王用兵，艾池波

(重慶市云陽(yáng)縣人民醫(yī)院 404500)

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·論 著·

失代償期乙肝肝硬化患者核苷類抗病毒藥物遠(yuǎn)期療效分析

王用兵，艾池波

(重慶市云陽(yáng)縣人民醫(yī)院 404500)

目的 探討核苷類抗病毒藥物對(duì)乙肝肝硬化失代償患者肝臟功能及遠(yuǎn)期療效的影響。方法 選取2011年6月至2013年6月在重慶市云陽(yáng)縣人民醫(yī)院就診的失代償期乙肝肝硬化患者，根據(jù)是否采取核苷類抗病毒藥物治療分為對(duì)照組和抗病毒組，比較其治療前、后的肝功能相關(guān)生化指標(biāo)及病毒學(xué)指標(biāo)，分析長(zhǎng)期使用核苷類抗病毒藥物治療對(duì)患者肝功能及生存率的改善情況。結(jié)果 最終入組患者145例，其中抗病毒治療組102例，對(duì)照組43例?？共《窘M患者治療前、后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、清蛋白、膽堿酯酶、總膽紅素、凝血酶原時(shí)間及肝臟纖維化指標(biāo)透明質(zhì)酸酶、Ⅲ型前膠原及HBV DNA差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。隨訪2年后，生存分析結(jié)果顯示，抗病毒組2年生存率為88.04%，顯著高于對(duì)照組的55.26%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=22.437，P<0.05)。結(jié)論 核苷類抗病毒藥物治療可以顯著改善乙肝肝硬化失代償患者的肝功能、降低乙肝病毒載量，提高患者生存率。

乙型肝炎；肝硬化；失代償；抗病毒治療；遠(yuǎn)期療效

乙型肝炎(乙肝)病毒(HBV)感染是一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題，近期乙肝流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，我國(guó)一般人群乙肝表面抗原(HBsAg)攜帶率為7.18%，即我國(guó)HBsAg攜帶者仍約有9 300萬(wàn)人，且每年新發(fā)HBV感染者達(dá)10萬(wàn)之多，全球每年乙肝相關(guān)死亡病例中，近半數(shù)來(lái)自于中國(guó)[1-2]。HBV是導(dǎo)致肝硬化的主要原因之一，失代償期乙肝肝硬化屬于肝病的晚期，主要臨床癥狀為肝功能障礙、門靜脈高壓、腹水及上消化道出血等。近期研究報(bào)道未經(jīng)核苷類抗病毒藥物治療的失代償期乙肝肝硬化5年存活率僅為34.9%，未采取任何抗病毒治療的患者病死率更高[3]。HBV持續(xù)復(fù)制是導(dǎo)致肝硬化疾病進(jìn)展的首要原因，因此長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制是治療的重點(diǎn)[4-5]。近幾年核苷(酸)類抗病毒藥物在對(duì)乙肝肝硬化患者的治療上取得了一定的成就[6-7]。本研究選取2011年6月至2013年6月在本院就診的失代償期乙肝肝硬化患者145例，根據(jù)其是否使用核苷類抗病毒藥物分組，比較患者長(zhǎng)期療效是否存在差異，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年6月至2012年3月在本院門診診斷為失代償期乙肝肝硬化的376例患者作為篩選對(duì)象，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終145例患者納入本研究。除在隨訪2年內(nèi)發(fā)生終點(diǎn)事件的研究對(duì)象外，其余患者隨訪時(shí)間均大于2年。本研究通過(guò)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合制定的《慢性乙型肝炎防治指南》中失代償期乙肝肝硬化的診斷；(2)在本院首次接受核苷類抗病毒藥物治療的患者及始終未接受過(guò)抗病毒治療的患者；(3)年齡25～70歲；(4)接受核苷類抗病毒藥物療程12個(gè)月以上；(5)入組患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)排除合并感染HCV、HDV或HIV的患者；(2)排除合并自身免疫性肝病、酒精性肝病或原發(fā)性肝癌等其他肝臟疾病的患者；(3)排除合并其他顯著影響患者生存率的疾病，如嚴(yán)重的心、腎功能障礙等；(4)排除核苷(酸)類藥物治療過(guò)程中自主停藥的患者。

