周 駿 林 磊 王立明

(上海市醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)情報(bào)研究所 上海200031)

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HBx研究文獻(xiàn)可視化分析*

周 駿 林 磊 王立明

(上海市醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)情報(bào)研究所 上海200031)

以PubMed和Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)作為檢索工具，采用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法對(duì)乙型肝炎病毒X(hepatitis B virus X，HBx)研究文獻(xiàn)從時(shí)間分布、期刊分布、國(guó)家分布等方面進(jìn)行分析，通過(guò)可視化軟件HistCite和CiteSpace對(duì)HBx相關(guān)文獻(xiàn)生成可視化引文編年圖及熱點(diǎn)知識(shí)圖譜，探討HBx研究熱點(diǎn)和前沿，揭示其發(fā)展歷程。

HBx；文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)；可視化分析

1 引言

乙型肝炎病毒X(hepatitis B virus X，HBx)是由乙型肝炎病毒(HBV)X基因編碼的一種蛋白。HBx蛋白由154個(gè)氨基酸組成，相對(duì)分子質(zhì)量為17 000，被認(rèn)為是一種多功能致癌蛋白，在調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、控制細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)化中具有重要作用。近年來(lái)，隨著對(duì)HBx研究的不斷深入，HBx在HBV復(fù)制和在HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌(Hepatocellular Carcinoma，HCC)發(fā)生發(fā)展中作用的研究也已取得較大進(jìn)展，產(chǎn)生了大量文獻(xiàn)。文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)是從數(shù)量角度出發(fā)，利用數(shù)學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法揭示文獻(xiàn)信息的數(shù)量關(guān)系、分布和變化規(guī)律的一種科學(xué)方法。為進(jìn)一步了解HBx的研究現(xiàn)狀、熱點(diǎn)和趨勢(shì)，本文對(duì)2005年1月1日-2014年4月30日期間有關(guān)HBx的研究文獻(xiàn)通過(guò)可視化方法進(jìn)行分析，以期更好地促進(jìn)其深入的研究。

2 資料與方法

2.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

以PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)(http://www.ncbi.nlm.nih.

gov/PubMed)和Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)為數(shù)據(jù)來(lái)源。限定檢索年限為2005年1月1日-2014年4月30日，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)獲取時(shí)間為2014年4月30日。以“hepatitis B virus and X” 為檢索詞，采用Transinsight開發(fā)的PubMed文獻(xiàn)分析軟件并結(jié)合人工檢索，最終納入統(tǒng)計(jì)的共1 726篇(均為英文文獻(xiàn))。

2.2 方法

利用文獻(xiàn)分析軟件將2005-2014年每年的文獻(xiàn)數(shù)量、發(fā)表時(shí)間、國(guó)家(作者)等字段予以系統(tǒng)計(jì)

量分析；利用Web of Science分析功能，將當(dāng)前文獻(xiàn)集內(nèi)被引頻次(LCS)最高的19篇文獻(xiàn)的關(guān)鍵詞進(jìn)行篩選，結(jié)合閱讀HBx研究文獻(xiàn)內(nèi)容提取主題，同時(shí)采用HistCite和CiteSpace軟件對(duì)HBx文獻(xiàn)生成引文編年圖和熱點(diǎn)知識(shí)圖譜及研究前沿圖譜,在此基礎(chǔ)上對(duì)HBx研究文獻(xiàn)進(jìn)行可視化分析。

3 結(jié)果與分析

3.1 時(shí)間分布(表1)

表1 2005-2014年國(guó)際上HBx研究文獻(xiàn)時(shí)間分布

3.2 期刊分布

發(fā)表HBx相關(guān)文獻(xiàn)的期刊相對(duì)集中，列在前5位為分別為《肝臟病學(xué)》(Hepatology)(42篇)、《公共科學(xué)圖書館·綜合》(PlosOne)(32篇)、《病毒性肝炎雜志》(JViralHepat)(24篇)、《中華肝臟病雜志》(23篇)和《醫(yī)學(xué)病毒學(xué)雜志》(JMedVirol)(16篇)，發(fā)表文獻(xiàn)總數(shù)占全部文獻(xiàn)量的15.12%，明確顯示了這些期刊在HBx 研究方面的核心地位。

