劉代春　張愛平　于穎（中國藥科大學，南京　211198）

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基于光學相干斷層掃描凍干顯微鏡的設(shè)計研究

劉代春張愛平于穎
（中國藥科大學，南京211198）

摘 要根據(jù)化工設(shè)備設(shè)計的一般要求和技術(shù)規(guī)范設(shè)計凍干顯微鏡（FDM）裝置，通過查閱文獻和計算，確定相關(guān)的參數(shù)。主要從凍干箱與冷凝器的尺寸、抗壓強度、傳熱性能等幾個方面進行FDM結(jié)構(gòu)設(shè)計，并與光學相干斷層掃描技術(shù)（OCT）和可調(diào)諧二極管激光吸收光譜（TDLAS）相結(jié)合，嘗試開發(fā)新型凍干顯微鏡裝置，以期實現(xiàn)在線監(jiān)測凍干小瓶內(nèi)制品的顯微結(jié)構(gòu)、溫度、真空度和水蒸氣濃度。

關(guān)鍵詞液氮；凍干顯微鏡；OCT；TDLAS；結(jié)構(gòu)設(shè)計

凍干顯微鏡（Freeze-Drying Microscope，F(xiàn)DM）作為在微觀層面觀察凍干過程中制品結(jié)構(gòu)變化的一項實驗室工具，目前普遍采用光透射型凍干顯微鏡測定玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg'）、塌陷溫度（Tc）等參數(shù)。但是由于其觀測的制品是置于兩塊載玻片之間，并且是微量的，導致與工業(yè)化生產(chǎn)中藥瓶內(nèi)制品的冰晶成核過程存在一定差異，從而影響參數(shù)測量的準確性[1]。有研究報道[1-2]，將光學相干斷層掃描技術(shù)（Optical Coherence Tomography，OCT）運用到凍干顯微中，可在線測量凍干過程藥瓶內(nèi)制品的關(guān)鍵參數(shù)，并且測得一些制品的起始塌陷溫度及完全塌陷溫度均比光透射型凍干顯微鏡測定的高幾度，且生成的結(jié)構(gòu)圖像為3D、分辨率更高。目前國內(nèi)對這方面的研究報道處于空白，基于此進行OTC-FDM的研究，開發(fā)相應(yīng)的實驗裝置，對深入研究冷凍干燥的機理具有重要意義。OCT-FDM基本結(jié)構(gòu)由光學成像系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)、制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、控制系統(tǒng)組成，主要元件包括凍干箱、冷凝器、液氮罐、真空泵、氣體循環(huán)泵、溫度與壓力控制儀、光學相干斷層掃描儀、TDLAS以及各管道和閥門等，見圖1。本文基于化工設(shè)備設(shè)計手冊及相關(guān)規(guī)范，對OCT-FDM的主要結(jié)構(gòu)進行設(shè)計。

1　凍干箱結(jié)構(gòu)設(shè)計

1.1擱板尺寸設(shè)計

本設(shè)計的OCT-FDM可裝載1~20瓶7 mL西林瓶（瓶身直徑φ22 mm，瓶高39.7 mm），擱板表面為正方形，各邊（L）上小瓶數(shù)量N=L /φ。所以，一層擱板上總瓶子數(shù)N（N -1）= 20，計算得L=10 cm。由于每層擱板邊界的熱輻射和熱對流損失較中心瓶大，為減小該差異，每層擱板邊緣空出1 cm不放置小瓶，因此擱板的實際邊長為12 cm。為接近凍干工業(yè)生產(chǎn)，設(shè)置兩層擱板，其中下層放置小瓶，上層作為熱補償板。

1.2箱體尺寸設(shè)計及真空強度計算

設(shè)計的凍干箱外形為長方體，屬于密封嚴格的外壓設(shè)備。箱體只承受外壓時，可按穩(wěn)定條件計算，盒形殼體壁厚按矩形平板計算，板周邊固定，外壓0.1 MPa，其壁厚[3]：

