鄭 婷，寇曉霞，黃 耀，袁振剛，錢(qián)其軍（東方肝膽外科醫(yī)院生物治療科，上海200038）

西妥昔單抗治療術(shù)后復(fù)發(fā)膽管癌1例

鄭 婷，寇曉霞，黃 耀，袁振剛，錢(qián)其軍（東方肝膽外科醫(yī)院生物治療科，上海200038）

西妥昔單抗；術(shù)后復(fù)發(fā)的膽管癌；無(wú)進(jìn)展生存期

膽管癌臨床上較為少見(jiàn)，近年來(lái)發(fā)病率呈逐步上升趨勢(shì)。因其起病隱匿，多數(shù)患者確診時(shí)已處于癌癥晚期，手術(shù)切除率低，術(shù)后易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差，5年生存率＜5%，即使在系統(tǒng)的化療下，膽管癌的總生存期很少能超過(guò)12個(gè)月［1，2］。常用的化療藥物對(duì)膽管癌幾乎都不太敏感，缺乏療效確切的標(biāo)準(zhǔn)方案，但化療可改善部分患者生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間，被認(rèn)為是無(wú)法切除的或復(fù)發(fā)性膽管癌的首選治療方案。目前主要推薦吉西他濱（gemcitabine）聯(lián)合鉑類(lèi)抗腫瘤藥（順鉑、奧沙利鉑等）和／或替吉奧的化療方案。近年來(lái)，隨著靶向藥物的出現(xiàn)，給膽管癌的治療帶來(lái)了福音，但有關(guān)報(bào)道甚少。我科應(yīng)用西妥昔單抗（cetuximab）治療1例術(shù)后復(fù)發(fā)的膽管癌，延長(zhǎng)了患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），現(xiàn)報(bào)告如下。

1 病例報(bào)告

患者，男性，66歲，血吸蟲(chóng)病史40余年。2012-04-16因“右上腹痛1周”，查腹部CT提示肝臟惡性腫瘤性病。2012-04-19行腫瘤切除術(shù)，術(shù)后病理示：膽管細(xì)胞癌。2012-06-27、2012-07-27行2程三氧化二砷（10mg，d1～14）＋氟尿嘧啶（10mg，d1～5）方案化療。2012-08-14查PET-CT：肝左葉部分切除術(shù)后，局部未見(jiàn)明確復(fù)發(fā)現(xiàn)象。肝門(mén)部及腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；L3右側(cè)椎小關(guān)節(jié)密度增高，F(xiàn)DG攝取增高，考慮為骨轉(zhuǎn)移。右肺中葉血性轉(zhuǎn)移可能性大。2012-08-23、2012-09-25、2012-10-15、2012-11-28在我院行4程GEMOX方案化療（吉西他濱1.8 g靜滴d 1、d 8＋奧沙利鉑200mg靜滴d 1），2012-12-03復(fù)查PET-CT：肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌術(shù)后，肝右前葉結(jié)節(jié)灶高代謝灶，考慮腫瘤仍有活性；肝門(mén)部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。CA19-9從129.3 U／m l（2012-08-22）降至18.2 U／m l（2012-11-28），CA242從60 IU／m l（2012-08-22）降至10.6 IU／m l（2012-11-28）。建議行6療程GEMOX方案化療鞏固療效，患者化療后，惡心、嘔吐反應(yīng)較大，行至第4療程即中止。從患者2013-03-14的CT片看，肝右前葉病灶尚穩(wěn)定，增強(qiáng)后無(wú)明顯強(qiáng)化，肝門(mén)部2處腫大淋巴結(jié)，較前無(wú)明顯變化。鑒于2013-03-18復(fù)查的CA19-9（186.9 U／m l）及CA242（101.5 IU／m l）較前有所升高，故開(kāi)始口服替吉奧（40 mg bid，d1～14，q3w）。2013-04-25查PET-CT提示胰周、腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，兩肺多發(fā)轉(zhuǎn)移。查CA19-9 680.3 U／m l，較前明顯升高。評(píng)估患者病情為進(jìn)展期（PD）。于2013-05-08、2013-05-29、2013-06-26行3程SP方案化療（替吉奧60 mg po bid，d1～14＋順鉑60 mg iv gtt，d1，q3w），同時(shí)分別于2013-05-08、2013-05-15、2013-05-24、2013-05-29、2013-06-06、2013-06-26聯(lián)合6次西妥昔單抗（首次600 mg iv gtt，以后400 mg iv gtt）靶向治療。2013-06-22復(fù)查CT提示右肝小結(jié)節(jié)較2013-03-14縮小，肝門(mén)部及后腹膜淋巴結(jié)較前略有縮小。腫瘤指標(biāo)進(jìn)行性下降。

