孟德濤，王守春，趙 璐，鄧 方

抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)相關(guān)性血管炎(ANCA-associated systemic vasculitis，AASV)是一組由不同病因引起的以血管壁炎癥和纖維素樣壞死為病理特征的系統(tǒng)性疾病。神經(jīng)系統(tǒng)損害是AASV 的常見癥狀之一，部分患者為首發(fā)癥狀，但該病比較少見，在臨床中較易被忽視［1］?，F(xiàn)報(bào)道我科診治1 例以神經(jīng)系統(tǒng)損害為首發(fā)癥狀的AASV 病例。

1 病例資料

患者，女，56 歲，因雙下肢活動(dòng)不靈2 m，進(jìn)行性加重伴雙上肢活動(dòng)不靈6 d 入院?；颊哂? m 前出現(xiàn)雙下肢活動(dòng)不靈、走路拖拽，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行頭CT 檢查，診為“腦梗死”，常規(guī)治療無(wú)好轉(zhuǎn)。發(fā)病1 w 后出現(xiàn)步幅減小，雙上肢關(guān)節(jié)疼痛，渾身發(fā)冷。發(fā)病35 d 患者出現(xiàn)四肢無(wú)力，全身疼痛，雙下肢為重。發(fā)病40 d 出現(xiàn)雙下肢不能行走，雙腿、雙手腫脹。發(fā)病52 d 出現(xiàn)發(fā)音微弱，上肢不能持物，下肢不能站立。病程中無(wú)發(fā)熱，飲食減少，出現(xiàn)尿頻、便秘，睡眠尚可。近2～3 y體重略有減輕。高血壓病10 y，頭痛病20 y，長(zhǎng)期吸煙史，有風(fēng)濕病家族史。入院查體:血壓:189/119 mmHg，心率107次/min，貧血貌，表情淡漠，雙上肢肌力3+級(jí)，雙下肢肌力3級(jí)，四肢肌張力正常，雙下肢腱反射未引出，雙側(cè)病理征未引出，腦膜刺激征陰性。輔助檢查:血常規(guī):紅細(xì)胞3.02×1012/L，血紅蛋白72 g/L;尿常規(guī):尿潛血2+，尿蛋白2+;腎功:尿素氮7.76 mmol/L，肌酐73.1 μmol/L;pANCA 1∶10 陽(yáng)性(正常＜1∶10)，抗髓過(guò)氧化物酶抗體(MPO)17 U/ml(0～5 U/ml);補(bǔ)體C3 1.26 g/L(0.9～1.8 g/L)，補(bǔ)體C4 0.41 g/L(0.1～0.4 g/L)，超敏C 反應(yīng)蛋白111.00 mg/L，血沉93 mm/1 h;血脂、肝功、糖化血紅蛋白、空腹及早餐后2 h血糖、外科綜合、甲功五項(xiàng)、腫瘤指標(biāo)、血離子、ANA 系列均未見異常;腦脊液檢查:壓力195 mmH2O，蛋白0.47 g/L，潘氏反應(yīng)+。神經(jīng)免疫學(xué)檢查:血腦屏障(BBB)通透性11.7×10-3(正常＜5.0×10-3)，CSF 髓鞘堿性蛋白(MBP)15.341 μg/L(正常＜3.5 μg/L)，血髓鞘堿性蛋白(MBP)15.363 μg/L(正常＜2.5 μg/L)。心臟彩超未見附壁血栓。雙腎及腎血管彩超正常。肌電圖誘發(fā)電位:上下肢神經(jīng)源性損害表現(xiàn)(軸索損害為主)。肺部CT 平掃回報(bào):右肺上葉結(jié)節(jié)。頸部動(dòng)脈超聲:雙側(cè)頸部動(dòng)脈斑塊形成。經(jīng)顱彩色多普勒超聲未見異常。頭部MRI:右側(cè)基底節(jié)區(qū)、雙側(cè)放射冠區(qū)、右側(cè)小腦半球急性腔隙性梗死。頭部MRA 未見異常(見圖1)。腎臟活檢提示新月體性腎小球腎炎(見圖2)。發(fā)病62 d患者右側(cè)肢體無(wú)力加重，強(qiáng)哭強(qiáng)笑，大小便失禁。臨床診斷:AASV，高血壓病3 級(jí)(極高危險(xiǎn)組)。治療:每天給予患者甲潑尼龍60 mg、環(huán)磷酰胺100 mg，保肝、補(bǔ)鉀、抗血小板聚集等治療。1 m 后復(fù)查，癥狀明顯好轉(zhuǎn)，四肢肌力4 級(jí)，頭部MRI 右側(cè)基底節(jié)區(qū)、雙側(cè)放射冠區(qū)、右側(cè)小腦半球病灶明顯減少，pANCA 1∶10 陽(yáng)性，MPO、超敏C 反應(yīng)蛋白、血沉均正常。