式中 B—矩形板的窄邊長度，cm；

[δ]w—材料彎曲時的許用應(yīng)力，MPa。這里根據(jù)擱板尺寸和加工要求，凍干箱內(nèi)空間尺寸設(shè)計為200（L）×200（W）×400（H）mm。則矩形板的窄邊長度B =20 cm，代入式（1），計算得S0=4.1 mm。凍干箱內(nèi)壁實際厚度：

式中 C—壁厚附加量（mm），C=C1+ C2；

圖1　OCT-FDM的凍干箱與冷凝器結(jié)構(gòu)Fig. 1 The schematic drawing of OCT-FDM's freeze-drying chamber and condenser

C1— 鋼板的最大負公差附加量，真空凍干箱C

1一般取0.5 mm；

C2— 腐蝕裕度，凍干箱的材質(zhì)為316 L不銹鋼，一般C2取0 mm；則S = 4.6 mm，取整數(shù)，凍干箱內(nèi)壁厚5 mm。

1.3凍干箱保冷層厚度計算

凍干箱體外用聚氨酯發(fā)泡材料作為保冷層，再用1 mm厚304 L不銹鋼進行密封，以達到防潮、防水和保護目的。

冷凝器保冷層為平面單層，防止表面結(jié)露，其厚度計算公式[5]：

式中 λ—保冷材料的導熱系數(shù)，W/（m·k）；

αs— 保冷層外表面放熱系數(shù)，一般取8.14 W/ （m·k）；

ts— 保冷層表面溫度，ts= td+（1~3）℃，當Δt = tk- td≤2 ℃時取下限，當Δt≥4 ℃時取上限；

td—露點溫度，℃；

tf—凍干箱316 L不銹鋼層外表溫度，℃；

tk—夏季空調(diào)室外干球計算溫度，℃；

δ —保冷層厚度，m。

以南京氣候為例，夏季該地區(qū)td=31.3 ℃，tk= 35℃[6]。則Δt = 3.7℃，ts= 33.3℃，tf= 20℃，λ = 0.029 7 W/（m·k）。將各值代入式（3），得δ = 28 mm，保冷層厚度按每檔10 mm取整，所以凍干箱保冷層厚度為30 mm。

2　冷凝器結(jié)構(gòu)設(shè)計

2.1冷凝器尺寸設(shè)計及真空強度計算

本設(shè)計的OCT-FDM為分體式，即冷凝器連接于凍干箱的下方。冷凝器主體為圓筒，圓筒兩端用球冠形封頭密封。材質(zhì)均為316 L不銹鋼，圓筒內(nèi)徑設(shè)計為320 mm，筒高320 mm。冷凝器同樣屬于外壓設(shè)備，當只承受外壓時，可按穩(wěn)定條件下短圓筒進行計算，圓筒內(nèi)壁厚計算公式[3，7]：

式中 So—冷凝器的內(nèi)壁厚，mm；

Di—圓筒外徑，mm；

Pc—設(shè)計外壓，MPa；

L—圓筒計算長度，mm；

Et—材料溫度是t時的彈性模量，MPa。

圓筒實際壁厚S=S0+ C，C為壁厚附加量（mm）。冷凝器內(nèi)徑Di= 320 mm；316 L不銹鋼μ = 0.3，在10℃時Et= 2×105MPa；外壓Pc= 0.1 MPa；圓筒長度L = 350 mm；所以圓筒壁厚可用式（4）計算，得So= 1.3 mm。壁厚附加量C = 0.5 mm。所以S = 1.8 mm，取整數(shù)，即冷凝器圓筒壁厚2 mm。

2.2冷凝器保溫層壁厚計算

圓筒面單層保冷層厚度計算公式[5]：

式中 X = D1/ D0，

D1—圓筒保冷后的外徑，mm；

D0—圓筒外徑，取324 mm；

λ、αs、ts、tf、tk、δ含義同式（3）。

仍以南京氣候為例，則tk= 35℃，ts= 33.3℃，tf= 10 ℃，λ = 0.029 7 w/（m·k），αs= 8.14 w/（m2·k）。將上述各值代入式（5），解得X=1.27，再由式（6）解得δ = 44 mm。保冷層厚度按每檔10 mm取整，所以冷凝器保冷層厚度為50 mm。