1.2 分組及隨訪 145例患者中42例患者均未選用核苷(酸)類似物抗病毒治療，僅采用基礎(chǔ)治療方案，包括護(hù)肝、降酶、退黃及對(duì)癥支持治療作為對(duì)照組；103例患者在基礎(chǔ)治療方案上給予了抗病毒治療作為抗病毒組，其中71例患者采用拉米夫定，24例患者采用恩替卡韋，8例患者采用拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療。采用電話隨訪，隨訪開(kāi)始時(shí)間：患者入院治療時(shí)間；隨訪終點(diǎn)：隨訪至終點(diǎn)事件發(fā)生或研究終點(diǎn)(2014年6月)。終點(diǎn)事件包括死亡、原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌或肝移植。隨訪期間記錄患者一般情況、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等。對(duì)照組2年失訪4例，失訪率9.52%，抗病毒組失訪11例，失訪率10.67%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.3 觀察指標(biāo) (1)肝功能相關(guān)生化指標(biāo):隨訪期間每2～3個(gè)月復(fù)查肝功能，包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、清蛋白(ALB)、膽堿酯酶(CHE)、總膽紅素(TBIL)及凝血酶原時(shí)間(PT)(美國(guó)貝克曼全自動(dòng)生化分析儀及其配套試劑)。(2)病毒復(fù)制情況檢測(cè)：采用核酸熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)檢測(cè)HBV DNA定量，測(cè)下限為103copy/mL。(3)肝纖維化指標(biāo)：主要包括透明質(zhì)酸酶(HA)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(C-Ⅳ)。(4)肝臟Child Turcotte Pugh(CTP)分級(jí)，并根據(jù)Child評(píng)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[8]判斷隨訪結(jié)束時(shí)肝功能恢復(fù)情況：好轉(zhuǎn)(Child評(píng)為A級(jí)或Child評(píng)分較治療開(kāi)始減少大于或等于2分)、穩(wěn)定(Child評(píng)級(jí)無(wú)變化或Child評(píng)分減少小于2分)、惡化(死亡或Child評(píng)級(jí)下降或Child評(píng)分增加2分以上)。(5)記錄隨訪期間所有患者死亡情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者基線資料比較 見(jiàn)表1。與對(duì)照組相比，抗病毒治療組在年齡、性別、HBV DNA拷貝數(shù)及CTP評(píng)分方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者治療前、后肝功能相關(guān)生化指標(biāo)變化 見(jiàn)表2?？共《窘M患者較治療前肝功能各項(xiàng)生化指標(biāo)明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前、后肝功能相關(guān)生化指標(biāo)變化

注：與同組治療前比較，*P<0.05;與對(duì)照組比較，#P<0.05。

2.3 兩組患者治療后HBV DNA拷貝數(shù)及肝臟纖維化指標(biāo)比較 見(jiàn)表3。與對(duì)照組相比，抗病毒組經(jīng)過(guò)治療后HBV DNA拷貝數(shù)、肝臟纖維化指標(biāo)HA及PCⅢ得到改善，優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組患者治療后HBV DNA拷貝數(shù)及肝臟纖維化指標(biāo)比較

2.4 兩組患者生存結(jié)果分析 見(jiàn)圖1。根據(jù)145例患者隨訪終點(diǎn)數(shù)據(jù)，采用Kaplan-Meier法統(tǒng)計(jì)患者生存率，結(jié)果顯示，抗病毒組的2年生存率(88.04%,81/92)顯著高于對(duì)照組(55.26%,21/38)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=22.437，P<0.05)。

表4 兩組患者肝功能恢復(fù)情況比較(n)

圖1 兩組患者生存曲線分析

2.5 兩組患者肝功能恢復(fù)情況比較 見(jiàn)表4。隨訪2年后評(píng)價(jià)兩組患者肝功能恢復(fù)情況，抗病毒組好轉(zhuǎn)率為53.26%(49/92)，對(duì)照組好轉(zhuǎn)率為13.16%(5/38)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.596，P<0.05)。

