甄莉麗，趙幸福，彭光海，鄒曉君，易 峰

（南京醫(yī)科大學附屬無錫精神衛(wèi)生中心精神科，江蘇無錫214151）

目前，奧氮平在各類精神障礙患者中被廣泛使用，而奧氮平在治療過程中容易引起體質(zhì)量增高的問題也受到精神科臨床醫(yī)生及精神障礙患者的廣泛關注[1]。有研究應用二甲雙胍、瑞波西汀、西布曲明等藥物或行為干預的手段來干預奧氮平引起的體質(zhì)量增高[2]，但多數(shù)干預手段缺乏確切療效。目前有多項研究應用托吡酯能夠干預奧氮平所致的體質(zhì)量增高。然而研究結(jié)果并不一致，同時研究的樣本量也不夠大，故本研究收集了應用托吡酯減輕奧氮平所致體質(zhì)量增高的隨機對照試驗（RCT）文獻進行Meta分析，以探討托吡酯減輕奧氮平所致體質(zhì)量增高的療效，為臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 文獻納入、排除標準 納入標準：托吡酯干預奧氮平所致體質(zhì)量增高的RCT文獻；納入文獻限定為以中文或英文發(fā)表的RCT文獻。排除標準：（1）回顧性分析文獻；（2）文獻提供數(shù)據(jù)不能直接或經(jīng)計算后用于統(tǒng)計分析；（3）聯(lián)用其他干預手段同時對體質(zhì)量進行干預的文獻；（4）同一組研究數(shù)據(jù)重復應用于多篇文獻，排除數(shù)據(jù)報道不全的文獻；（5）數(shù)據(jù)不完整或文獻報道質(zhì)量較差的RCT文獻。

1.1.2 觀察對象納入、排除標準 納入標準：（1）以人為研究對象；（2）年齡18～65歲。排除標準：（1）患有其他嚴重性精神障礙者及嚴重的認知功能損害者；（2）有嚴重軀體疾病的患者；（3）聯(lián)用其他抗精神病藥物或明顯影響體質(zhì)量的藥物；（4）已知的乙醇和藥物等精神活性物質(zhì)濫用者；（5）患者有自殺意念或自殺行為；（6）受試者為哺乳期婦女。

1.1.3 干預措施納入標準 研究組以托吡酯聯(lián)用奧氮平，對照組以安慰劑聯(lián)用奧氮平或單獨使用奧氮平，托吡酯使用劑量范圍100～200mg／d，奧氮平使用劑量范圍10～20mg／d；治療療程為12周以上。

1.1.4 研究指標 主要測量指標：體質(zhì)量（body mass），計量單位為千克（kg）。

1.2 文獻檢索和數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價 計算機檢索Pubmed、EMbase、Cochrane圖書館、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫以及中國學位論文全文數(shù)據(jù)庫等。檢索文獻年限為1998年1月至2013年12月。中文檢索詞：托吡酯、奧氮平、再普樂、歐蘭寧、悉敏、體質(zhì)量、體重；英文檢索詞：topiramate、olanzapine、body mass、body weight。手工檢索部分雜志，包括《中華精神科雜志》、《中華行為醫(yī)學與腦科學雜志》、《中國神經(jīng)精神疾病雜志》、《神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生》、《臨床精神病學》，時間限定1998年1月至2013年12月，并在被檢索研究文獻的參考文獻中追蹤查閱相關文獻。按照Cochrane Reviewer′s Handbook 5.1系統(tǒng)評價員手冊推薦的質(zhì)量評價標準對納入RCT文獻進行質(zhì)量評價[3]：（1）是否采用正確、充分的隨機方法；（2）是否采用正確、充分的隱蔽分組；（3）是否采用正確、充分的盲法；（4）是否采用正確的處理失訪方法，是否采用意向治療分析。對納入的RCT文獻采用Jadad質(zhì)量記分法評分。由2名研究者單獨完成RCT文獻的檢索、篩選，總結(jié)納入研究特征，對相關的資料、數(shù)據(jù)進行提取并交叉核對，以及質(zhì)量評價。如2名研究者有不同意見，則通過討論或請其他專家、研究者協(xié)助解決。