3　制冷系統(tǒng)設(shè)計

凍干箱內(nèi)制品預(yù)凍的極限溫度一般低于其共晶點溫度或共熔點溫度5~10 ℃，并維持一段時間以保證冷凍結(jié)實。冷凝器冷凝盤管的溫度應(yīng)比制品升華溫度低許多（≥20 ℃），使其表面的飽和水蒸氣壓力低于物料升華界面，因為兩者之間的飽和水蒸氣壓力差是干燥過程中傳質(zhì)動力。兩者溫差越大，則升華傳質(zhì)驅(qū)動力越大，但是過大不僅沒有實際意義，反而會對傳熱速率要求增高，增加投資成本。所以，干燥階段冷凝器與凍干箱壓力以10~20 Pa為宜[3]。因為壓力過低對傳熱不利，制品不易獲得熱量，壓力過高使制品內(nèi)冰的升華速率減緩，導致制品自身溫度升高，容易發(fā)生熔化或塌陷。FDM需要冷量的部件主要是凍干箱和冷凝器，設(shè)計中兩者共用一套制冷系統(tǒng)，均用液氮直冷。制冷機功率的大小主要由凍干箱和冷凝器的耗冷量來決定。

3.1凍干箱耗冷量的計算

3.1.1制品降溫冷負荷Q1

式中 Gi1、Ci1— 分別為小瓶及瓶塞的質(zhì)量（kg）和比熱容[kJ/(kg·K)]；

G2—制品的質(zhì)量（kg）；

C2、Cb— 分別為制品液態(tài)和固態(tài)時的比熱容

[kJ/(kg·K)]；

r— 水的凝固潛熱（kJ/kg），水在標準大氣壓下的凝固潛熱為332.9 kJ/kg；

tc1、td1— 分別為制品的最初溫度和最終溫度（℃），tc1= 25 ℃，td1= -55 ℃；

τ—凍干箱降溫所需的時間，20 min。

本設(shè)計中，小瓶的材質(zhì)為高硼硅玻璃，7 mL小瓶每個約重13 g，比熱容為0.9 kJ/(kg·K)；瓶塞材質(zhì)為丁基橡膠，每個約重0.8 g，比熱容為1.94 kJ/（kg·K）。設(shè)計中選用脫脂奶粉進行凍干，牛奶液體的比熱容為2.5 kJ/(kg·K)，而奶粉的比熱容為2.1 kJ/(kg·K)，稱取10.00 g奶粉，配成質(zhì)量濃度為12.5 %的水溶液。將各值代入式（7），計算得Q1= 0.061 kW。

3.1.2箱體內(nèi)各部件降溫的冷負荷Q2

式中 Gi2、Ci2— 分別為擱板以及與擱板直接接觸的零部件的質(zhì)量（kg）和比熱容[kJ/ (kg·K)]；

tc2、td2— 分別為擱板的最初溫度和最終溫度，

tc2= 25 ℃，td2= - 55 ℃。

設(shè)計中擱板最外層材質(zhì)導熱性能更優(yōu)的鋁板，厚為1 mm，密度2.7 g/mL。采用鐵鉻鋁電阻絲（代號Nc 142，質(zhì)量0.050 kg/m，比熱容0.494 kJ/kg·℃，導熱系數(shù)46.1 kJ/m·℃）加熱，將其均勻焊接在上層鋁板下表面和下層鋁板上表面，線徑2.0 mm，相鄰加熱電阻絲 間距為2.0 mm，則可計算出單層加熱電阻絲長度為2.01 m。中間層制冷管（φ10 mm×1 mm）為316 L不銹鋼。所以，擱板外形尺寸為120（L）×120（W）×16（H）mm。