圖1 A:DWI 示右側(cè)基底節(jié)區(qū)、左側(cè)顳枕交界區(qū)腔隙性腦梗死;B:治療前Flair 示多發(fā)斑片狀腦梗死;C:MRA 未見明顯異常;D:治療后Flair 示較治療前明顯好轉(zhuǎn)

圖2 腎臟活檢

2 討論

AASV 是一類以小動(dòng)、靜脈和毛細(xì)血管受累為主的全身多系統(tǒng)、多臟器損害的疾病，包括顯微鏡下多血管炎、肉芽腫性多血管炎(原稱為韋格納肉芽腫)和嗜酸性肉芽腫性多血管炎3 種類型［2］。顯微鏡下多血管炎是一種系統(tǒng)性、壞死性、非肉芽腫性寡免疫復(fù)合物小血管炎，以新月體腎小球腎炎和出血性肺毛細(xì)血管炎為特征性改變［3］;肉芽腫性多血管炎是一種壞死性肉芽腫性血管炎，病變主要累及上、下呼吸道和腎臟［4］;嗜酸性肉芽腫性多血管炎的特征是嗜酸粒細(xì)胞增多，病理特征為炎性肉芽腫，伴有中至小血管的血管炎，以哮喘和肺內(nèi)游走性陰影為突出表現(xiàn)［5］。該患者為中老年女性，急性起病，pANCA 1∶10 陽(yáng)性，MPO 升高，存在蛋白尿和血尿，血沉增快，超敏C 反應(yīng)蛋白升高，肌酐增高，紅細(xì)胞、血紅蛋白降低等，腎臟活檢提示新月體性腎小球腎炎，因此，可以明確診斷為顯微鏡下多血管炎。

神經(jīng)系統(tǒng)損害是AASV 常見的臨床表現(xiàn)之一，但以神經(jīng)系統(tǒng)損害為疾病的首發(fā)癥狀較為少見，患者大多以腎臟、肺部疾病就診。據(jù)北大醫(yī)院中國(guó)人原發(fā)性AASV 研究顯示，23例患者中6 例出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害［6］。3 種AASV 的周圍神經(jīng)病變表現(xiàn)相似，起病形式可以是急性、亞急性或慢性隱匿起病，臨床多表現(xiàn)為受累神經(jīng)或肢體劇烈的灼燒樣疼痛伴感覺遲鈍，痛溫覺、深感覺缺失，感覺異常，此外還可出現(xiàn)肌無(wú)力、肌萎縮和感覺性共濟(jì)失調(diào)。神經(jīng)肌肉電生理檢查主要表現(xiàn)為輕至中度運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度減慢和肌肉動(dòng)作電位波幅減低，有些患者可有神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯，多數(shù)患者存在感覺傳導(dǎo)速度異常，主要表現(xiàn)為1 個(gè)或多個(gè)感覺神經(jīng)動(dòng)作電位消失［1］。本例患者急性起病，發(fā)病1 w 即出現(xiàn)行動(dòng)障礙，伴肢體及關(guān)節(jié)劇烈疼痛，1 m 后出現(xiàn)四肢無(wú)力，肌電圖提示上下肢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常，CMAP 波幅明顯減低，感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常，SNAP 波幅明顯減低或引不出，可見大量纖顫電位，支持四肢無(wú)力為周圍神經(jīng)軸索損害。本例患者血清異常結(jié)合神經(jīng)電圖結(jié)果，符合AASV 周圍神經(jīng)損害的表現(xiàn)。