1.3 統(tǒng)計學處理 應用Revman5.1軟件，對納入的各研究采用χ2檢驗給予異質(zhì)性檢驗，當P≥0.10，I2≤50%時，顯示納入各研究間存在統(tǒng)計學同質(zhì)性，Meta分析采用固定效應模型；當P＜0.10，I2＞50%時，顯示納入各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，Meta分析采用隨機效應模型。Meta分析以平均差（MD）、95%可信區(qū)間（CI）描述計量資料。以MD、SE（MD）為橫、縱坐標繪制漏斗圖評估是否存在發(fā)表偏倚；當Meta分析合并效應值差異有統(tǒng)計學意義時，則同時以失安全數(shù)（Nfs）評估發(fā)表偏倚，Nfs采用的計算公式如下：當P＝0.05時，Nfs 0.05＝（∑Z／1.64）2-k，其中k為納入文獻的個數(shù)，Z為各獨立研究的正態(tài)離均差。整合結(jié)果以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 檢測結(jié)果 對檢索文獻進行初檢，檢出RCT文獻160篇（數(shù)據(jù)庫文章有重復），其中Pubmed 73篇、EMbase 56篇、Cochrane圖書館1篇、中國知網(wǎng)108篇、萬方數(shù)據(jù)庫8篇及維普中文期刊數(shù)據(jù)庫22篇，剔除重復文獻、排除不能提供有效數(shù)據(jù)文獻及非RCT文獻146篇，排除同時聯(lián)合其他干預患者體質(zhì)量手段文獻3篇，最終納入11篇研究托吡酯干預奧氮平所致體質(zhì)量增高的RCT文獻[4-14]，共包括了549名受試者。所有文獻均為隨機對照研究，納入文獻未描述具體隨機方法文獻1篇[5]，未采用盲法的文獻2篇[8，13]，所有文獻均報道了脫落情況，但未能描述分配隱藏情況，有8篇文獻[4，6-7，9-12，14]質(zhì)量較高，Jadad質(zhì)量評分大于或等于5分，見表1。

2.2 托吡酯干預奧氮平所致體質(zhì)量增高Meta分析結(jié)果 納入各研究的異質(zhì)性檢驗差異有統(tǒng)計學意義（Q＝20.15，P＝0.03，I2＝50%），Meta分析采用隨機效應模型，結(jié)果顯示森林圖中菱形圖案位于垂直線左側(cè)，與垂直線不相交，MD值為-3.68（95%CI：-5.16～-2.19），組間差異有統(tǒng)計學意義（Z＝4.86，P＜0.01），在干預結(jié)束時研究組體質(zhì)量低于對照組，見圖1。

表1 11篇托吡酯干預奧氮平所致體質(zhì)量增高的RCT文獻信息一覽表

續(xù)表1 11篇托吡酯干預奧氮平所致體質(zhì)量增高的RCT文獻信息一覽表

圖1 托吡酯干預奧氮平所致體質(zhì)量增高的Meta分析森林圖

2.3 發(fā)表偏倚 繪制漏斗圖顯示，納入的各研究散點分布在垂直線周圍，并大體圍繞垂直線對稱分布；計算失安全數(shù)為Nfs0.05＝986.24，即至少需要新納入987個結(jié)果為陰性的RCT文獻，方能使Meta分析的合并效應量發(fā)生逆轉(zhuǎn)，即結(jié)果差異無統(tǒng)計學意義。說明納入Meta分析的各研究無明顯的發(fā)表偏倚。

2.4 敏感性分析

2.4.1 剔除未采用盲法的RCT文獻進行敏感性分析 納入的文獻中有2篇文獻[9，15]未采用盲法，剔除此2篇文獻后，異質(zhì)性檢驗示差異無統(tǒng)計學意義（Q＝6.03，P＝0.64，I2＝0），采用固定效應模型進行Meta分析，合并MD值為-3.76（95%CI：-4.76～-2.77），Z＝7.39，P＜0.01，在干預結(jié)束時研究組的體質(zhì)量低于對照組，與基礎分析結(jié)果一致。

2.4.2 剔除未具體描述隨機方法的RCT文獻進行敏感性分析 納入的文獻中有1篇文獻未采用盲法[5]。剔除此文獻后，異質(zhì)性檢驗示差異有統(tǒng)計學意義（Q＝19.03，P＝0.02，I2＝53%），采用隨機效應模型進行Meta分析，合并MD值為-2.73（95%CI：-3.47～-1.99），Z＝7.22，P＜0.01，在干預結(jié)束時研究組的體質(zhì)量低于對照組，與基礎分析結(jié)果一致。

