王永忠

（廈門朝陽生物工程有限公司，福建廈門361024）

0 引言

《中國藥典》中制藥工藝用水包括飲用水、純化水、注射用水、無菌注射用水。純化水作為制藥生產(chǎn)過程中大量使用的工藝用水，對(duì)藥品生產(chǎn)和用藥者的安全至關(guān)重要。制藥工藝用水是制備注射用水、潔凈蒸汽的原料水，可用于各種化學(xué)試劑、診斷試劑的配制；用于各種儀器、設(shè)備、容器的清洗等。

純化水分配系統(tǒng)經(jīng)過多年發(fā)展和企業(yè)的應(yīng)用實(shí)踐，從單一向各用水點(diǎn)供水，發(fā)展到一整套純化水的分配系統(tǒng)設(shè)計(jì)方案，包括：供水設(shè)計(jì)、流量設(shè)計(jì)、管道設(shè)計(jì)、無菌設(shè)計(jì)、溫度設(shè)計(jì)以及各種理化指標(biāo)、微生物指標(biāo)的控制設(shè)計(jì)等。

1 法規(guī)要求

1.1 《中國藥典》

《中國藥典》中對(duì)純化水的質(zhì)量要求如表1所示[1]。

1.2 GMP

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）中有關(guān)純化水的規(guī)定（第5章第6節(jié)）[2]：

第97條：水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行和維護(hù)應(yīng)當(dāng)確保制藥用水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。水處理設(shè)備的運(yùn)行不得超出其設(shè)計(jì)能力。

表1 《中國藥典》對(duì)純化水的質(zhì)量要求

第98條：純化水、注射用水儲(chǔ)罐和輸送管道所用材料應(yīng)當(dāng)無毒、耐腐蝕；儲(chǔ)罐的通氣口應(yīng)當(dāng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)當(dāng)避免死角、盲管。

第99條：純化水、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的滋生。純化水可采用循環(huán)模式，注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。

第100條：應(yīng)當(dāng)對(duì)制藥用水及原水的水質(zhì)進(jìn)行定期監(jiān)測，并有相應(yīng)的記錄。

第101條：應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對(duì)純化水、注射用水管道進(jìn)行清洗消毒，并有相關(guān)記錄。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達(dá)到警戒限度、糾偏限度時(shí)應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程處理。

2 方案設(shè)計(jì)

參照2010版《藥品GMP指南》廠房與設(shè)備章節(jié)的分配系統(tǒng)設(shè)計(jì)[3]和ASMEBPE—2005的Part MJ Material Joining[4]。

2.1 系統(tǒng)描述

純化水儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)描述如下：純化水由純化水設(shè)備生產(chǎn)，并接入純化水儲(chǔ)罐，儲(chǔ)罐作為滿足系統(tǒng)要求用水量緩沖之用。純化水電導(dǎo)率通過在線儀表檢測，如果純化水電導(dǎo)率高于標(biāo)準(zhǔn)要求，監(jiān)控儀表發(fā)出警報(bào)信號(hào)并反饋PLC，同時(shí)PLC控制在線的組合閥門，將不合格水排放，或者進(jìn)行重新處理。

合格的純化水輸入儲(chǔ)罐，通過分配系統(tǒng)，供給各純化水使用點(diǎn)。

純化水循環(huán)回路中安裝有雙板熱交換器，熱源介質(zhì)為工業(yè)蒸汽。為了保證整個(gè)系統(tǒng)微生物含量，管路系統(tǒng)應(yīng)定期進(jìn)行滅菌。通過純水循環(huán)回路的換熱器將純化水加熱至80℃以上，并在80℃的狀態(tài)下，保持2 h。在滅菌過程中，管路和罐內(nèi)的溫度、電導(dǎo)率等參數(shù)將被自動(dòng)記錄；所有使用點(diǎn)的閥門必須保持關(guān)閉狀態(tài)。滅菌過程完成之后，通過換熱器冷卻純化水至一定溫度后排放。

2.2 技術(shù)描述

純化水分配循環(huán)系統(tǒng)供應(yīng)生產(chǎn)車間的純化水使用點(diǎn)。

純化水采用變頻恒壓輸送泵根據(jù)瞬間用水量的大小實(shí)現(xiàn)自動(dòng)變頻控制，當(dāng)監(jiān)測到管道回路末端的流速＜1.0 m/s時(shí)，增大循環(huán)水泵的頻率。