3.3 國(guó)家分布

發(fā)表HBx文獻(xiàn)最多的前5個(gè)國(guó)家和地區(qū)分別為中國(guó)(393篇)、美國(guó)(86篇)、韓國(guó)(74篇)、臺(tái)灣(57篇)和日本(32篇)，中國(guó)(包括臺(tái)灣地區(qū))幾乎占據(jù)了文獻(xiàn)總量的一半(49.61%)，顯示了中國(guó)在HBx研究方面的雄厚實(shí)力。

3.4 可視化分析

3.4.1 引文編年圖 從Web of Science檢索有關(guān)HBx的文獻(xiàn)信息并將文獻(xiàn)集導(dǎo)入可視化分析軟件HistCite，由于LCS比總引用次數(shù)(GCS)更能反映文獻(xiàn)價(jià)值[1],所以選取LCS最高的19篇文獻(xiàn)描繪出引文編年圖，見圖1。圖1中的節(jié)點(diǎn)數(shù)為19，連接數(shù)為33；被引頻次最小值為36，最大值為116。以圓的直徑大小代表文獻(xiàn)被引頻次的多少，箭頭指向的文獻(xiàn)是被引用的文獻(xiàn)，圓內(nèi)數(shù)值指該文獻(xiàn)在文獻(xiàn)集合中的序號(hào)。Web of Science收錄期刊數(shù)量巨大，由該數(shù)據(jù)庫(kù)給出的文獻(xiàn)被引頻次排名具有較高可信度[2]。由圖1可知，文獻(xiàn)集合內(nèi)LCS最高的文獻(xiàn)為267號(hào)文獻(xiàn)，即Tang教授[3]2006年發(fā)表在癌癥科學(xué)(CancerScience)上的文獻(xiàn)。該文獻(xiàn)重點(diǎn)闡述了HBx在HBV復(fù)制和細(xì)胞轉(zhuǎn)化等分子生物學(xué)方面的作用，指出HBx作為轉(zhuǎn)錄共激活因子增強(qiáng)了HBV基因表達(dá)和復(fù)制,使HBV逃避免疫監(jiān)視,導(dǎo)致細(xì)胞增生及惡變。根據(jù)引用關(guān)系可知該篇文獻(xiàn)對(duì)HBx研究起到非常重要的作用。從圖1也可以觀察到各主要文獻(xiàn)之間的相互引用關(guān)系，通過(guò)文獻(xiàn)間的互引關(guān)系，可以很方便地找到HBx研究的演進(jìn)路徑,從而揭示HBx研究的主要發(fā)展歷程。 Histcite生成的可視化引文編年圖[4]，直觀展示出某個(gè)研究主題的論文淵源,進(jìn)而可以發(fā)現(xiàn)該主題領(lǐng)域中的研究規(guī)律和發(fā)展趨勢(shì)[5]。

圖1 LCS最高的前19篇文獻(xiàn)的引文編年圖

3.4.2 熱點(diǎn)分析 CiteSpace軟件是由美國(guó)德雷克塞爾大學(xué)信息科學(xué)技術(shù)學(xué)院的陳超美博士基于引文分析理論開發(fā)的信息可視化軟件，是近年來(lái)在信息可視化分析領(lǐng)域中具有特色和影響力的應(yīng)用軟件[6]。關(guān)鍵詞是反映文獻(xiàn)主題內(nèi)容、具有實(shí)質(zhì)意義的詞語(yǔ)[7]，作為對(duì)一篇文章核心內(nèi)容的概括和精煉，是文章的精髓所在。因此頻次高的關(guān)鍵詞常被用來(lái)確定一個(gè)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)問(wèn)題[8]。關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)可以展現(xiàn)一段時(shí)間內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)集中反映出的研究熱點(diǎn)詞匯。采用CiteSpace軟件對(duì)HBx研究領(lǐng)域的關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分析，可以探測(cè)學(xué)科知識(shí)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)情況[9]。在CiteSpace軟件中，確定網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)為關(guān)鍵詞(Keyword和Term)，選定名詞短語(yǔ)(Noun Phrases)，設(shè)定閾值為Top19，運(yùn)行CiteSpace進(jìn)行聚類分析，生成由關(guān)鍵詞與名詞短語(yǔ)組成的熱點(diǎn)主題網(wǎng)絡(luò)圖，見圖2，熱點(diǎn)詞匯列表，見表2。

