曾 莉，刁奇志(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院檢驗(yàn)科，重慶 402160)

?

基質(zhì)金屬蛋白酶-2在子宮內(nèi)膜癌的表達(dá)及臨床意義的Meta分析*

曾 莉，刁奇志△(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院檢驗(yàn)科，重慶 402160)

目的 系統(tǒng)評價(jià)基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)表達(dá)水平與子宮內(nèi)膜癌及其臨床病理特征的關(guān)系。方法 檢索國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于子宮內(nèi)膜癌組織中MMP-2的表達(dá)及其與臨床病理特征關(guān)系的文獻(xiàn)，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，應(yīng)用RevMan5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果 最終納入15個(gè)研究，共1 573例受試者。Meta分析結(jié)果顯示：(1)MMP-2在子宮內(nèi)膜癌組與健康對照組及子宮內(nèi)膜良性病變組的表達(dá)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(2)MMP-2表達(dá)與腫瘤分化程度(P=0.000 8)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.004)、肌層浸潤深度(P<0.05)相關(guān)，與臨床分期無關(guān)(P=0.07)。結(jié)論 MMP-2在子宮內(nèi)膜癌中呈高表達(dá)，提示其可能在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中起著重要的作用。

基質(zhì)金屬蛋白酶-2； 子宮內(nèi)膜癌； Meta分析

子宮內(nèi)膜癌是最常見的三大婦科惡性腫瘤之一，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，在發(fā)達(dá)國家的發(fā)病率高達(dá)25/100 000，并呈現(xiàn)出發(fā)病年齡年輕化趨勢[1]。雖然早期患者預(yù)后良好，但較多的晚期或轉(zhuǎn)移患者生存期常小于1年，其侵襲和轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者病死的主要原因[2]。故提高早期診斷率、正確評價(jià)其組織侵襲程度是改善子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后的重要手段?；|(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)具有潛在活化細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)蛋白的功能，在引起炎性細(xì)胞和刺激腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移中起重要作用[3]。但有關(guān) MMP-2與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系，眾多的研究報(bào)道不一，存在較大爭議。因此，本研究收集有關(guān)子宮內(nèi)膜癌組織MMP-2的表達(dá)及其臨床意義的文章，運(yùn)用Meta分析的方法對文獻(xiàn)研究結(jié)果進(jìn)行定量匯總統(tǒng)計(jì)處理，系統(tǒng)評價(jià)其與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展和浸潤轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，為子宮內(nèi)膜癌的早期診斷和預(yù)后提供新的理論根據(jù)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于用鏈霉菌抗生物素蛋白-過氧化物酶連結(jié)(S-P)免疫組化法檢測子宮內(nèi)膜癌組織MMP-2表達(dá)的文獻(xiàn)，語種僅限中、英文。所有病例均有完整臨床病理資料，全部病例均經(jīng)病理證實(shí)，癌組織采用國際婦產(chǎn)科協(xié)會(FIGO)進(jìn)行病理分級和手術(shù)分期，取材前均未經(jīng)放療或化療。研究對象為子宮內(nèi)膜癌患者(子宮內(nèi)膜癌組)、子宮內(nèi)膜良性病變患者(子宮內(nèi)膜良性病變組)、健康對照者(健康對照組)。原始數(shù)據(jù)能夠提供陽性表達(dá)的例數(shù)或陽性率。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：MMP-2檢測方法為S-P免疫組化法以外方法的；術(shù)前放療或者化療；研究對象為動物或者細(xì)胞株等；綜述或者僅有摘要無全文數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；重復(fù)報(bào)告或資料雷同、質(zhì)量較差等無法利用的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Medline、BIOSIS previews、The Cochrane Library(2014年第1期)、CNKI、VIP、CBM數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限均為從建庫至2014年11月，并輔以google學(xué)術(shù)搜索的方法，收集國內(nèi)外關(guān)于MMP-2表達(dá)與子宮內(nèi)膜癌及其臨床病理特征關(guān)系的研究。中文檢索詞包括基質(zhì)金屬蛋白酶-2、明膠酶A、Ⅳ型膠原酶A、子宮內(nèi)膜癌、子宮內(nèi)膜腫瘤。英文檢索詞包括matrix metalloproteinases-2、MMP-2、Gelatinase A、collagenase type Ⅳ-A、endometrial cancer、endometrial carcinoma。具體檢索策略參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)工作手冊制定文獻(xiàn)檢索策略。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2名評價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行，按照先前制定的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)選擇文獻(xiàn)，提取資料并交叉核對，意見不一致時(shí)進(jìn)行討論決定。

