過程中具有重要意義[30]。研究發(fā)現(xiàn)，ILC3s分泌的IL-17和IL-22與尋常型銀屑病的發(fā)生有關(guān)[31]。鑒于ILCs在多種炎癥和自身免疫性疾病的作用，為尋求相關(guān)疾病的有效治療手段提供了新的策略。針對(duì)ILC2型細(xì)胞因子的抗體，如IL-5和 IL-13單克隆抗體已用于臨床試驗(yàn)治療過敏性疾病如哮喘和慢性鼻竇炎。多發(fā)性硬化癥的病人體內(nèi)ILC3s增加，抗IL-2R抗體治療可有效改善炎癥反應(yīng)，同時(shí)下調(diào)外周血中ILC3s[32]。此外，小分子化合物(small molecular compounds ，SMCs)可改善ILC的功能，用以治療某些疾病，如花生四烯酸代謝產(chǎn)物可調(diào)解ILC2的功能。作用于ILC3的SMCs，包括RORγt拮抗劑，可影響RORγt依賴的TH17的功能[33]。以ILC為治療靶點(diǎn)可能為臨床上治療多種炎癥性疾病提供新的研究方向。

3.4 ILCs與腫瘤的發(fā)生

大量證據(jù)已證實(shí)NK細(xì)胞參與機(jī)體的抗腫瘤免疫，NK細(xì)胞可有效的殺傷腫瘤細(xì)胞。而CD127+ILCs在腫瘤免疫中的作用知之甚少。有研究發(fā)現(xiàn)CCR7+CD4+ILC3s可促進(jìn)黑色素瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[34]。另外，某些細(xì)胞因子如IL-23和IL-22通過調(diào)節(jié)ILCs的活化和效應(yīng)功能參與腫瘤的發(fā)生。研究表明，IL-23受體在人大腸癌表達(dá)升高；IL-23轉(zhuǎn)基因小鼠，易發(fā)生起源于十二指腸的腺癌。IL-22對(duì)結(jié)腸上皮細(xì)胞修復(fù)非常重要，并受到可溶性IL-22受體(IL-22結(jié)合蛋白，IL-22BP)的嚴(yán)密調(diào)控。IL-22BP缺失會(huì)導(dǎo)致IL-22的大量產(chǎn)生從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[35]。此外，由大腸癌引起的小鼠炎癥模型中，結(jié)腸中依賴RORγt的IL-22和IL-17分泌細(xì)胞ILC3s參與炎癥的發(fā)生和腫瘤的生長(zhǎng)[36]。IL-22在人大腸癌的發(fā)病過程中具有重要作用。在人大腸癌組織局部，分泌IL-22的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞增多；與非腫瘤組織相比，腫瘤局部的IL-22水平明顯上升[36]。但I(xiàn)L-22在腫瘤發(fā)生以及分泌IL-22的ILC3s在大腸癌發(fā)病中的確切作用有待進(jìn)一步研究。以上研究提示ILCs可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。但也有研究發(fā)現(xiàn)，ILC3可通過IL-12抑制皮膚源性B16黑色素瘤細(xì)胞[37]，但其抑制腫瘤的機(jī)制尚不清楚。

4 展望

ILCs作為新發(fā)現(xiàn)的一群淋巴細(xì)胞，極大的拓展了人們對(duì)免疫系統(tǒng)，特別是對(duì)固有免疫系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)。對(duì)其功能的研究加深了我們對(duì)健康和疾病狀態(tài)下固有免疫應(yīng)答調(diào)控機(jī)制的理解。盡管在組織中相對(duì)數(shù)量較少，但I(xiàn)LCs在淋巴組織和非淋巴組織的選擇性分布表明ILCs參與多種生理過程。目前ILCs已成為免疫學(xué)研究的熱點(diǎn)，并取得了一系列重要突破，但仍有許多問題有待解決。例如各ILCs亞群的確切分化發(fā)育機(jī)制及轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制尚不清楚；ILCs與適應(yīng)性免疫細(xì)胞之間的相互作用和調(diào)節(jié)機(jī)制仍需進(jìn)一步探索；ILCs在某些疾病發(fā)病過程中的作用還有待研究。隨著新的研究手段和方法的出現(xiàn)將解決這些問題，并有可能發(fā)現(xiàn)更多的固有免疫細(xì)胞群體，有利于進(jìn)一步加深我們對(duì)免疫細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜性的理解。另外，深入研究感染，自身免疫性疾病，慢性炎癥性疾病及腫瘤等條件下ILC的功能調(diào)節(jié)，將為相關(guān)疾病的治療開辟新的途徑。

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Progress in research on innate lymphoid cells

XIONGHuabao,SIChuanping，HUIZhang

( Immunology and Molecular Medicine Institute,Jining Medical University,Jining 272067,China)

Innate lymphoid cells(ILCs),identified in recent five years,are a group of innate lymphocytes.As part of innate immune system,ILCs arise from a common lymphoid progenitor cells (CLP).The ILC family include a variety of cell subsets,which involve in infection immunity,wound healing,tissue repair and the development of inflammation and tumor.This article reviews the phenotype,function,transcriptional regulation and the role of ILCs in the pathogenesis of disease.

Innate Lymphoid Cells;Transcriptional Regulation;Inflammation;Tumor

10.3969/j.issn.1000-9760.2015.02.001

R392.12

A

1000-9760(2015)04-077-05

2015-04-15)