在純化水系統(tǒng)循環(huán)泵出口設(shè)有在線隔膜式壓力表，便于直觀地看到泵的運(yùn)行狀況是否正常。

在純化水管道系統(tǒng)的出水和回水口均設(shè)計(jì)了取樣口，以便隨機(jī)檢測水質(zhì)情況。

在循環(huán)的末端設(shè)有氣動(dòng)隔膜閥來根據(jù)在線電導(dǎo)的檢測情況作出回罐與排放的切換，當(dāng)電導(dǎo)率合格時(shí)，打開進(jìn)水閥，關(guān)閉排放閥，水流回儲(chǔ)罐；當(dāng)電導(dǎo)率不合格時(shí)，打開排放閥，關(guān)閉進(jìn)水閥，水排放并發(fā)出報(bào)警信號(hào)。

在純化水主回路設(shè)有一臺(tái)換熱器進(jìn)行巴氏滅菌并維持生產(chǎn)循環(huán)溫度。

所有水平管道均設(shè)計(jì)有0.5%～1%的坡度，以便于管道排盡。

所有的選型設(shè)備將滿足每年24 h/d、7 d/周的工作強(qiáng)度要求。系統(tǒng)的主要設(shè)備如下：衛(wèi)生級(jí)純化水循環(huán)泵、雙板式換熱器、各類閥門、控制系統(tǒng)及各類儀表。

2.3 純化水循環(huán)管路

純化水循環(huán)管路如圖1所示。

3 純化水水質(zhì)控制指標(biāo)

按照2010版《中國藥典》要求，制藥企業(yè)純化水水質(zhì)指標(biāo)控制項(xiàng)目包括：總有機(jī)碳、細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度、pH、電導(dǎo)率、易氧化物、重金屬、硝酸鹽、亞硝酸鹽和氨。除了微生物、細(xì)菌內(nèi)毒素2個(gè)指標(biāo)以外，其他可以通過制水工藝來得到控制。

GMP認(rèn)證檢查條款3401：純化水的制備、儲(chǔ)存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和繁殖，并且該項(xiàng)為“關(guān)鍵項(xiàng)”，可以看出在符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的同時(shí)，更強(qiáng)調(diào)了對(duì)微生物的控制。

4 純化水的使用特點(diǎn)

純化水作為制藥生產(chǎn)過程中的重要原輔料，其使用特點(diǎn)主要有：

（1）通常是連續(xù)生產(chǎn)的原料。（2）難以在使用前安排批次發(fā)放。（3）微生物檢查結(jié)果滯后于水的使用。

5 系統(tǒng)設(shè)計(jì)

在系統(tǒng)設(shè)計(jì)方面，除了在制水設(shè)備上可控制的項(xiàng)目外，在貯存和分配系統(tǒng)中有效控制微生物方面應(yīng)考慮的措施有：（1）盡量維持高的管道流速；（2）使用表面光滑的管道；（3）安裝在線紫外消毒和周期性消毒裝置；（4）使用衛(wèi)生級(jí)閥門；（5）將死角和隱蔽處減到最少；（6）以ASMEBPE的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行施工。

5.1 管徑對(duì)水質(zhì)的影響及利弊

純化水在管道內(nèi)的流速與不銹鋼管道的直徑有直接的關(guān)系。一般采用的管徑有：同一管徑、漸變縮小管徑、送回水不同管徑。各種管徑對(duì)水質(zhì)的影響及利弊如下：

5.1.1 同一管徑的管道

水到各個(gè)使用點(diǎn)后，越到管道后端，其管道內(nèi)的流量就越小，其流速也越小，有可能會(huì)＜1 m/s，有微生物滋生的風(fēng)險(xiǎn)。

5.1.2 漸變縮小管徑

采用這種方式設(shè)計(jì)的管道，保證其后段管道也有較高的流速，但在管路上增加使用點(diǎn)時(shí)，不能滿足使用點(diǎn)流量的需求。

5.1.3 送、回水不同管徑

較大直徑的送水管，較小直徑的回水管。對(duì)使用點(diǎn)的用水量和管道內(nèi)流速皆能滿足，微生物的風(fēng)控最小。

5.2 流速的設(shè)計(jì)

5.2.1 流體的流動(dòng)狀態(tài)與雷諾數(shù)

純化水在管道內(nèi)流動(dòng)，一般有層流、湍流以及混合流狀態(tài)，一般以雷諾數(shù)為指標(biāo)來判定流動(dòng)狀態(tài)。