圖2 HBx研究熱點(diǎn)知識(shí)圖譜

表2 主要熱點(diǎn)詞匯頻次

序號(hào)熱點(diǎn)詞匯頻次 1乙型肝炎病毒(hepatitisbvirus)12942肝細(xì)胞癌(hepatocellularcarcinoma)9863乙型肝炎(hepatitisb)3294感染(infection)2745轉(zhuǎn)基因小鼠(transgenicmice)2376表達(dá)(expression)2317X蛋白(x-protein)2218HBV感染(HBvinfection)1889HBx蛋白(HBxprotein)18710慢性乙型肝炎(chronichepatitisb)17511丙型肝炎病毒(hepatitiscvirus)16712基因表達(dá)(gene-expression)15913復(fù)制(replication)15714基因(gene)15315HBVDNA150

從圖2和表2可以看出，國(guó)際上對(duì)HBx的研究熱點(diǎn)主要在乙型肝炎病毒、肝細(xì)胞癌、病毒感染、基因表達(dá)和復(fù)制等方面。研究表明，HBx在HBV復(fù)制中起到重要作用[10]。HBx通過(guò)下調(diào)p16等蛋白水平使細(xì)胞周期中的G0/G1期延長(zhǎng)，而HBV的復(fù)制在G0/G1期活躍[11]。HBx具有廣泛的非特異性反式激活作用，主要通過(guò)復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)間接發(fā)揮作用。HBx可影響包括蛋白激酶-C 、JAK/STAT、NF-κB、 Pl3-K-Akt、Bcl-2等多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路誘發(fā)肝細(xì)胞癌變[12]。HBx在細(xì)胞質(zhì)中通過(guò)抑制因子IκB磷酸化等一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，使NF-κB從胞質(zhì)復(fù)合體中釋放出來(lái)，進(jìn)而轉(zhuǎn)錄激活相應(yīng)靶基因;在細(xì)胞核內(nèi)HBx通過(guò)與轉(zhuǎn)錄因子、DNA修復(fù)相關(guān)的因子相互作用，調(diào)節(jié)HBV或細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄過(guò)程。HBV已被明確是HBV相關(guān)HCC的最主要危險(xiǎn)因素, HBx也與HBV相關(guān)HCC的侵襲與轉(zhuǎn)移有關(guān)。HBx通過(guò)刺激NF-κB信號(hào)通路，增加基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP2)、MMP3和MMP14 mRNA及蛋白水平，促進(jìn)HBV相關(guān)HCC的侵襲和轉(zhuǎn)移[13]。

3.4.3 前沿分析 研究前沿指某一研究領(lǐng)域內(nèi)正在興起或突然涌現(xiàn)的理論趨勢(shì)和新主題，代表此研究領(lǐng)域內(nèi)的思想現(xiàn)狀[14]。突現(xiàn)詞(Burst Terms)可以展現(xiàn)知識(shí)領(lǐng)域的研究前沿和發(fā)展趨勢(shì)[15]。在CiteSpace軟件中，確定網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)為關(guān)鍵詞(Keyword和Term)，選定(Burst Terms)，調(diào)節(jié)閾值為(2，1，20)，(2，1，20)，(2，1，20)，運(yùn)行CiteSpace，生成關(guān)鍵詞、共現(xiàn)詞在不同時(shí)間段的突變圖譜，見圖3。

圖3 HBx研究前沿知識(shí)圖譜

從圖3可以看出，HBx研究領(lǐng)域突變率較高的詞匯包括人肝細(xì)胞(human hepatic cell)、乙肝病毒基因型(hepatitis b virus genotype)、HCV細(xì)胞輔助因子(cellular HCV cofactor)、肝移植(liver transplantation)、被感染的肝細(xì)胞(virus-infected hepatocyte)、電沉積鋁離子薄膜(electrodepositing aluminum ion film)、雌激素(estrogen)、半胱氨酸殘基(cysteine residue)、乙型肝炎病毒基因組(hepatitis b virus genome)等。乙肝病毒基因型、乙型肝炎病毒基因組等主題詞在突變率較高詞組中占有重要地位。HBx基因通過(guò)調(diào)控HBV DNA與肝細(xì)胞整合在多方面、多層次上干擾正常細(xì)胞生命活動(dòng)，促進(jìn)肝細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化[16-19]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，慢性肝病不同階段患者的血清和組織中存在不同長(zhǎng)度核苷酸的缺失[20]，不同的截短體在HBV復(fù)制及HBV相關(guān)HCC發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮的作用不同。 HBx提高甲基轉(zhuǎn)移酶活性,促進(jìn)了腫瘤抑制基因特定區(qū)域的高甲基化和低甲基化,導(dǎo)致抑癌基因的失活[21],在表達(dá)HBx的HBV相關(guān)HCC組織中, 可見C-myc 和N-ras 等多個(gè)癌基因表達(dá)增加和抑癌基因p16表達(dá)降低。HBV相關(guān)HCC的治療一直是困擾醫(yī)學(xué)界的難題，由于HBx在HBV相關(guān)HCC發(fā)病機(jī)制中起到了決定性的作用，因此HBx成為microRNA干擾技術(shù)理想的靶標(biāo)。目前已成功地應(yīng)用microRNA干擾技術(shù)抑制了HBV相關(guān)HCC組織中的HBx mRNA和蛋白表達(dá)水平，使HBV相關(guān)HCC的增殖受到明顯抑制[22-24]。

