劉亞靜 智曉日 周 斯

（1.石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，河北石家莊050000；2.香港奧星集團(tuán)，河北石家莊050011）

0 引言

國家食品藥品監(jiān)督管理總局在2014年6月17日第2次發(fā)布了“確認(rèn)與驗(yàn)證”附錄征求意見稿，在更新的征求意見稿中提到“確認(rèn)與驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)貫穿于產(chǎn)品生命周期的全過程[1]”。

根據(jù)ICH Q3的內(nèi)容，產(chǎn)品生命周期包括產(chǎn)品研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)生產(chǎn)、產(chǎn)品退市這4個(gè)階段。

本文將清潔驗(yàn)證的第4階段定為“持續(xù)維護(hù)”只是相對(duì)目前的GMP發(fā)展來說，“持續(xù)維護(hù)”更具有詳細(xì)介紹的價(jià)值和意義。

圖1 清潔驗(yàn)證各階段需要關(guān)注的方面

清潔驗(yàn)證各階段需要重點(diǎn)關(guān)注的方面如圖1所示[2]。

1 生命周期第1階段：“方法開發(fā)”

方法開發(fā)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品性質(zhì)、設(shè)備特點(diǎn)、生產(chǎn)工藝及所使用的原輔料等因素進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室模擬，擬定清潔方法并制定清潔規(guī)程，對(duì)清潔人員進(jìn)行操作培訓(xùn)。

1.1 方法開發(fā)計(jì)劃

方法開發(fā)的第1步：制定清潔方法開發(fā)計(jì)劃，需要由清潔方法開發(fā)小組根據(jù)實(shí)際情況制定該計(jì)劃。清潔方法開發(fā)計(jì)劃中需要列出方法開發(fā)需要的各種資源。

1.1.1 人員

清潔方法開發(fā)需要投入人力資源。在方法開發(fā)計(jì)劃中應(yīng)列明由哪個(gè)部門主導(dǎo)清潔方法開發(fā)工作，一般由研發(fā)部或QC人員進(jìn)行。

1.1.2 設(shè)備

清潔方法開發(fā)需要的設(shè)備資源：

（1）必要的分析儀器，如高效液相儀、總有機(jī)碳分析儀、紫外色譜分析儀等，應(yīng)注明其廠家、型號(hào)、色譜柱類型等。（2）清潔驗(yàn)證涉及的設(shè)備名稱、設(shè)備用途需要列出。應(yīng)對(duì)該產(chǎn)品生產(chǎn)過程中直接接觸設(shè)備、各設(shè)備的材質(zhì)進(jìn)行介紹。

1.1.3 物料

清潔方法開發(fā)計(jì)劃中應(yīng)列出需要使用的物料、溶液等資源，包括但不限于以下內(nèi)容：清潔劑的類型、流動(dòng)相需要的溶劑、產(chǎn)品的物料組成。

1.1.4 方法

清潔方法開發(fā)計(jì)劃中應(yīng)列出可能用到的方法，比如方法開發(fā)過程中的取樣方法、各設(shè)備的清潔方法類型、殘留取樣之后的分析方法。

1.1.5 環(huán)境

清潔方法開發(fā)需要一定的環(huán)境要求，因?yàn)榄h(huán)境不合格可能影響清潔的效果，因此方法開發(fā)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)事先進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測并合格。

1.1.6 測量

測量對(duì)清潔方法開發(fā)來說至關(guān)重要，因?yàn)槌四恳暀z查外，還必須對(duì)清潔后的設(shè)備表面進(jìn)行取樣檢測。

對(duì)方法開發(fā)階段來說，可能是對(duì)不同的材質(zhì)表面進(jìn)行取樣并檢測，在開發(fā)計(jì)劃中需要提到必要的測試方法。

1.2 產(chǎn)品理化性質(zhì)分析

應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品各組分的具體理化性質(zhì)進(jìn)行特定的方法開發(fā)工作。各物料的溶解度可能不同，有的易溶于水、有的易溶于酸或堿、有的可能易溶于熱水，因此對(duì)各物料進(jìn)行理化性質(zhì)分析是非常重要的。

1.3 設(shè)備結(jié)構(gòu)分析

質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，如果一個(gè)設(shè)備在設(shè)計(jì)之初就沒有進(jìn)行好的設(shè)計(jì)，存在很多清潔死角或者材質(zhì)粗糙，那么對(duì)清洗來說就是一個(gè)災(zāi)難。因此，無論對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)，還是對(duì)設(shè)備制造企業(yè)來說這一點(diǎn)都是非常重要的，尤其是設(shè)備制造企業(yè)，如果設(shè)備沒有經(jīng)過良好的設(shè)計(jì)，那么以后的銷量肯定是個(gè)大問題。對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)來說，選購設(shè)備之前應(yīng)制定URS，并在URS中對(duì)設(shè)備的基本要求標(biāo)示清楚，這樣才能夠避免將來的設(shè)備清洗出現(xiàn)問題。