雷諾數(shù)較小時(shí)，黏滯力對(duì)流場的影響大于慣性力，流場中流速的擾動(dòng)會(huì)因黏滯力而衰減，流體流動(dòng)穩(wěn)定，為層流，Re＜2 300；若雷諾數(shù)較大，慣性力對(duì)流場的影響大于黏滯力，流體流動(dòng)較不穩(wěn)定，流速的微小變化容易發(fā)展、增強(qiáng)，形成紊亂、不規(guī)則的紊流流場，其Re＞4 000；當(dāng)Re＞10 000時(shí)，所有流體都處于湍流狀態(tài)。

只有流體真正處于穩(wěn)定的湍流狀態(tài)下，流體中的質(zhì)點(diǎn)才不至于停留在管壁上。因此，在設(shè)計(jì)時(shí)，Re＞10 000是設(shè)計(jì)純化水管道管徑必須達(dá)到的條件。

5.2.2 設(shè)計(jì)流速的確定

在流速的設(shè)計(jì)確定上，各國的規(guī)范不盡相同，但一般都在1 m/s以上。

ISPE推薦流速大于3 ft/s。防止?fàn)I養(yǎng)物聚集和細(xì)菌黏附在管壁所需要的流速要超過3 ft/s或雷諾數(shù)大于湍流值，并指出清除生物薄膜所需的流速高于15ft/s。相關(guān)文獻(xiàn)“循環(huán)的干管流速宜大于1.5 m/s[5]”。

因此，目前大多數(shù)制藥企業(yè)在設(shè)計(jì)管道時(shí)，普遍采用雷諾數(shù)Re＞20 000來設(shè)計(jì)，并能保證管道中不利微生物附著生長的狀態(tài)，送回水管道的管徑和流量更符合實(shí)際需要。

5.2.3 分配系統(tǒng)設(shè)計(jì)實(shí)例

某用水車間最大供水量為45 m3/h，最大耗水量為35 m3/h，回水量為10 m3/h，出水流速為3 m/s。共有19個(gè)用水點(diǎn)，系統(tǒng)采用變頻供水泵供水。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)給水進(jìn)行計(jì)算[6]。

5.2.3.1 管徑的計(jì)算

送水管徑D的計(jì)算：

式中D——送水管直徑，m；

V——供水量，m3/h；

S——流速，m/s。

送水管選用外徑76 mm、內(nèi)徑72.8 mm，符合設(shè)計(jì)條件。

同樣，回水管選用外徑50.8 mm、內(nèi)徑47.5 mm。

5.2.3.2 回水管流速的計(jì)算

回水管流速S的計(jì)算：

式中S——流速，m/s；

V——回水量，m3/h；

D——回水管直徑，m。

5.2.3.3 雷諾數(shù)Re的校驗(yàn)

當(dāng)不用水時(shí)，循環(huán)管道中的流量最小，送回水管道流量V=10 m3/h。

此時(shí)送水管道的流速：

式中S——流速，m/s；

V——回水量，m3/h；

D——送水管直徑，m。

水在25℃時(shí)的運(yùn)動(dòng)黏度為0.905 5×10-6m2/s。

式中S——流速，m/s；

d——水管直徑，m；

v——運(yùn)動(dòng)黏度，m2/s。

結(jié)論：設(shè)計(jì)能滿足對(duì)微生物控制的設(shè)計(jì)要求。

6 系統(tǒng)消毒

6.1 系統(tǒng)周期性消毒裝置

6.1.1 消毒分類

目前，各藥廠周期性殺菌裝置主要分類如下：（1）化學(xué)消毒：臭氧、雙氧水消毒等；（2）熱水消毒（80℃巴氏消毒）。

6.1.2 巴氏消毒的特點(diǎn)

因化學(xué)消毒在操作上較麻煩，化學(xué)殘留較難測定，故使用的廠家不多。目前，主流的消毒方式是采用熱水消毒（80℃巴氏消毒）。

巴氏消毒有以下特點(diǎn)：

（1）在線監(jiān)控滅菌溫度。

（2）連續(xù)的溫度記錄，簡化了消毒確認(rèn)。

（3）消毒以后無需進(jìn)行消毒介質(zhì)殘留的測定。

（4）清毒過程能自動(dòng)操作。

（5）熱具有很強(qiáng)的空穿透能力，能傳遞到墊圈、隔膜閥片的小縫隙等化學(xué)消毒劑難以有效到達(dá)的部位。

（6）消毒以后微生物不易反彈。有文獻(xiàn)記載：用雙氧水消毒以后5～6 d，微生物數(shù)目開始不斷反彈，用熱水消毒（1次/30 d），微生物數(shù)目7個(gè)月后保持在0或接近于0。

6.2 硬件設(shè)計(jì)