1.4 質(zhì)量評價(jià) 由2名評價(jià)者獨(dú)立對納入研究進(jìn)行評價(jià)，如遇分歧通過討論解決。評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的紐卡斯?fàn)?渥太華量表(NOS)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]，該評分標(biāo)準(zhǔn)采用星級系統(tǒng)原則，包括3個(gè)部分：研究對象選擇4個(gè)條目(4分)；組間可比性2個(gè)條目(2分)；危險(xiǎn)因素暴露情況3個(gè)條目(3分)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果以O(shè)R值和95%CI表示。納入研究的異質(zhì)性分析使用χ2檢驗(yàn)。若P≥0.1且I2≤50%，提示各研究間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P<0.1且I2<50%，提示各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，但在可接受范圍內(nèi)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；P<0.1且I2>50%,提示各研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05，結(jié)果使用森林圖并應(yīng)用漏斗圖估計(jì)發(fā)表偏倚的存在。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索得到相關(guān)文獻(xiàn)61篇,嚴(yán)格按照納入、剔除標(biāo)準(zhǔn)篩選，最終納入10篇中文和5篇英文文獻(xiàn)，分別完成于中國、日本、德國、芬蘭、土耳其等國家。

表1 納入研究基本特征及NOS質(zhì)量評分

注：-表示無數(shù)據(jù)。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評價(jià) 納入的15篇文獻(xiàn)共1 573例受試者，包括子宮內(nèi)膜癌患者1 160例，子宮內(nèi)膜良性病變患者222例，健康對照者191例，根據(jù)NOS評分評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對納入文獻(xiàn)進(jìn)行評分。見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 子宮內(nèi)膜癌組與健康對照組MMP-2的表達(dá) 共10個(gè)研究[5-10,12-14,16-17,19]報(bào)道了子宮內(nèi)膜癌組與健康對照組MMP-2表達(dá)情況，其中子宮內(nèi)膜癌組677例，健康對照組191例。各研究組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.23，I2=23%)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=16.24,95%CI(10.63,24.82),P<0.05]。見圖1。

圖1 子宮內(nèi)膜癌組與健康對照組MMP-2表達(dá)的Meta分析

2.3.2 子宮內(nèi)膜癌組和子宮內(nèi)膜良性病變組MMP-2的表達(dá) 有7個(gè)研究[9-11,13-14,17-19]報(bào)道了2組MMP-2表達(dá)情況，其中子宮內(nèi)膜癌組404例，子宮內(nèi)膜良性病變組222例。固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，2組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=6.14,95%CI(4.14,9.10)，P<0.05]。見圖2。

圖2 子宮內(nèi)膜癌組與子宮內(nèi)膜良性病變組MMP-2表達(dá)的Meta分析

圖3 子宮內(nèi)膜癌高中低分化組MMP-2表達(dá)的漏斗圖

2.3.3 MMP-2在子宮內(nèi)膜癌臨床分期、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及浸潤深度的表達(dá) 共有11個(gè)研究[5-8,10-14,17-19]報(bào)道了子宮內(nèi)膜癌FIGO臨床分期與MMP-2表達(dá)的關(guān)系，其中臨床Ⅰ～Ⅱ期患者733例，Ⅲ～Ⅳ期185例。各研究之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.03，I2=50%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，2組間的MMP-2表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.49，95%CI(0.22,1.06),P=0.07]。腫瘤分化的文獻(xiàn)13篇[5-8,10-17,19]，固定效應(yīng)模型結(jié)果顯示，MMP-2在2組間的表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.59,95%CI(0.43,0.80),P=0.000 8]。含有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分組的文獻(xiàn)共10個(gè)研究[5-8,10-14,16-17,19]，結(jié)果顯示子宮內(nèi)膜癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者M(jìn)MP-2表達(dá)高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.29,95%CI(1.30,4.04),P=0.004]。腫瘤浸潤深度分組的文獻(xiàn)共11篇[5-6，8-11,13-14,16-17,19]，其結(jié)果提示，深肌層浸潤組MMP-2表達(dá)高于淺肌層浸潤組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.27,95%CI(0.16,0.44),P<0.05]。見表2。

