孫志強(qiáng)，王 然，鄭 方，譚大為，詹 云，趙 靜

（1.貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液科，貴陽(yáng)550004；2.貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬白云醫(yī)院血液科，貴陽(yáng)550014）

免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP）是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，其確切病因尚不清楚。臨床表現(xiàn)以皮膚、黏膜出血為主，嚴(yán)重者可有內(nèi)臟出血。ITP發(fā)病率（5～10）／10萬(wàn)，是臨床上最常見(jiàn)的出血性疾病之一?，F(xiàn)對(duì)貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院和貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬白云醫(yī)院2009年9月至2013年3月收治的129例ITP確診患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年9月至2013年3月貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院和貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬白云醫(yī)院住院的ITP患者129例，所有患者均符合張之南等主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》中的ITP診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。分期符合成人原發(fā)ITP診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2012年版）[2]。

1.2 治療方法 初治患者中61例患者給予常規(guī)劑量地塞米松10～20mg／d治療；24例患者給予常規(guī)劑量地塞米松10～20mg／d，同時(shí)靜脈輸注丙種球蛋白400mg·kg-1·d-1，5d；7例患者予以大劑量地塞米松40mg·kg-1·d-1，4d；12例患者予以常規(guī)劑量地塞米松10～20mg／d，同時(shí)給予IL-11 1.5 mg／d；3例患者給予常規(guī)劑量地塞米松聯(lián)合促血小板生成素（TPO）15 000U／d。復(fù)治患者中11例患者經(jīng)常規(guī)劑量地塞米松聯(lián)合丙種球蛋白治療效果不佳，4例加用TPO，4例加用IL-11，2例每周1次長(zhǎng)春新堿2mg（4周），1例加用TPO及利妥昔單抗100mg（每周1次，共4周）3例患者給予常規(guī)劑量地米聯(lián)合長(zhǎng)春新堿、IL-11；4例患者經(jīng)大劑量地塞米松治療，效果不佳，2例加用利妥昔單抗，2例加用TPO；1例患者予以常規(guī)劑量地米聯(lián)合利妥昔單抗、TPO；1例給予常規(guī)劑量地米聯(lián)合長(zhǎng)春新堿，1例患者僅用長(zhǎng)春新堿，1例僅用TPO治療。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前檢測(cè)患者血常規(guī)、骨髓常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、乙型肝炎表面標(biāo)志物、丙型肝炎抗體、人類(lèi)免疫缺陷病毒抗體、梅毒螺旋體抗體、抗核抗體多肽抗體譜、幽門(mén)螺桿菌（Hp）檢測(cè)等。治療后主要監(jiān)測(cè)患者的血常規(guī)變化，每周兩次。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有統(tǒng)計(jì)分析均采用SPSS17.0軟件，兩樣本均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)，對(duì)兩樣本率的比較及治療組間療效比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

2.1.1 年齡與性別 129例ITP患者中，男35例，女94例，男性與女性比例為1∶2.69。年齡最小11歲，最大84歲，中位年齡39歲。＜18歲的患者占11.6%（15／129），男性與女性比例為1∶14.00；18～60歲患者占68.2%（88／129），男性與女性比例為1∶2.14；＞60歲的患者占20.2%（26／129），男性與女性比例為1∶3.33。

2.1.2 分型 129例ITP患者中新診斷者87例（67.4%），持續(xù)性ITP者7例（5.4%），慢性ITP者35例（27.1%）。重癥ITP者81例，占62.79%。129例患者經(jīng)治療后，70例患者達(dá)到完全緩解（CR），占54.3%；有效（PR）47例，占36.4%；無(wú)效（NR）12例，占9.3%，總有效率為90.7%，見(jiàn)表1。

2.1.3 臨床表現(xiàn) 患者臨床出血癥狀以皮膚淤點(diǎn)、淤斑最多見(jiàn)，共107例。有27例伴有鼻腔出血，18例伴有牙齦出血，9例伴有口腔黏膜出血，9例伴有生殖系統(tǒng)出血，5例伴有消化道出血。83例患者出血部位在2個(gè)以上。有12例患者無(wú)出血表現(xiàn)，僅有血小板（PLT）降低。