按純化水的工藝要求，選用衛(wèi)生級(jí)雙管板換熱器，為巴氏消毒提供熱源。安裝在循環(huán)管路回水入貯罐前，系統(tǒng)配置相應(yīng)的自動(dòng)溫度控制元件。

衛(wèi)生級(jí)雙管板換熱器特點(diǎn)如下：

（1）換熱器采用無縫鋼管，316 L材質(zhì)；（2）雙管板設(shè)計(jì)，杜絕交叉污染；（3）產(chǎn)品接觸的內(nèi)腔能全排空，換熱管內(nèi)無死角；（4）與產(chǎn)品接觸部位表面粗糙度＜0.5μm。

6.3 某項(xiàng)目純化水分配系統(tǒng)的巴氏消毒與微生物的監(jiān)測情況

時(shí)間：2012年10月—2013年12月。

取樣口：總回水口、貯罐。

檢測方法：微生物限度法（2010版《中國藥典》）。

6.3.1 薄膜過濾法

采用薄膜過濾法，濾膜孔徑應(yīng)不大于0.45μm，直徑一般為50 mm，若采用其他直徑的濾膜，沖洗量應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整。選擇濾膜材質(zhì)時(shí)應(yīng)保證供試品及其溶劑不影響微生物的充分被截留。濾器及濾膜使用前應(yīng)采用適宜的方法滅菌。使用時(shí)，應(yīng)保證濾膜在過濾前后的完整性。水溶性供試液過濾前先將少量的沖洗液過濾以潤濕濾膜。為發(fā)揮濾膜的最大過濾效率，應(yīng)注意保持供試品溶液及沖洗液覆蓋整個(gè)濾膜表面。供試液經(jīng)薄膜過濾后，若需要用沖洗液沖洗濾膜，每張濾膜每次沖洗量不超過100 mL，總沖洗量不得超過1 000 mL，以避免濾膜上的微生物受損傷。

取相當(dāng)于每張濾膜含1 g、1 mL或10 cm2供試品的供試液。用pH7.0無菌氯化鈉—蛋白胨緩沖液或其他適宜的沖洗液沖洗濾膜。沖洗后取出濾膜，菌面朝上貼于營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基或玫瑰紅鈉瓊脂培養(yǎng)基或酵母浸出粉胨葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基平板上培養(yǎng)。每種培養(yǎng)基至少制備一張濾膜。

6.3.2 陰性對(duì)照試驗(yàn)

取試驗(yàn)用液1 mL照上述薄膜過濾法操作，作為陰性對(duì)照。陰性對(duì)照不得有菌生長。

6.3.3 培養(yǎng)和計(jì)數(shù)

培養(yǎng)條件和計(jì)數(shù)方法同平皿法（此處略），每片濾膜上的菌落數(shù)應(yīng)不超過100個(gè)。

6.3.4 菌數(shù)報(bào)告規(guī)則

以相當(dāng)于1 g、1 mL或10 cm2供試品的菌落數(shù)報(bào)告菌數(shù)。若濾膜上無菌落生長，以＜1報(bào)告菌數(shù)（每張濾膜過濾1 g、1 mL或10 cm2供試品），或＜1乘以最低稀釋倍數(shù)的值報(bào)告菌數(shù)。

6.3.5 微生物檢測數(shù)據(jù)

微生物檢測數(shù)據(jù)如表1所示，微生物趨勢如圖2所示。

表1 微生物檢測數(shù)據(jù) 單位：cf u/mL

圖2 微生物趨勢圖

6.3.6 結(jié)論

經(jīng)過15個(gè)月的跟蹤檢測，在跟蹤期內(nèi)2個(gè)取樣口的樣品水的微生物都在規(guī)定的限度內(nèi)（100 cfu/mL以內(nèi)），采用每個(gè)月1次的巴氏滅菌能有效控制微生物的滋生和發(fā)展。

7 結(jié)語

醫(yī)藥純化水管道分配系統(tǒng)的前期設(shè)計(jì)非常關(guān)鍵，整個(gè)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)質(zhì)量，直接影響到工程項(xiàng)目的投資、運(yùn)行穩(wěn)定性和微生物的可控性以及GMP法規(guī)的符合性。一套良好的分配系統(tǒng)是制藥企業(yè)工藝用水水質(zhì)良好的保證和基礎(chǔ)。

[1]國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010.

[2]國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）[S].

[3]國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.藥品GMP指南：廠房設(shè)施與設(shè)備[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2011.

[4]ASME BPE—2005[S].

[5]GB50457—2008醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范[S].

[6]GB50073—2001 潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范[S].