2013-07-30復(fù)查PET-CT提示腹腔淋巴結(jié)部分較前有所增大，肺部腫瘤無(wú)明顯變化，患者一般情況較好，PS評(píng)分0分，既往用西妥昔（愛(ài)必妥）后腫瘤指標(biāo)進(jìn)行性下降，考慮有一定療效，后繼續(xù)3次愛(ài)必妥靶向治療，換為替吉奧（60 mg po bid，d1～28，q6w）＋西妥昔（600 mg iv gtt，d1，q2w）。2013-10-10復(fù)查CA19-9及B超均提示腫瘤較前進(jìn)展，后患者及家屬考慮費(fèi)用等相關(guān)因素，未再繼續(xù)治療及復(fù)診，隨訪至2014-05-07死亡。

2 討論

分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的過(guò)度表達(dá)［3］和ras基因的突變貫穿于膽管上皮內(nèi)瘤變和原位癌形成的整個(gè)過(guò)程。目前，數(shù)種靶向阻斷膽管癌發(fā)病機(jī)制主要信號(hào)通路的藥物已被批準(zhǔn)用于臨床試驗(yàn)，包括EGFR抑制劑（西妥昔單抗、厄洛替尼和吉非替尼）、Raf激酶抑制劑（索拉非尼）、Her-2抑制劑（曲妥單抗和拉帕替尼），以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑（索拉非尼和貝伐單抗）。有學(xué)者建議，分子靶向藥物聯(lián)合GEM、奧沙利鉑等治療膽道惡性腫瘤可取得較好的反應(yīng)率，從而改善患者的生活質(zhì)量；尤其對(duì)于體力狀況評(píng)分較好的患者，化療聯(lián)合靶向治療被認(rèn)為是值得推薦的。

圖1 患者化療＋西妥昔單抗治療前（A、B）、后（C、D）影像學(xué)對(duì)比

圖2 患者化療＋西妥昔單抗治療后腫瘤指標(biāo)的變化

西妥昔單抗是一重組人鼠嵌合體的單克隆抗體，能與人體細(xì)胞外表皮生長(zhǎng)因子受體特異性結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制受體與其他配體如EGF或腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的結(jié)合，從而阻斷受體胞內(nèi)區(qū)域的絡(luò)氨酸激酶磷酸化，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。作為一種分子靶向藥物，安全性好，不良反應(yīng)少且大部分患者可以耐受，如果化療前預(yù)防性地給予抗組胺藥和激素，患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率會(huì)更低。西妥昔單抗聯(lián)合化療是目前K-ras基因野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療方案［4］，其在結(jié)直腸癌中的作用已得到國(guó)內(nèi)外廣泛的認(rèn)可。而在膽管癌中的應(yīng)用仍處于摸索探究階段，近年來(lái)國(guó)外已有部分文章［5-7］報(bào)道了其在晚期膽管癌中的積極療效，而國(guó)內(nèi)的研究甚少。