表2 子宮內(nèi)膜癌中 MMP-2 表達(dá)與臨床特征的關(guān)系

2.3.4 發(fā)表偏倚分析 對MMP-2在子宮內(nèi)膜癌不同分化組中表達(dá)的13篇文獻(xiàn)運(yùn)用RevMan5.2軟件進(jìn)行分析，漏斗圖未見明顯不對稱，提示發(fā)表偏倚可能性較小。見圖3。

3 討 論

子宮內(nèi)膜癌高發(fā)年齡為50～60歲,占女性生殖道惡性腫瘤的20%～30%。大約72%的子宮內(nèi)膜癌可早期診斷，并在早期階段得到有效的治療，一旦晚期患者出現(xiàn)了侵襲或轉(zhuǎn)移，各種治療效果均不理想，其成為嚴(yán)重威脅女性健康和生命的主要腫瘤。

基質(zhì)金屬蛋白酶類(MMPs)是引起細(xì)胞外基質(zhì)降解的主要酶類，大量研究報(bào)道表明，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中MMPs常過度表達(dá),是腫瘤增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移過程中至關(guān)重要的標(biāo)志物。MMP-2是MMPs主要成員之一，可降解變性膠原和血管基底膜,在較多惡性腫瘤血管生成中具有重要作用，通常以無活性前體形式存在,正常情況下受嚴(yán)格控制，當(dāng)細(xì)胞癌變后,其調(diào)控被打亂,MMP-2表達(dá)增高,侵襲和破壞周圍組織。

MMP-2表達(dá)與子宮內(nèi)膜癌臨床病理特征關(guān)系的國內(nèi)外研究結(jié)果存在分歧。陳麗萍等[20]報(bào)道MMP-2表達(dá)和子宮內(nèi)膜癌的分化程度、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均有顯著相關(guān)性。而李姝君[21]研究結(jié)果卻顯示MMP-2表達(dá)僅與腫瘤分化程度呈負(fù)相關(guān)，與病理分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等均無相關(guān)性。本組Meta分析結(jié)果表明，子宮內(nèi)膜癌組MMP-2表達(dá)明顯高于子宮內(nèi)膜良性病變組和健康對照組，提示MMP-2表達(dá)水平增加，會增加患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)MMP-2表達(dá)也與腫瘤分化程度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肌層浸潤深度密切相關(guān)，提示MMP-2在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、細(xì)胞分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肌層浸潤過程中具有促進(jìn)作用。另外本研究結(jié)果也提示MMP-2與子宮內(nèi)膜癌的臨床分期無明顯相關(guān)性。

綜上所述，MMP-2有可能作為診斷子宮內(nèi)膜癌及判斷腫瘤進(jìn)展的標(biāo)志物,其可能在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中起重要作用。但是受到納入質(zhì)量和偏倚的限制，上述結(jié)論需更多大樣本，設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)母哔|(zhì)量研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

[1]Lu W,Xia YH,Qu JJ,et al.p21-activated kinase 4 regulation of endometrial cancer cell migration and invasion involves the ERK1/2 pathway mediated MMP-2 secretion[J].Neoplasma,2013,60(5):493-503.

[2]Stewart CJ,Crook ML.CD147 (EMMPRIN) and matrix metalloproteinase-2 expression in uterine endometrioid adenocarcinoma[J].Pathol Res Pract，2011，207(1):30-36.

[3]Lee NK.Adjuvant treatment of advanced-stage endometrial cancer[J].Clin Obstet Gynecol，2011，54(2):256-265.

[4]Wells GA,Shea B,Connell D,et al.The Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for assessing the quality of nonrandomised studies in meta-analyses[J].Blood,2000,24(11):216-221.

[5]吳曉云，張甦，陳愛琴，等.子宮內(nèi)膜癌中基質(zhì)金屬蛋白酶及其組織抑制因子的表達(dá)與臨床意義[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2004，20(1)：22-24.

[6]Talvensaari-Mattila A,Santala M,Soini Y,et al.Prognostic value of matrix metalloproteinase-2(MMP-2) expression in endometrial endometrioid adenocarcinoma[J].Anticancer Res，2005,25(6B):4101-4105.

[7]Misugi F,Sumi T,Okamoto E,et al.Expression of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinase in uterine endometrial carcinoma and a correlation between expression of matrix metalloproteinase-7 and prognosis[J].Int J Mol Med,2005,16(4):541-546.

[8]劉玉琴，高英敏，陳高進(jìn),等.FHIT、MMP-2在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)及意義[J].診斷病理學(xué)雜志，2005，12(3)：218-219.