擱板外層鋁的質(zhì)量G12= 0.096 kg；鐵鉻鋁電阻絲均勻布滿鋁板下方，電阻線之間的距離為2.0 mm，則可來回折30次，其質(zhì)量G22= 0.180 kg。制冷管緊密貼在電阻絲上并均勻布滿，平行管壁間距為1 mm，來回折11次，則單層管長大約為1.32 m，其質(zhì)量G32= 1.191 kg。在-55~25 ℃下316 L不銹鋼的比熱容取0.5 kJ/kg·℃[8]。由于有兩層擱板，經(jīng)計算Q2= 0.124 kW。

3.1.3箱壁降溫冷負荷Q3

式中 G3、C3— 分別為箱壁（包括門）的質(zhì)量（kg）和比熱容[kJ/（kg·K）]；

tc3、td3— 箱壁的最初溫度和最終平均溫度，tc3= 25 ℃，td3= 15 ℃。

凍干箱壁（包括門）體積為2.08×10-3m3，質(zhì)量為16.61 kg，則Q3= 0.069 kW。

3.1.4 通過箱壁傳入的冷損失Q4

式中 K—多層平壁熱傳導系數(shù)，kW/（m2·K）；

S—箱內(nèi)、外表面的平均值，m2；

tH—環(huán)境溫度，取35 ℃；

t4— 箱內(nèi)層壁溫度，由于預(yù)凍過程中箱內(nèi)層壁溫度一直連續(xù)下降，可取環(huán)境溫度與箱內(nèi)層壁內(nèi)表面最終溫度的平均值，為22.5 ℃。

箱壁冷損失可看作間壁多層傳熱模型，計算得到K=0.9 W/（m2·K），凍干箱內(nèi)、外表面積平均值S = 0.44 m2。所以，Q4= 4.95×10-3kW。

3.1.5其他管道、換熱器等降溫冷損失

按照總冷量的7%~12%進行計算，則總負荷QOH：

所以，QOH= 0.284 kW。

3.1.6凍干箱在預(yù)凍階段的耗冷量Qo

制冷系統(tǒng)的熱損失系數(shù)以1.07~1.10計算，則Qo= 1.10 QOH= 0.312 kW。在凍干箱及其制品進行預(yù)凍過程中，根據(jù)能量守恒定律，

式中 W—液氮的質(zhì)量流量，kg/s；

r—液氮的汽化潛熱，199.29 kJ/kg。

C— 氮氣定容比熱容，kJ/(kg·K)，在-196 ~ 0℃變化不大，近似取1.0 kJ/(kg·K)[8]；

?t— 凍干箱出口處氮氣溫度（-100 ℃）與入口處氮氣溫度（-196℃）之差，則?t =96 ℃。

將各值代入式（12），解得W=1.057×10-3kg/s。液氮密度ρ= 810 kg/m3，體積流量V=W/ρ = 4.7 L/h。3.2 冷凝器在干燥階段耗冷量計算

由于升華干燥是非穩(wěn)態(tài)過程，在不同階段升華速率相差較大。另外，隨著霜層的增厚，霜層表面溫度逐漸升高，密度不斷增大，導致總傳熱速率減小，呈非線性關(guān)系。下面分別計算升華干燥開始時、霜層最厚時總傳熱系數(shù)和傳熱速率。

3.2.1總傳熱系數(shù)

冷凝器中的換熱管為316 L不銹鋼螺旋盤管（φ10×1 mm），傳熱方式為簡單折流，以外表面為基準計算總傳熱系數(shù)。對流傳熱系數(shù)不僅與流體的物性有關(guān)，還與流體的狀態(tài)、流速、傳熱面結(jié)構(gòu)、溫度差等有關(guān)。所以，對流傳熱系數(shù)主要采用半經(jīng)驗半理論的方法進行處理。

液氮經(jīng)電子膨脹閥節(jié)流后，壓力、密度和溫度均降低，而流速增大。膨脹閥前液氮管道內(nèi)壓力大于液氮的臨界壓力（3.4 MPa）為4 MPa，而冷凝器盤管內(nèi)壓力應(yīng)低于-196 ℃時濕氮氣飽和蒸汽壓0.111 1 MPa才能汽化，則設(shè)計為0.04 MPa。氮氣出口溫度為-100 ℃。流體在圓形彎管內(nèi)作無相變強制對流的傳熱系數(shù)[9]：