表1 分型與療效的關(guān)系[n（%）]

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

2.2.1 骨髓檢查 120例患者行骨髓穿刺檢查，其中巨核細(xì)胞增高者占64.2%（77／120），巨核細(xì)胞數(shù)正?；驕p低者占35.8%（43／120），均伴有巨核細(xì)胞成熟障礙。二者療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 ITP患者骨髓中巨核細(xì)胞數(shù)與療效的關(guān)系[n（%）]

2.2.2 抗核抗體（ANA）檢測(cè) 101例患者行ANA檢測(cè)，陽(yáng)性患者占25.74%（26／101），陰性患者占74.26%（75／101）。ANA陽(yáng)性者年齡14～72歲，平均（40.41±17.18）歲，其中男性占15.4%（4／26），女性占84.6%（22／26）。ANA陽(yáng)性患者總反應(yīng)率為88.4%，ANA陰性患者總反應(yīng)率為89.4%，二者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 ITP患者ANA與療效的關(guān)系[n（%）]

2.2.3 Hp檢測(cè) 25例患者行Hp檢查，其中陽(yáng)性患者占48.0%（12／25），陰性患者占52.0%（13／25）。Hp陽(yáng)性患者治療有效率為91.7%，而Hp陰性患者治療有效率為84.6%，二者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 治療方案 從表4可見(jiàn)，常規(guī)劑量地塞米松聯(lián)合IVIg治療組和大劑量地塞米松組的CR率均高于常規(guī)劑量地塞米松治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。常規(guī)劑量地塞米松聯(lián)合IL-11的PR率高于常規(guī)劑量地塞米松組，常規(guī)劑量地塞米松聯(lián)合IVIg CR率高于常規(guī)劑量地塞米松聯(lián)合IL-11，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。常規(guī)劑量地塞米松聯(lián)合IVIg治療組PLT計(jì)數(shù)升至高峰值的平均時(shí)間均少于常規(guī)劑量地塞米松治療組和常規(guī)劑量地塞米松聯(lián)合IL-11組，分別為5.75、7.26、10.08d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 不同治療方案與療效的關(guān)系

3 討論

原發(fā)性ITP是一種復(fù)雜的多種機(jī)制共同參與的獲得性自身免疫性疾病。自身抗體介導(dǎo)的PLT破壞是ITP的重要發(fā)病機(jī)制，但有50%的患者體內(nèi)檢測(cè)不到PLT自身抗體；有研究表明ITP發(fā)病機(jī)制與Th細(xì)胞失衡有關(guān)。CD8＋細(xì)胞毒T細(xì)胞能直接溶解PLT，同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)巨核細(xì)胞也有直接的殺傷作用[3]。

文獻(xiàn)報(bào)道成人ITP患者男女發(fā)病率相近[4]，育齡期女性發(fā)病率高于同年齡段男性，60歲以上人群的發(fā)病率為60歲以下人群的2倍，診斷時(shí)中位年齡為56.5歲。本研究129例患者中位年齡為39歲，大于60歲組僅占20.2%，均低于文獻(xiàn)報(bào)道。而育齡期（18～60歲）患者占68.2%，女性患者占大多數(shù)，本研究與文獻(xiàn)存在偏差，是否與地域和人群存在差異有關(guān)，還是僅住院患者來(lái)統(tǒng)計(jì)有關(guān)，有待進(jìn)一步研究。本研究根據(jù)最新的ITP診療共識(shí)對(duì)129例患者進(jìn)行分期[2]，顯示新診斷患者占67.4%，持續(xù)性患者5.4%，慢性患者27.2%，18～60歲的患者中新診斷患者占絕大多數(shù)，大于60歲組中慢性患者所占比率高于其余兩組，提示隨著年齡增長(zhǎng)轉(zhuǎn)變?yōu)槁訧TP的可能性增加。