[9]徐琳，韓雪松，普蘋，等.E-cad、MMP-2在子宮腺肌病與子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)及生物學(xué)行為相關(guān)性研究[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2005,21(6)：346-349.

[10]苑媛，李福琴，張璐，等.CD147和MMP-2在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)及意義[J].哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，40(2):147-150.

[11]Karahan N,Güney M,Baspinar S,et al.Expression of gelatinase (MMP-2 and MMP-9) and cyclooxygenase-2 (COX-2) in endometrial carcinoma[J].Eur J Gynaecol Oncol,2007,28(3):184-188.

[12]牛多山，葛霞.Claudin-4和MMP-2在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)及其意義[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2009，17(10):1955-1957.

[13]張文華，魏曉強(qiáng)，戴淑真.子宮內(nèi)膜樣腺癌組織MMP-2和Ki67表達(dá)及其意義[J].齊魯醫(yī)學(xué)雜志，2009，24(6):489-491.

[14]朱丹，盛敏佳，付久園,等.基質(zhì)金屬蛋白酶-2和-9在子宮內(nèi)膜樣腺癌組織中的表達(dá)及臨床意義[J].吉林大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2010，36(5):965-968.

[15]Yilmaz E,Koyuncuoglu M,G?rken IB,et al.Expression of matrix metalloproteinase-2 and survivin in endometrioid and nonendometrioid endometrial cancersand clinicopathologic significance[J].J Gynecol Oncol,2011,22(2):89-96.

[16]陳曉麗.CD44v6、MMP-2在子宮內(nèi)膜癌的表達(dá)及臨床意義[J].中國計(jì)劃生育和婦產(chǎn)科,2011,3(3):60-63.

[17]潘雪,楊清,孫湛博.缺氧誘導(dǎo)因子-1α、金屬基質(zhì)蛋白酶-2在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)及意義[J].2011,27(1):48-50.

[18]Weigel MT,K?mer J,Schem C,et al.Differential expression of MMP-2,MMP-9 and PCNA in endometriosis and endometrial carcinoma[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2012,160(1):74-78.

[19]仲肖靜，顏麗麗.子宮內(nèi)膜腺癌中MMP-2、MMP-9表達(dá)的免疫組化研究[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2014，11(9):48-50.

[20]陳莉萍，楊鷹.子宮內(nèi)膜癌基質(zhì)金屬蛋白酶-2表達(dá)檢測及與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系[J].重慶醫(yī)學(xué)，2008，37(22):2572-2574.

[21]李姝君，沈湘，楊志雄，等.MMP-2過表達(dá)在子宮內(nèi)膜腺癌的臨床意義[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，34(3):423-425.

Expression and clinical significance of matrix metalloproteinases-2 in endometrial cancer:a meta-analysis*

ZENGLi,DIAOQi-zhi△

(DepartmentofLaboratory,YongchuanHospital,ChongqingMedicalUniversity,Chongqing402160,China)

Objective To investigate the expression and clinicopathological significance of matrix metalloproteinases-2 (MMP-2) in endometrial cancer with a systematic review.Methods Relevant studies published in foreign and domestic areas of MMP-2 and endometrial cancer and its clinical pathologic features were searched.According to the inclusion and exclusion criteria,meta-analysis was conducted using RevMan 5.2 software.Results Totally 1573 cases of 15 studies were selected for this Meta analysis,the results showed that:(1)There were significant differences in positive rate of MMP-2 expression between endometrial cancer tissues and normal tissues or benign uterine tissues (P<0.05).(2)MMP-2 expression were associated with histological subtype (P=0.0008),lymph node metastasis (P=0.004),infiltration depth (P<0.05),but not associated with clinical stages (P=0.07).Conclusion MMP-2 expression is significantly high in the endometrial cancer,which may participate in the carcinogenesis and metastasis.

matrix metalloproteinases-2； endometrial cancer； meta-analysis

重慶市衛(wèi)生局面上項(xiàng)目(2011-2-269)；重慶市永川區(qū)科學(xué)技術(shù)委員會項(xiàng)目(YJYB2012BE5026)。

曾莉，女，研究生，檢驗(yàn)師，主要從事腫瘤診斷方法學(xué)研究。

△通訊作者，E-mail：qizhidiao1@163.com。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.11.015

A

1672-9455(2015)11-1532-03

2014-12-25

2015-02-20)