式中 α' — 氮氣在圓形彎管內(nèi)作強制對流時的對流傳熱系數(shù)，W/(m2·℃)；

α— 氮氣在圓形直管內(nèi)作強制對流時的對流傳熱系數(shù)，W/(m2·℃)；

di—管道內(nèi)徑，di= 0.008 m；

R—彎管軸的彎曲半徑，R = 0.085 m。

低黏度流體在圓形直管內(nèi)作強制對流時，其對流傳熱系數(shù)的準數(shù)關(guān)聯(lián)式[9]：

該公式適用范圍：Re >104，0.7 < Pr < 120。

u— 流體流速，m/s；

ρ—流體的密度，kg/m3；

l—特征尺寸，m；

n與熱流方向有關(guān)的常數(shù)，當流體被加熱時取0.4，被冷卻時取0.3。

該定性溫度t =（-100-196）/2 = -148 ℃。在-148℃、0.04 MPa條件下氮氣物性參數(shù)[8]，黏度μ近似為7×10-6Pa·s，屬于低黏度流體；定壓比熱Cp=1.04 kJ/(kg·k)；導熱系數(shù)λ=0.01 W/(m·K)；其密度ρ計算為1.08 kg/m3。在制藥化工中，氣體的流速一般取5~30 m/s，設(shè)計中u取10 m/s。所以，雷諾準數(shù)Re =12 343 > 10 000，氮氣流動為湍流；普蘭特準數(shù)Pr =0.73?？芍猂e和Pr均在其適用范圍內(nèi)。氮氣被加熱，則n = 0.4，將各值代入式，得Nu = 38。根據(jù)Nu =，解得α = 47.5 W/（m2·℃）。因此，盤管內(nèi)湍流氮氣的平均對流傳熱系數(shù)α' = 55.4 W/（m2·℃）。

（1）升華干燥開始時總傳熱系數(shù)K1

剛開始升華時，無霜層熱阻。冷凝器中的換熱過程屬于間壁式傳熱過程，由間壁兩側(cè)冷、熱流體的對流傳熱和間壁內(nèi)的熱傳導三個過程串聯(lián)而成，以冷凝盤管外表面為計算基準。

冷凝器中的水蒸氣在真空泵作用下一直處于高真空狀態(tài)，密度極小，導致其對流傳熱系數(shù)α0也非常小，可近似認為沒有溫度梯度，可忽略其熱阻。在剛開始升華干燥過程中，計算得到K1= 44 W/（m2·℃）。

（2）霜層最厚時總傳熱系數(shù)K2

由于在實際生產(chǎn)中，換熱器工作一段時間后，其傳熱面上會生成霜層，使總傳熱系數(shù)下降。因此，在計算總傳熱系數(shù)時，不能忽略霜層熱阻。換熱管內(nèi)壁非常光滑，且流質(zhì)為低溫氮氣，所以管內(nèi)污垢熱阻可以忽略不計。

霜的導熱系數(shù)與溫度有關(guān)，隨著溫度升高而增大[10]。當霜層表面溫度為-100 ~ -60 ℃時，霜的熱導率為0.24~0.30 W/（m·℃），霜層最厚時其外表面溫度在-80 ℃左右，λ取0.26 W/( m·℃)。設(shè)定達到最大捕水能力時霜層的厚度為6 mm，則R霜==2.308×10-2m2·℃/W。冷凝器中的換熱過程屬于間壁式傳熱過程，由間壁兩側(cè)冷、熱流體的對流傳熱和管壁與霜層的熱傳導四個過程串聯(lián)而成，以管道外表面為基準計算得到K2=16 W/( m·℃)。

3.2.2總傳熱速率方程

總傳熱速率方程：

式中 Ko—總傳熱系數(shù)，W/（m2·℃）；

So—盤管的外表面面積，m2；

Δtm—間壁兩側(cè)流體的平均溫度差，℃。

由于換熱器中兩種流體流動方向為簡單折流，平均溫度差 Δtm= φ Δt· Δtm'，其中 Δtm'按純逆流計算平均溫度差；φ Δt為校正系數(shù)，是P和R的函數(shù)[11]。