2010年，Birgit等［5］在Lancet Oncol上報(bào)道了西妥昔單抗聯(lián)合GEMOX治療無(wú)法切除的進(jìn)展或轉(zhuǎn)移的膽管癌的Ⅱ期研究，63%（19／30）有明顯的客觀療效，完全緩解的有10%（3／30），部分緩解的有53%（16／30）。約1／3患者經(jīng)過(guò)此方案治療后獲得了Ⅱ期手術(shù)的機(jī)會(huì)。同時(shí)引起的不良反應(yīng)少且大部分可以耐受。2013年，Rubovszky等［6］和Borbath等［7］報(bào)道了西妥昔單抗聯(lián)合化療在晚期膽管癌患者中的治療作用，均取得了顯著的效果。Paule等［8］的研究發(fā)現(xiàn)對(duì)GEMOX化療方案耐藥的進(jìn)展期ICC患者加用西妥昔單抗后取得了良好的療效。

本案例是1例術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期膽管癌患者，在應(yīng)用4程GEMOX方案化療病情穩(wěn)定后，再?gòu)?fù)發(fā)時(shí)口服替吉奧，在病情仍不斷發(fā)展的情況下，西妥昔單抗靶向聯(lián)合SP（替吉奧＋順鉑）方案化療，2個(gè)周期后，右肝小結(jié)節(jié)較前縮小，腫瘤標(biāo)志物較前明顯下降，總的來(lái)說(shuō)，療效評(píng)價(jià)為穩(wěn)定（SD），延長(zhǎng)了患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總的生存期（OS）。

西妥昔單抗給膽管癌的治療帶來(lái)了新的希望，但西妥昔單抗與哪些化療藥物聯(lián)用能使患者生存獲益尚有待大樣本的前瞻性研究。分子靶向藥物的臨床應(yīng)用時(shí)間較短，合適的藥物和方案還需多中心大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的進(jìn)一步研究來(lái)證實(shí)。

［1］ Koeberle D，Saletti P，Borner M，et al.Patient-reported outcomes of patients w ith advanced biliary tract cancers receiving gemcitabine plus capecitabine：a multicenter，phase II trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research［J］.J Clin Oncol，2008，26（22）：3702-3708.

［2］ Sharma A，Dwary AD，M ohanti BK，et al.Best supportive care compared w ith chemotherapy for unresectable gall bladder cancer：a random ized controlled study［J］.JClin Oncol，2010，28：4581-4586.

［3］ Hezel AF，Deshpande V，Zhu AX.Genetics of biliary tract cancers and emerging targeted therapies［J］.J Clin Oncol，2010，28：3531-3540

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［5］ Gruenberger B，Schueller J，Heubrandtner U，et al.Cetuximab，gem citabine，and oxaliplatin in patients w ith unresectable advanced or metastatic biliary tract cancer：a phase 2 study［J］.Lancet Oncol，2010，11（12）：1142-1148.

［6］ Rubovszky G，Lang I，Ganofszky E，etal.Cetuximab，gem citabine and capecitabine in patients w ith inoperable biliary tract cancer：a phase 2 study［J］.Eur J Cancer，2013，49（18）：3806-3812.

［7］ Borbath I，Ceratti A，Verslype C，et al.Combination of gemcitabine and cetuximab in patients w ith advanced cholangiocarcinoma：a phase II study of the Belgian G roup of Digestive Oncology［J］.Ann Oncol，2013，24（11）：2824-2829.

［8］ Paule B，Bralet M，Herelle M，etal.Cetuximab p lus gem citabine／oxaliplatin（GEMOX）for patients w ith unresectable／recurrent intrahepatic cholangiocarcinoma refractory to GEMOX［J］.Oncology，2007，72（1-2）：105-110.

R979.1

B

1006-0111（2015）03-0261-03

10.3969／j.issn.1006-0111.2015.03.019

2015-01-11

2015-04-21

［本文編輯］ 顧文華

國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)資助項(xiàng)目（2013ZX10002-010-007）

鄭 婷，碩士研究生.研究方向：腫瘤免疫治療及化療相關(guān)的研究.Tel：13166000393；E-mail：657739045＠qq.com

錢(qián)其軍，教授，博士生導(dǎo)師.研究方向：腫瘤基因-病毒治療和免疫治療、循環(huán)腫瘤細(xì)胞研究.E-mail：qianqj＠sino-gene.cn