1.4 實(shí)驗(yàn)室可清潔研究

該步驟是根據(jù)產(chǎn)品理化性質(zhì)分析、設(shè)備結(jié)構(gòu)分析選定幾個(gè)待定的清潔劑，在實(shí)驗(yàn)室針對(duì)和產(chǎn)品接觸的不同材質(zhì)的模塊進(jìn)行模擬污染以及清潔參數(shù)研究的過程。

清潔方法所選擇的每種參數(shù)，如清洗時(shí)間、作用力、清洗劑濃度和溫度，均需要附帶一定的成本。另外，某參數(shù)的變化可能引起其他參數(shù)成本發(fā)生相應(yīng)改變。例如，投資固定成本提高，以便提供更好的清洗沖擊力和自動(dòng)操作，可能會(huì)降低操作成本；清洗劑濃度降低將減少相應(yīng)的成本。清洗時(shí)間具有直接和間接（或機(jī)會(huì)）成本，而且通常屬于最昂貴的參數(shù)?？傊?，清洗時(shí)間、作用力、清洗劑濃度和溫度，這幾個(gè)清洗參數(shù)密切相關(guān)，參數(shù)可以互相補(bǔ)充，從而獲得相同的清洗效果。

1.5 實(shí)驗(yàn)室可清潔研究報(bào)告

在執(zhí)行完實(shí)驗(yàn)室可清潔研究后應(yīng)形成一份報(bào)告，報(bào)告應(yīng)對(duì)實(shí)驗(yàn)的整個(gè)過程和結(jié)果進(jìn)行介紹，應(yīng)至少包括以下方面：

（1）選定產(chǎn)品的目標(biāo)殘留物；（2）選定的清潔劑名稱、濃度和使用方法；（3）各設(shè)備不同材質(zhì)的清潔情況；（4）各設(shè)備的基本的清洗參數(shù)，如清洗時(shí)間、壓力、溫度和流速等。

1.6 編制清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）

可根據(jù)實(shí)驗(yàn)室可清潔研究報(bào)告的內(nèi)容，有針對(duì)性地對(duì)各設(shè)備編制標(biāo)準(zhǔn)清潔規(guī)程草案。

1.7 中試研究

中試研究是根據(jù)企業(yè)開發(fā)的清潔規(guī)程（SOP）在中試車間進(jìn)行中試規(guī)模的試驗(yàn)，從而明確清潔工藝的關(guān)鍵工藝參數(shù)，并在清潔完成后取樣檢測設(shè)備表面是否達(dá)到預(yù)期效果，明確關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

中試研究可以伴隨產(chǎn)品的中試活動(dòng)進(jìn)行，并形成方案和記錄。

2 生命周期第2階段：“技術(shù)轉(zhuǎn)移”

清潔工藝技術(shù)轉(zhuǎn)移是指清潔工藝在實(shí)驗(yàn)室完成后需要向使用部門轉(zhuǎn)移的過程，或者某生產(chǎn)車間由于產(chǎn)品轉(zhuǎn)讓引起清潔工藝的技術(shù)轉(zhuǎn)移過程。對(duì)清潔工藝的技術(shù)轉(zhuǎn)移過程通常需要進(jìn)行以下工作：

2.1 清潔工藝技術(shù)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

一般來說清潔工藝技術(shù)轉(zhuǎn)移前應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，其內(nèi)容可以包含：

（1）目的；

（2）范圍；

（3）職責(zé)；

（4）應(yīng)規(guī)定各部門在清潔工藝技術(shù)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過程中的具體職責(zé)；

（5）清潔工藝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具和方法；

（6）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過程；

（7）結(jié)論和建議。

2.2 清潔工藝技術(shù)轉(zhuǎn)移方案

清潔工藝技術(shù)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告完成后即可進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)移工作，技術(shù)轉(zhuǎn)移的整體流程應(yīng)該形成清潔工藝技術(shù)轉(zhuǎn)移方案，可以包含以下內(nèi)容：

（1）目的。接收方能夠根據(jù)接收的清潔工藝資料，完成符合新車間工藝要求的清潔工藝，并對(duì)其進(jìn)行相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制，確保新車間生產(chǎn)的設(shè)備清潔及產(chǎn)品質(zhì)量符合預(yù)期要求。

（2）范圍。描述清潔工藝技術(shù)轉(zhuǎn)移的范圍，包括涉及的產(chǎn)品清潔方法及設(shè)備。

（3）職責(zé)。應(yīng)明確公司各部門在清潔工藝技術(shù)轉(zhuǎn)移中的具體職責(zé)。

（4）法規(guī)要求。清潔工藝轉(zhuǎn)出方和接收方均需要評(píng)估清潔方法的法規(guī)符合性方面的具體要求。

（5）EHS方面的要求。在清潔工藝技術(shù)轉(zhuǎn)移中，應(yīng)評(píng)估清潔工藝中對(duì)環(huán)境有重大影響的工序、對(duì)操作人員的健康和安全有重大影響的工序或物料，以及需要對(duì)特殊防護(hù)的崗位和防護(hù)用品進(jìn)行明確，為接收方進(jìn)行組織生產(chǎn)的準(zhǔn)備工作以及清潔工作提供依據(jù)。