5 結(jié)語(yǔ)

本文通過(guò)對(duì)HBx研究文獻(xiàn)的可視化分析，結(jié)合近年來(lái)發(fā)表的HBx研究相關(guān)文獻(xiàn)，探討了HBx的研究熱點(diǎn)和研究前沿?？梢暬治霰砻?，雖然HBx在HBV感染和HBV相關(guān)HCC發(fā)生發(fā)展中的作用十分復(fù)雜，但有關(guān)HBx的研究已經(jīng)在HBV復(fù)制、調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、控制細(xì)胞凋亡、增殖以及在HBV相關(guān)HCC的作用等方面取得明顯進(jìn)展，同時(shí)也在應(yīng)用microRNA干擾技術(shù)治療HBV相關(guān)HCC上取得了一些可喜的成果。因此，上述領(lǐng)域也必將成為今后一個(gè)時(shí)期的研究方向和研究熱點(diǎn)。有理由相信，隨著研究的不斷深入，HBx在HBV感染中的作用和在HBV相關(guān)HCC發(fā)生中的分子生物學(xué)機(jī)制將更加清晰，進(jìn)而有望在HBV相關(guān)HCC的防治上取得突破。

1 陳碩，宮雪，毛智，等.鎖定鋼板相關(guān)研究文獻(xiàn)計(jì)量指標(biāo)及可視化[J].醫(yī)學(xué)信息學(xué)雜志，2013，34(7)：55-59.

2 楊麗靜，沈林,徐宇文,等.ISI Web of Science 在科研中的應(yīng)用[J].醫(yī)學(xué)信息學(xué)雜志,2010,31(9):38-40.

3 Tang H, Oishi N,Kaneko S, et al.Molecular Functions and Biological Roles of Hepatitis B Virus x Protein[J]. Cancer Science,2006, 97 (10): 977-983.

4 董立平,郭繼軍.利用Histcite的人胚胎干細(xì)胞引文編年圖主要路徑分析[J].醫(yī)學(xué)信息學(xué)雜志,2010,31(11):38-40.

5 許丹,侯躍芳.國(guó)外醫(yī)學(xué)信息學(xué)研究領(lǐng)域可視化引文分析[J].醫(yī)學(xué)信息學(xué)雜志,2011,32(10):12-19.

6 Chen CM. CiteSpace Ⅱ: detecting and visualizing emerging trends and transient patterns in scientific literature[J]. J Am Soc Inf Sci Tec, 2006, 57(3): 359-377.

7 張士靖, 周志超, 杜建, 等. 國(guó)內(nèi)外健康管理研究熱點(diǎn)對(duì)比分析[J]. 醫(yī)學(xué)信息學(xué)雜志, 2010, 31(4): 6-10.

8 欒春娟,趙呈剛.基于SCI的基因操作技術(shù)國(guó)際前沿分析[J].技術(shù)與創(chuàng)新管理,2009,32(7):36-41.

9 趙蓉英, 王敏. 國(guó)際視野下中醫(yī)研究的可視化分析[J]. 醫(yī)學(xué)信息學(xué)雜志, 2011, 32(7): 36-41.

10 Tang H, Delgermaa L, Huang FJ, et al. The Transcriptional Transactivation Function of HBx Protein is Important for Its Augmentation Role in Hepatitis B Virus Replication[J]. J Virol, 2005, 79(9): 5548-5556.