3 討 論

既往認(rèn)為乙肝肝硬化一旦形成則不可逆轉(zhuǎn)，尤其是失代償期肝硬化，其主要治療措施為支持、對(duì)癥、預(yù)防和控制并發(fā)癥，發(fā)展到終末期肝移植是治療的最佳方案。隨著第一口服抗病毒藥物拉米夫定問(wèn)世，乙肝的抗病毒治療成為慢性乙肝治療的新突破，標(biāo)志著慢性乙肝治療進(jìn)入核苷(酸)類似物治療時(shí)代。越來(lái)越多的臨床研究證明，乙肝肝硬化采用抗病毒治療可顯著改善肝臟纖維化及降低肝癌的風(fēng)險(xiǎn)[5,9-10]。目前臨床上常用的核苷類抗病毒藥物有恩替卡韋、替比夫定及阿德福韋酯等，雖各種核苷類抗病毒藥物臨床療效的優(yōu)劣方面存在一定爭(zhēng)議，但其對(duì)失代償期乙肝肝硬化的治療作用是肯定的[8,11]。本研究103例抗病毒治療的患者中71例患者采用了拉米夫定，24例患者采用了恩替卡韋，8例患者采用拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療。

本研究2年隨訪結(jié)果顯示，抗病毒組患者的肝功能指標(biāo)ALT、AST及TBIL水平均較治療前明顯改善，血清ALB及CHE水平較治療前顯著升高，凝血功能也得到一定改善。這一結(jié)果說(shuō)明經(jīng)過(guò)抗病毒治療后患者肝細(xì)胞炎性反應(yīng)壞死減輕，肝臟功能顯著改善，患者在治療后期基本不需要輸入外源性ALB。對(duì)照組采用常規(guī)護(hù)肝及對(duì)癥治療，患者肝功能相關(guān)生化指標(biāo)無(wú)明顯改善，其中ALB水平均較之前下降，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮可能與輸入外源性ALB有關(guān)。CHE水平下降明顯，提示應(yīng)用核苷類抗病毒治療對(duì)失代償期乙肝肝硬化患者的肝臟合成功能有明顯改善作用。與對(duì)照組相比，抗病毒組經(jīng)過(guò)治療后HBV DNA、肝臟纖維化指標(biāo)HA及PCⅢ均得到改善，優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，這一結(jié)果說(shuō)明核苷類抗病毒藥物抑制病毒的復(fù)制，延緩了肝臟纖維化的進(jìn)程。

本研究結(jié)果顯示,抗病毒組肝功能好轉(zhuǎn)率為53.26%,顯著高于對(duì)照組的13.16%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2年生存率(88.04%)顯著高于對(duì)照組(55.26%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，進(jìn)一步說(shuō)明核苷類抗病毒藥物明顯改善了失代償期乙肝肝硬化患者的長(zhǎng)期療效。但本研究樣本量比較小，有必要在此基礎(chǔ)上開(kāi)展多中心、大樣本、前瞻性研究，并延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，進(jìn)一步確定核苷類抗病毒藥物治療對(duì)乙肝肝硬化失代償患者的長(zhǎng)期獲益和安全性。

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Study of long-term effect of nucleoside antiviral drugs in patients with decompensated hepatitis B cirrhosis

WANGYong-bing，AIChi-bo

(YunyangCountyPeople′sHospitalofChongqingCity,Chongqing404500,China)

Objective To study the effect of nucleoside antiviral (NA) drugs on the liver function and long-term outcomes of patients with decompensated hepatitis B cirrhosis.Methods Patients with decompensated hepatitis B cirrhosis treated in Yunyang County People′s Hospital of Chongqing City were selected from June 2011 to June 2013,and divided into control group and antivirus group according to whether received the treatment of NA drugs.The biochemical indicators of liver function and virological indicators of the patients were compared before and after the treatment,and the improvement of the liver function and survival rates of patients with long-term treatment of NA drugs were also analyzed.Results A total of 145 patients were enrolled eventually,including 102 cases in antivirus group and 43 cases in control group.The levels of alanine aminotransferase (ALT),aspartate aminotransferase (AST),albumin (ALB),cholinesterase (CHE),total bilirubin (TBIL),prothrombin time (PT),liver fibrosis markers (HA and PCⅢ),and HBV DNA of antivirus group before the treatment were significantly different from those after the treatment (P<0.05).After 2 years of follow-up,the survival analysis results showed that the survival rate of antivirus group was 88.04%,which was significantly higher than control group (55.26%),with statistical difference (χ2=22.437,P<0.05).Conclusion NA therapy could significantly increase the survival rate,improve the liver function,and reduce HBV loads of patients with decompensated hepatitis B cirrhosis.

hepatitis B;cirrhosis;decompensation;antiviral treatment;long-term effect

王用兵，男，本科,主治醫(yī)師，主要從事消化神經(jīng)內(nèi)科相關(guān)研究。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.23.030

A

1672-9455(2015)23-3525-03

2015-04-13

2015-06-29)