3 討論

奧氮平在精神科相關疾病治療中應用廣泛，但其導致的體質(zhì)量增高問題越發(fā)突出，其所引起的肥胖及代謝紊亂已成為嚴重的公共衛(wèi)生問題[15]。目前研究認為，奧氮平致體質(zhì)量增加可能與其對5-HT、H1、α1受體具有拮抗作用，繼而胰島素敏感性降低、催乳素水平升高及瘦素抵抗等神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)生變化和調(diào)節(jié)進食有關的神經(jīng)肽Y（NPY）、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）等肽類物質(zhì)受到影響有關[16]。體質(zhì)量增加是導致患者對藥物治療的依從性下降的一個重要因素，防治精神病患者體質(zhì)量增加在臨床上非常重要。托吡酯作為抗癲癇新藥，除了用于抗癲癇治療外，近年來也廣泛用于精神分裂癥、雙相情感障礙、神經(jīng)癥、人格障礙等精神疾病的治療[17]。本研究為總結(jié)出真實、可靠的減輕奧氮平所致體質(zhì)量增高的方法，對托吡酯干預奧氮平所致體質(zhì)量增高的RCT文獻進行了Meta分析。

本研究共納入11篇托吡酯干預奧氮平所致體質(zhì)量增高的RCT文獻，Meta分析顯示，合并效應量MD值為-3.68（95%CI：-5.16～-2.19），說明在干預結(jié)束時研究組體質(zhì)量明顯低于對照組（Z＝4.86，P＜0.01）。在對各獨立研究進行Meta分析合并效應量之前，對納入研究的文獻進行了Jadad質(zhì)量評分，評分結(jié)果均在3～5分之間，納入研究的文獻質(zhì)量中等。本研究對納入研究進行的異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間存在中度的異質(zhì)性（P＝0.03，I2＝50%）。在采用排除未采用盲法的研究進行敏感性分析，其結(jié)果與基礎分析一致，表明Meta分析所得結(jié)論的穩(wěn)健性良好。本研究結(jié)果表明，托吡酯能夠有效減輕奧氮平所致的體質(zhì)量增高（P＜0.01），且方法簡便易行，易于被患者接受，可在臨床中推廣使用。

托吡酯能夠減輕奧氮平所致體質(zhì)量增高的機制目前尚不明確，可能由以下機制產(chǎn)生作用：（1）NPY的食欲促進作用與NPY受體密切相關，托吡酯對下丘腦的NPY mRNA表達具提高作用及抑制NPY的Y1、Y5受體表達而使體質(zhì)量下降[18]；（2）托吡酯能夠提高下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素水平，繼而通過影響CRH系統(tǒng)，降低食物的攝入量并增加能量消耗，從而降低體質(zhì)量[19]；（3）托吡酯可通過拮抗紅藻氨酸鹽／α-氨基羥甲基惡唑丙酸谷氨酸受體，直接阻斷鈣離子通道，從而抑制胃腸的蠕動，引起食欲下降，攝入量減少[20]；（4）托吡酯可增加白脂肪組織、褐色脂肪組織，降低體內(nèi)瘦素、胰島素及皮質(zhì)醇水平，增加肌肉解偶聯(lián)蛋白-2、-3的mRNA轉(zhuǎn)錄，減少脂肪組織內(nèi)的瘦素mRNA轉(zhuǎn)錄，從而使體內(nèi)能量以熱能方式消耗，繼而體質(zhì)量下降[21]。

本研究也存在著一定的局限性：（1）采用Meta分析漏斗圖及計算失安全數(shù)對納入研究發(fā)表偏倚進行評價的結(jié)果雖然顯示納入研究的各獨立研究均無明顯的發(fā)表偏倚，但本研究納入文獻均為公開發(fā)表的RCT文獻，缺乏未公開發(fā)表的文獻、研究數(shù)據(jù)和會議交流等灰色文獻，可能會遺漏托吡酯降低奧氮平所致體質(zhì)量增加的RCT文獻（特別為陰性結(jié)果結(jié)論的RCT文獻）而易產(chǎn)生發(fā)表偏倚；（2）本研究納入的文獻數(shù)量較少，各研究的樣本量較小，缺乏多中心隨機對照研究，也影響了本研究結(jié)果的論證強度；（3）本研究納入的11篇文獻未能均為高質(zhì)量隨機、盲法對照研究，其中2篇研究文獻[8，13]雖然進行了隨機分組，但未采用盲法設計，在排除此2篇文章后，納入研究的異質(zhì)性明顯減小，因此本研究的異質(zhì)性可能與是否采用盲法設計有關；（4）本研究納入的RCT文獻多為短期隨訪，因此無法得出托吡酯干預對奧氮平所致體質(zhì)量增高的長期干預效果及停止干預后療效能否保持的結(jié)論。

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