ITP患者存在骨髓巨核細(xì)胞數(shù)增多或正常，伴有巨核細(xì)胞成熟障礙。有學(xué)者認(rèn)為骨髓巨核細(xì)胞數(shù)正?；颊叩寞熜?yōu)于巨核細(xì)胞數(shù)增高者[5]。本研究中發(fā)現(xiàn)巨核細(xì)胞增高者總反應(yīng)率為91.9%，巨核細(xì)胞正?；驕p少者總反應(yīng)率為88.1%，二者總反應(yīng)率差異不大，可能與研究組間治療方案不同及樣本量有限有關(guān)，需在相同的治療條件下進(jìn)一步觀察，了解骨髓巨核細(xì)胞對(duì)ITP治療的預(yù)后作用。

ANA與多種自身免疫性疾病（如SLE、RF）的發(fā)病相關(guān)，監(jiān)測(cè)ITP患者體內(nèi)ANA的動(dòng)態(tài)變化，可評(píng)估發(fā)展為其他自身免疫性疾病的風(fēng)險(xiǎn)性，并確定ANA陽(yáng)性是否影響ITP患者對(duì)激素治療的長(zhǎng)期緩解率和對(duì)其他治療措施的反應(yīng)性。有研究表明，大劑量地塞米松沖擊治療ANA陽(yáng)性患者的總反應(yīng)率為73.1%，ANA陰性者的總反應(yīng)率為83.8%，而ANA陰性患者的CR率為57.4%，顯著高于ANA陽(yáng)性患者的CR率11.5%[6]。本研究中ANA陽(yáng)性患者總反應(yīng)率為88.5%，ANA陰性患者總反應(yīng)率為89.3%，ANA陽(yáng)性患者的CR率61.5%，ANA陰性患者的CR率50.7%，與文獻(xiàn)報(bào)道不符，可能與樣本量大小及治療方法不同有關(guān)。

Gasbarrini等[7]認(rèn)為Hp感染與ITP發(fā)病有關(guān)，根除Hp后血小板減少癥得以緩解，說(shuō)明Hp感染可能是部分ITP患者發(fā)病的直接因素。Ryugo等[8]研究發(fā)現(xiàn)53例日本成人慢性ITP患者Hp感染率為74.0%，Hp陽(yáng)性慢性ITP患者清除Hp后血小板明顯增高，而Hp清除無(wú)效或未應(yīng)用Hp清除療法者血小板計(jì)數(shù)無(wú)明顯變化。本研究中Hp陽(yáng)性患者12例（48.0%），Hp陰性患者13例（52.0%），Hp陽(yáng)性患者總反應(yīng)率91.7%高于Hp陰性患者總反應(yīng)率84.6%。本研究中Hp陽(yáng)性患者給予泮托拉唑、阿莫西林、慶大霉素、果膠鉍抗Hp治療，其總反應(yīng)率稍高于Hp陰性患者，說(shuō)明抗Hp治療有助于提高ITP患者的反應(yīng)率，可進(jìn)一步行大樣本前瞻性試驗(yàn)了解Hp感染與ITP發(fā)病及治療反應(yīng)的關(guān)系。Hp陽(yáng)性患者中ANA陽(yáng)性者4例（40.0%），而Hp陰性患者中ANA陽(yáng)性者2例（15.4%），二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可反映Hp感染通過(guò)產(chǎn)生自身抗體與ITP的發(fā)病有關(guān)。