（6）變更管理。在技術(shù)轉(zhuǎn)移清潔工藝部分的執(zhí)行過程中，若出現(xiàn)變更，必須及時(shí)記錄，并按照公司相應(yīng)的變更管理規(guī)程進(jìn)行處理。

（7）偏差管理。在技術(shù)轉(zhuǎn)移清潔工藝部分的執(zhí)行過程中，若出現(xiàn)偏差，必須及時(shí)記錄，并按照公司相應(yīng)的偏差管理規(guī)程進(jìn)行處理。

（8）總結(jié)。最后應(yīng)對(duì)清潔工藝技術(shù)轉(zhuǎn)移的完成時(shí)間、完成情況等進(jìn)行總結(jié)。

3 生命周期第3階段：“驗(yàn)證階段”

清潔驗(yàn)證生命周期的第3階段的內(nèi)容包括：清潔驗(yàn)證計(jì)劃、清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、清潔驗(yàn)證分析方法以及清潔驗(yàn)證方案和報(bào)告[3]。

該階段的內(nèi)容已經(jīng)被很多制藥企業(yè)所執(zhí)行并且較為成熟，本文不再進(jìn)行介紹。

4 生命周期第4階段：“持續(xù)維護(hù)”

驗(yàn)證不是一次性的行為，對(duì)于驗(yàn)證結(jié)束后投入正常使用的清潔工藝，應(yīng)持續(xù)地進(jìn)行監(jiān)控或維護(hù)，以保證驗(yàn)證后的工藝能夠持續(xù)有效地清潔設(shè)備，保證車間的正常運(yùn)行。一般來說，清潔工藝的持續(xù)維護(hù)階段的開展應(yīng)從以下幾個(gè)方面進(jìn)行考慮：

4.1 驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)計(jì)劃

驗(yàn)證狀態(tài)的維護(hù)對(duì)于設(shè)備、工藝或系統(tǒng)始終處于“驗(yàn)證的”和“受控的”狀態(tài)是非常關(guān)鍵的，也是GMP所要求的[4]。

驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)計(jì)劃中應(yīng)對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)線所涉及的所有設(shè)備的清潔方法進(jìn)行記錄，并定期監(jiān)測清潔效果。監(jiān)測方法、監(jiān)測周期、相應(yīng)的可接受標(biāo)準(zhǔn)均應(yīng)該在維護(hù)計(jì)劃中列明，并應(yīng)有相應(yīng)的記錄表格。

4.2 再驗(yàn)證方案

新版GMP認(rèn)證熱潮已過大半，很多企業(yè)都已經(jīng)通過了新版認(rèn)證，認(rèn)證后清潔驗(yàn)證也就進(jìn)入了再驗(yàn)證階段。

清潔驗(yàn)證類似于可持續(xù)工藝確認(rèn)，在認(rèn)證結(jié)束后應(yīng)進(jìn)行監(jiān)控。監(jiān)控不是簡單的監(jiān)督，而是需要采用電導(dǎo)率檢測、TOC檢測等手段進(jìn)行定期分析匯總數(shù)據(jù)的過程。是否進(jìn)行再驗(yàn)證，可以根據(jù)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，如果以往的清潔效果一直維持在較好的狀態(tài)，清潔再驗(yàn)證甚至可以只做1個(gè)批次，再驗(yàn)證周期可以先定為1年。如果數(shù)據(jù)足夠穩(wěn)定，該周期還可以延長。但是通常來說，如果發(fā)生以下情況，那么就需要分析是否馬上進(jìn)行再驗(yàn)證：

（1）車間清潔人員發(fā)生大量變化；（2）生產(chǎn)設(shè)備發(fā)生變化；（3）清潔方法變更；（4）產(chǎn)品主要成分變更供應(yīng)商；（5）增加其他產(chǎn)品。

4.3 SOP更新

SOP更新的目的是為了更好地清洗設(shè)備。由于人員對(duì)清洗方法的認(rèn)識(shí)加深、自動(dòng)清洗設(shè)備的引入都可能引起SOP更新，該變化需要經(jīng)過確認(rèn)才可生效，且SOP更新生效后需要重新執(zhí)行清潔驗(yàn)證工作。

5 結(jié)語

在2014年歐盟和中國出臺(tái)的一些法規(guī)中可以看到“生命周期”出現(xiàn)的頻率越來越多，可以預(yù)見清潔驗(yàn)證生命周期的開展也是未來的一項(xiàng)重要工作，期望本文能為制藥企業(yè)相關(guān)的人員提供一定的幫助。

［1］國家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）［S］.

［2］智曉日，賈曉艷.基于生命周期建立清潔驗(yàn)證文件體系的方法［J］.機(jī)電信息，2014（29）.

［3］何國強(qiáng).制藥工藝驗(yàn)證實(shí)施手冊(cè)［M］.化學(xué)工業(yè)出版社，2012.

［4］PDA TR29 Point to Consider for Cleaning Validation（2012）［S］.