式中 Δt1、 Δt2— 分別為冷凝器同一端冷、熱流體的溫度差，℃。

（1）升華干燥開始時總傳熱速率方程

剛開始升華干燥時，從凍干箱升華進入冷凝器的水蒸氣溫度取-40 ℃，飽和蒸汽壓13 Pa，維持冷凝器內(nèi)壓力為15~20 Pa，霜層表面溫度溫度取-80℃。則Δt1= 20 ℃，?t2= 156℃，Δtm' = 66 ℃，P = 0.62， R = 0.42，則φΔt = 0.93。另外，盤管總長約等于4.5 m，則盤管的外表面面積So= 0.11 m2。所以，開始升華時冷凝器總傳熱速率Q1= 0.297 kW。根據(jù)式（12），同理可計算得到升華干燥開始時液氮體積流量V = 4.3 L/h。

（2）霜層最厚時總傳熱速率方程

當冷凝器達到最大捕水能力時，即霜層最厚。在解析干燥過程中，進入冷凝器的水蒸氣溫度取30 ℃，霜層表面溫度取-70 ℃。則Δtm' =98 ℃，P=0.42，R=1.04，則φΔt = 0.90。

所以，解析干燥快結(jié)束時，冷凝器總傳熱速率Q2= 0.223 kW。根據(jù)式（12），同理可計算得到霜層最厚時液氮體積流量V = 3.4 L/h。

3.3捕水能力

冷凝器單位時間內(nèi)捕集蒸汽量為：

式中 Q—冷凝器總傳熱速率，kW；

r— 在一定壓力下飽和水蒸氣的凝華潛熱，kJ/ kg。在15 Pa下，飽和水蒸氣r為2 838.67 kJ/ kg[12]。

（1）升華干燥開始時

冷凝器中水蒸氣在低溫的冷凝盤管上首先生成霜，隨著繼續(xù)降溫，霜的溫度接近管壁溫度，且霜的密度逐漸增大。根據(jù)能量守恒定律，水蒸氣凝華和降溫釋放的熱量等于Q1，即

式中 C— 霜的定容比熱容[kJ/(kg·K)]，霜的密度不同其比熱容也會不同，霜的比熱容取1.8 kJ /(kg·K)；

?t — 冷凝器中水蒸氣吸入時溫度與最終霜的溫度之差，?t=40 ℃。

將各值代入式（18），解得W=1.29×10-4kg/s。所以，升華開始時，冷凝器的捕水能力為0.47 kg/h。

（2）霜層最厚時

干燥結(jié)束時，?t = 105 ℃，同理可計算得到，霜層最厚時捕水能力為0.27 kg/h。

4　真空系統(tǒng)設(shè)計

4.1抽氣速率的計算

選擇真空泵時需考慮預(yù)抽氣時間，保證在凍干箱內(nèi)預(yù)凍冰晶開始融化之前完成抽真空。如果在抽真空時，凍干箱還能供冷維持低溫，這對預(yù)抽氣時間的要求就沒有那么高。所以，只要達到預(yù)抽氣時間的要求，即從大氣壓抽到10 Pa，用不大于10 min的時間，就能滿足凍干工藝對真空度的要求。其抽氣時間由抽氣速率決定，而抽氣速率的計算公式[13]：

式中 S—真空泵的名義抽速，m3/s；

t —所要求的抽氣時間（s）；

V— 真空系統(tǒng)（凍干箱、冷凝器、真空管道）的容積，m3；

p—經(jīng)t秒后凍干室內(nèi)的壓力，Pa；

pi—開始抽氣時凍干室內(nèi)的壓力，Pa；kq—抽氣終止時壓力p的修正系數(shù)。

4.1.1冷凝器容積

冷凝器圓筒的體積V1= 0.027 m3；球冠形封頭體積V2=（3R-h）h2，其中R為球的半徑，h為球冠的高，所以V2=1.6×10-3m3；中隔閥（三偏心硬密封蝶閥，DN 50）處接管體積V3= 0.2×10-3m3；換熱盤管體積V4= 3.5×10-3m3。所以，冷凝器容積V冷凝器= V1+ V2+ V3-V4= 25.3 L。