GCs作為新發(fā)ITP患者的一線治療，已得到廣泛認(rèn)同。但是，在實(shí)際工作中，特別是對(duì)于PLT小于或等于10×109G／L患者，是選擇口服潑尼松，還是選擇靜脈用甲基潑尼松龍或地塞米松，且地塞米松選用多大劑量，同時(shí)在使用了靜脈用甲基潑尼松龍或地塞米松基礎(chǔ)上，加免疫球蛋白（IVIg）的應(yīng)用是否具有更好的療效保證和經(jīng)濟(jì)效益，目前均缺乏循證醫(yī)學(xué)資料。對(duì)于重癥和難治病例，目前聯(lián)合利妥昔單抗、IL-11和TPO等藥物，已取得一定療效[9-11]。在本研究中，常規(guī)劑量地塞米松聯(lián)合IVIg治療組的CR率高于常規(guī)劑量地塞米松治療組和常規(guī)劑量地塞米松聯(lián)合IL-11組；常規(guī)劑量地塞米松組的CR率高于常規(guī)劑量地塞米松聯(lián)合IL-11組，提示激素和IVIg是治療ITP的重要手段，支持ITP國(guó)際共識(shí)推薦的一線用藥。與大劑量地塞米松、常規(guī)劑量地塞米松、常規(guī)劑量地米聯(lián)合IL-11相比，常規(guī)劑量地塞米松聯(lián)合IVIg治療組PLT升至高峰的時(shí)間最短，對(duì)于重癥ITP及出血較重的患者可首先考慮給予常規(guī)劑量地塞米松聯(lián)合IVIg治療，這與文獻(xiàn)一致[12]。有文獻(xiàn)報(bào)道應(yīng)用口服大劑量地塞米松治療初診ITP患者，第1周和第2周的有效率分別為50.0%和73.3%，高于潑尼松組，遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率低于潑尼松組[10，13]。本研究中大劑量地塞米松治療組的CR率明顯高于常規(guī)劑量地塞米松治療組，但二者總反應(yīng)率無(wú)顯著差異，可能與大劑量地塞米松治療組樣本量較少有關(guān)，需進(jìn)一步行大樣本觀察試驗(yàn)，評(píng)價(jià)大劑量地塞米松沖擊治療的療效及安全性。

[1] 張之南，沈梯.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M].3版.北京：科學(xué)出版社，2007：173.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液分會(huì)血栓與止血學(xué)組.成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2012年版）[J].中華血液學(xué)雜志，2012，33（10）：975-977.

[3] 侯明.原發(fā)免疫性血小板減少癥的現(xiàn)狀與展望[J].中華血液學(xué)雜志，2012，33（7）：697-698.

[4] Terrell DR，Beebe LA，Vesely SK，et al.The incidence of immune thrombocytopenic purpura in children and adults：a critical review of published reports[J].Am J Hematol，2010，85（3）：174-180.

[5] 何代英，舒琦，夏堪冀.94例特發(fā)性血小板減少性紫癜骨髓巨核細(xì)胞數(shù)及其與療效的相關(guān)性分析[J].重慶醫(yī)學(xué)，2011，40（30）：3044-3045.

[6] 張景博，冀學(xué)斌，侯明.抗核抗體對(duì)大劑量地塞米松治療成人特發(fā)性血小板減少性紫癜的臨床意義[J].中華內(nèi)科學(xué)雜志，2009，47（7）：589-590.

[7] Gasbarrini A，F(xiàn)ranceschif F，Tartagline R，et al.Regression of autoimmune thrombocytopenia after eradication of Helicobacter pylori[J].Lancet，1998，352（10）：878.

[8] Ryugo S，Kazunari M，Koichiro W，et al.Effect of Helicobacter pylori eradication on platelet recovery in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura[J].Arch Entern Reed，2004，164（17）：1904-1907.

[9] 盧瑞南，陸化，范磊.利妥昔單抗治療免疫性血小板減少癥的長(zhǎng)期療效[J].江蘇醫(yī)藥，2013，39（19）：2039-2041.

[10] 鄔揚(yáng)炯，程韻楓，高松.重組人白細(xì)胞介素-11聯(lián)合地塞米松治療重癥原發(fā)免疫性血小板減少癥的療效分析[J].中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)，2012，19（6）：588-590.

[11] 劉雋，程毅敏，鄒麗芳.重組人血小板生成素治療老年慢性免疫性血小板減少性紫癜的療效觀察[J].中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)，2013，20（4）：390-392.

[12] 伍星，瞿文，王珺.免疫性血小板減少癥125例臨床分析[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2011，19（5）：450-454.

[13] 崔中光，魏昱，侯明.連續(xù)2個(gè)周期大劑量地塞米松治療成人原發(fā)免疫性血小板減少癥的療效和安全性[J].中華內(nèi)科學(xué)雜志，2011，50（5）：401-403.