AASV 以周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累較為多見，中樞神經(jīng)受累相對(duì)較少。中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變可出現(xiàn)缺血、出血性改變、腦病或癲癇，常由顱內(nèi)小血管炎和壞死性肉芽腫性病變引起，病理基礎(chǔ)為節(jié)段性壞死性小血管炎，血管各層均有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。多急性或亞急性起病，但也有患者可表現(xiàn)為緩慢進(jìn)展的智能減退以及局灶性神經(jīng)損害的病程。常見的臨床表現(xiàn)為頭痛、偏癱、下肢輕截癱、四肢癱、偏身感覺障礙、偏盲、抽搐等局灶性腦部損害癥狀，也可出現(xiàn)精神癥狀、人格變化、意識(shí)障礙，甚至昏迷等癥狀［1］。不同患者M(jìn)RI 表現(xiàn)差異較大，多數(shù)患者有大小不等的梗死灶，彌漫性硬腦膜增厚，可呈不對(duì)稱性強(qiáng)化。本例患者意識(shí)水平進(jìn)行性下降，反應(yīng)淡漠，右側(cè)偏癱，強(qiáng)哭強(qiáng)笑，頭部MRI DWI 示:右側(cè)基底節(jié)區(qū)、雙側(cè)放射冠區(qū)、右側(cè)小腦半球急性腔隙性梗死，F(xiàn)lair 示多發(fā)斑片狀腦梗死，經(jīng)心臟彩超證實(shí)無(wú)心源性栓子、MRA 證實(shí)腦內(nèi)大血管無(wú)明顯異常，結(jié)合腎臟損傷、貧血、全身疼痛等癥狀及其pANCA 陽(yáng)性，MPO 升高，血沉增快，超敏C 反應(yīng)蛋白升高等輔助檢查，符合AASV 的臨床表現(xiàn)。該患者治療1 m 后復(fù)查MPO、超敏C 反應(yīng)蛋白、血沉均恢復(fù)正常，MRI 病灶明顯減輕并且部分消失。AASV 活動(dòng)期其ANCA 使中性粒細(xì)胞發(fā)生脫顆粒反應(yīng)，產(chǎn)生大量具有致病活性的氧自由基和釋放中性粒細(xì)胞顆粒中的各種酶，從而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞受損，血管壁通透性發(fā)生改變，局部組織間液生成增多，形成長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)，當(dāng)應(yīng)用激素和免疫抑制劑后局部炎癥得到控制，從而使部分病灶發(fā)生可逆性變化，其病灶的可逆性說(shuō)明其是AASV 所致。腦組織活檢對(duì)腦部病灶明確診斷有決定性意義，但一般患者難以接受。

糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺是治療AASV(特別是伴有腎臟損害者)的首選方法，常規(guī)治療無(wú)效的難治性患者可選用生物制劑，如抗CD20 單克隆抗體(利妥昔單抗)等［7］。合并神經(jīng)系統(tǒng)損害的AASV 患者經(jīng)早期積極治療后多數(shù)臨床癥狀明顯改善，這類疾病死亡的主要原因是其他重要臟器的病變。研究表明［8］，未經(jīng)處理的AASV 預(yù)后較差，發(fā)病后2 y 死亡率高達(dá)90%，通常是呼吸衰竭所致，因此早期積極治療可改善長(zhǎng)期預(yù)后和提高生活質(zhì)量。本病例提示:對(duì)于周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損的患者，同時(shí)當(dāng)臨床表現(xiàn)合并有腎臟、肺等多系統(tǒng)損害時(shí)，需要考慮血管炎的可能，積極篩查自身免疫相關(guān)指標(biāo)，及早對(duì)病灶靶器官(腦、腎等)行病理活檢，早診斷，早治療，可明顯改善患者預(yù)后。

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