4.1.2凍干箱容積

凍干箱內(nèi)容尺寸200 mm×200 mm×400 mm，其中兩層擱板尺寸120 mm×120 mm×16 mm。所以，V凍干箱= 15.5 L。

4.1.3真空管道

真空管道規(guī)格為φ10×1 mm，總長約3 m，則真空管道體積V真空管道= 0.15 L。綜上所述，V = V冷凝器+V凍干箱+V真空管道= 41 L。

FDM真空系統(tǒng)從大氣壓抽到10 Pa以下的時間t取5 min；經(jīng)5 min后凍干室內(nèi)的壓力p = 10 Pa；開始抽氣時凍干室內(nèi)的壓力pi= 105Pa，抽氣終止時壓力p的修正系數(shù)kq= 4[14]。所以，主真空泵名義抽速S = 5×10-3m3/s = 5 L/s。

4.2真空泵選型原則

所選主真空泵的極限真空比凍干箱要求的極限真空高1~2個數(shù)量級。FDM極限真空一般要求為1~5 Pa，所以主真空泵的極限真空為（1~5）× （10-2~10-1）Pa。由上式計算求得的真空泵名義抽速為5 L/s，可選擇旋片式真空泵。

5　光學成像系統(tǒng)

光學相干斷層掃描（Optical Coherence Tomography，簡稱OCT）是是一種能對生物組織淺表微結(jié)構(gòu)進行斷層成像的新技術(shù)，具有實時、非侵入、無損傷、三維等特點。隨著OCT逐漸應(yīng)用于生物醫(yī)藥和材料科學，改變淺表上皮組織成像技術(shù)一直是國際光學領(lǐng)域的研究熱點。OCT系統(tǒng)的核心是邁克爾遜干涉儀，由低相干光源（超輻射發(fā)光二極管或超短脈沖的激光）發(fā)出光發(fā)生耦合而進入邁克爾遜干涉儀，通過一個光纖耦合器使該低相干光束分別進入干涉儀的兩個鏡臂（樣品鏡壁與參考鏡臂），照射在樣品上的光束進入其內(nèi)部組織，該反射的光與參考鏡臂反射回來的參考光在光纖耦合器發(fā)生干涉。然后，通過光電探測器探測干涉信號，信號經(jīng)過處理后進入PC機并顯示樣品組織的內(nèi)部結(jié)構(gòu)。

在凍干箱門開啟方向左側(cè)的腔體壁面上開設(shè)一扇防反射有機玻璃觀察窗，將樣品鏡臂安裝在其外側(cè)，并可作上下位置的調(diào)整用于觀察玻瓶內(nèi)制品，通過上述光學成像系統(tǒng)記錄樣品的整個凍干過程，操作人員可在專業(yè)設(shè)計的現(xiàn)場監(jiān)測軟件界面中觀察到物料組織的內(nèi)部3D圖像并測定相關(guān)物性或過程參數(shù)。

6　控制系統(tǒng)

凍干顯微系統(tǒng)對樣品的監(jiān)控全部采用計算機數(shù)據(jù)傳輸和控制技術(shù)。擱板、產(chǎn)品、冷凝器的溫度由溫度探頭進行測量，凍干室、冷凝器的壓力由真空規(guī)管測定，通過輸入、溫控和A/D模塊將數(shù)字信號傳輸?shù)娇删幊踢壿嬁刂破鳎≒LC），再通過輸出模塊控制壓縮機、泵、閥門和加熱器等。PC機通過通訊模塊與PLC連接，將PLC數(shù)據(jù)傳輸?shù)接嬎銠C，然后在PC機的專業(yè)監(jiān)控軟件上顯示并控制。同時，OCT生成的圖像和視頻也傳輸給PC機。整個設(shè)備的操作控制可實現(xiàn)全鼠標操作。