11 Cai Y, He S, Luo N, et al. Effect of Hepatitis B Virus X Protein on the Cell Cycle of Primary Mouse Hepatocytes[J]. 中華肝臟病雜志, 2012, 20(3): 211-215.

12 Zhang XD, Zhang H, Ye LH. Effects of Hepatitis B Virus X Protein on the Development of Liver Cancer[J]. J Lab Clin Med, 2009, 147(2): 58-66.

13 Liu LP, Liang HF, Chen XP, et al. The Role of NF-kappaB in Hepatitis B virus X protein-mediated Upregulation of VEGF and MMPs[J]. Cancer Invest, 2010, 28(5): 443-451.

14 陳立新, 劉則淵, 梁立明. 力學(xué)各分支科研前沿和發(fā)展趨勢(shì)的可視化分析[J]. 情報(bào)學(xué)報(bào), 2009, (5): 98-106.

15 潘龍妹, 于愛群. 基于文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)的學(xué)科館員研究綜述[J]. 現(xiàn)代情報(bào), 2007, (8): 6-9.

16 Feitelson MA, Lee J. Hepatitis B Virus Integration, Fragile Sites, and Hepatocarcinogenesis[J]. Cancer Lett, 2007, 252(2): 157-170.

17 Jung JK, Arora P, Pagano JS, et al. Expression of DNA Methyltransferase 1 is Sctivated by Hepatitis B Virus X Protein Via a Regulatory Circuit Involving the p16(INK4a)-cyclin D1-CDK 4/6-pRb-E2F1 pathway[J]. Cancer Res, 2007, 67(12): 5771-5778.

18 Murakami Y ， Saigo K， Takashima H，et al. Large Scaled Analysis of Hepatitis B Virus (HBV) DNA Integration in HBV Related Hepatocellular Carcinomas [J]. Gut, 2005,54 (8): 1162-1168.

19 Neuveut C, Wei Y, Buendia MA. Mechanisms of HBV-related Hepatocarcinogenesis[J]. J Hepatol, 2010, 52(4): 594-604.

20 Lizzano RA, Yang B, Clippinger AJ, et al. The C-terminal Region of the Hepatitis B Virus X Protein is Essential for Its Stability and Function[J]. Virus Res, 2011, 155: 231-239.

21 Park IY,Sohn BH,Yu E,et al. Aberrant Epigenetic Modifications in-hepatocarcinogenesis Induced by Hepatitis B Virus X Protein[J]. Gastroenterology, 2007,132 (4): 1476-1494.

22 Zhang XY, Liu SR, Hu TS, et al. Up-regulated MicroRNA-143 Transcribed by Nuclear Factor kappa B Enhances Hepatocarcinoma Metastasis by Repressing Fibronectin Expression[J]. Hepatology, 2009, 50(2): 490-499.

23 Huang JF, Wang Y , Guo YJ, et al. Down-regulated MicroRNA-152 Induces Aberrant DNA Methylation in Hepatitis B Virus-related Hepatocellular Carcinoma by Targeting DNA Methyltransferase 1[J]. Hepatology, 2010,52(1): 60-70.

24 Wei XF, Tan C, Tang CY, et al. Epigenetic Repression of miR-132 Expression by the Hepatitis B Virus x Protein in Hepatitis B Virus-related Hepatocellular Carcinoma[J]. Cell Signal, 2013, 25 (5): 1037-1043.

Visualization Analysis of HBx Research Literatures

ZHOUJun,LINLei,WANGLi-ming,

ShanghaiMedicalScientificandTechnicalInformationCenter,Shanghai200031,China

Taking PubMed and Web of Science as retrieval tools, the paper carries out bibliometric analysis on hepatitis B virus X protein(HBx) literatures from the aspects of time, journal and country distribution, generates visualized citation chronological chart and hot spots knowledge map using HistCite and CiteSpace, discusses the research hot spots and frontiers of HBx and reveals its development process.

Hepatitis B virus X protein(HBx); Bibliometric; Visualization analysis

2014-10-17

周駿，中級(jí)職稱，發(fā)表論文4篇;通訊作者：王立明，發(fā)表論文20余篇。

上海市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)青年課題(項(xiàng)目編號(hào)：2013046A)。

R-058

A 〔DOI〕10.3969/j.issn.1673-6036.2015.03.011