最近有研究將可調(diào)諧二極管激光吸收光譜（TDLAS）用于凍干工藝的在線監(jiān)測，可在位非侵入、連續(xù)地測定凍干過程中水蒸氣濃度、流量、溫度、壓力、升華干燥終點以及解析干燥殘留水分等多項參數(shù)[14]。在設(shè)計中，可將其安裝在凍干箱與冷凝器的連接處，用于監(jiān)測此處的水蒸氣質(zhì)量流量和濃度，從而計算凍干升華速率、判斷一次干燥或二次干燥結(jié)束點以及制品的殘余含水量。同樣， TDLAS測定的數(shù)據(jù)整合到整個現(xiàn)場監(jiān)控軟件中，與OCT生成的圖像在pc機上同步顯示。

7　結(jié)論

基于光學相干斷層掃描凍干顯微鏡作為高度精密觀測儀器，其設(shè)計和加工的要求非常高。本文主要從尺寸、真空強度、傳熱性能方面對凍干箱、冷凝器及光學相干斷層掃描成像系統(tǒng)進行結(jié)構(gòu)設(shè)計，并根據(jù)凍干過程中溫度和真空度的要求選擇合適的測量元件及管路。另外，采用液氮制冷可滿足具有更低塌陷溫度制品的凍干要求，還可縮短凍干周期，提高制品質(zhì)量。

OCT和TDLAS作為目前比較先進的監(jiān)測手段，雖然成本會昂貴些，但是該新型凍干顯微鏡不僅可作為實驗室研究工具，也可在線監(jiān)測凍干工業(yè)生產(chǎn)。因為觀測的樣品是放置在小瓶中，這同生產(chǎn)中的小瓶并無差異，本文中的傳熱傳質(zhì)模型和特點跟液氮凍干機一樣，因此可進一步提高所測得的凍干關(guān)鍵溫度的精確度。同時，可通過光學相干斷層掃描成像系統(tǒng)觀察不同預(yù)凍速率、保溫時間和退火處理對所形成的冰晶粒徑的影響，還可分析該預(yù)凍條件下升華干燥與解析干燥的時間，通過多次實驗從而確定最佳的預(yù)凍參數(shù)。使用無線溫度探頭[15]、TDLAS或近紅外[17]等其他光譜法來測量小瓶內(nèi)藥品的溫度，這使得將OCT安裝于生產(chǎn)型凍干機成為可能。該裝置將為凍干生產(chǎn)提供實時在線監(jiān)測，使凍干操作人員隨時觀察到凍干藥品一定掃描深度的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，準確地控制冷卻、加熱溫度與速率以及壓力，減少摸索凍干工藝曲線的次數(shù)和難度，提高生產(chǎn)效率。綜上所述，基于光學相干斷層掃描凍干顯微鏡將具有一定的市場前景和應(yīng)用價值。

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Research on the Design of Optical Coherence Tomography-based Freeze-drying Microscope

Liu Daichun, Zhang Aiping, Yu Ying
（China Pharmaceutical University, Nanjing 211198）

Abstract:The goal of this work was to apply the general chemical equipment design requirements and technical specifications to design the freeze-drying microscope (FDM) device, and determining the relevant parameters by consulting literatures and calculation. Its structure was mainly designed from the aspects of the size of freeze-drying chamber and condenser, as well as compressive strengths and heat transfer performance, and which was combined with optical coherence tomography (OCT) and tunable diode laser absorption spectroscopy (TDLAS) technology. A novel optical coherence tomography-based freeze-drying microscope device was researched and developed, hoping that the microscopic structure, temperature, vacuum and water vapor concentration of lyophilized products in vials were monitored on line.

Keywords:liquid nitrogen; freeze-drying microscope; OCT; TDLAS; structural design

基金項目：華海藥業(yè)研究生創(chuàng)新基金項目 （ CX14S-002HH）。

作者簡介：劉代春（1989—），男，碩士研究生，主要從事制藥裝備與在線監(jiān)測方面的科研工作。

收稿日期：2015-05-25

中圖分類號：TQ 016.5；TQ 025.4

文獻標識碼：A

文章編號：2095-817X（2015）06-0040-000