王心慧，韓藝華，厲 婷，陳嘉峰

布氏桿菌病是人畜共患的傳染性疾病，其致病菌為布氏桿菌。文獻報道布氏桿菌病每年新發(fā)病例超過50 萬例，全球分布不均［1］。在我國該病主要流行于內(nèi)蒙古、吉林省、黑龍江省和新疆等地。布氏桿菌病臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，以長期發(fā)熱、多汗、肝脾腫大、關(guān)節(jié)疼痛最常見，其中神經(jīng)型布氏桿菌病僅約占布病總數(shù)的3%～5%［2］，而腦神經(jīng)受累者更為少見，若臨床醫(yī)生對該病認識不足，很容易造成誤診誤治?，F(xiàn)就我科診治并隨訪的2 例以雙下肢痙攣性癱瘓和聽力改變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的神經(jīng)型布氏桿菌病病例報告如下:

1 病例資料

例1:男性，43 歲，吉林省四平市伊通滿族自治縣三道鄉(xiāng)人，因雙下肢活動不靈伴聽力下降、排尿費力6 m，加重2 m于2013 年5 月入院。患者于入院前6 m 逐漸出現(xiàn)雙下肢活動不靈，聽力下降，排尿費力(按摩腹部后能緩慢排尿)，入院前2 m 患者雙下肢無力癥狀加重，表現(xiàn)為無法行走及站立，并頻發(fā)頭痛、低熱、盜汗、乏力及腰背部酸痛;既往:患者賣牛肉近20 y，2 y 前無明顯誘因出現(xiàn)左下肢活動不靈，走路左偏，行頭CT 檢查未見明顯異常，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院按“腦梗死”治療后病情緩解，可自行行走;查體:血壓115/72 mmHg，雙上肢肢體肌力5 級，雙下肢肢體肌力3 級，雙下肢腱反射活躍，雙側(cè)踝陣攣，左側(cè)Babinski 征陽性、雙側(cè)Chaddock 征陽性，T4 以下節(jié)段性淺感覺障礙，雙下肢關(guān)節(jié)位置覺異常，尿便障礙;頭部MRI:腦內(nèi)白質(zhì)多發(fā)異常信號，考慮脫髓鞘或變性類疾病可能性大(見圖1);胸椎MRI:髓內(nèi)未見異常信號;電測聽示雙耳感音性聽力損失;腰穿見淡黃色透明腦脊液，壓力200 mmH2O，常規(guī):蛋白4.01 g/L(正常值0.15～0.45 g/L)，潘氏反應(yīng)，白細胞52×106/L(正常值0～8×106/L)，單核0.88，多核0.12，糖、氯正常，腦脊液免疫球蛋白IgG 1310.00 mg/L(正常值0～34 mg/L);結(jié)核感染T 細胞斑點試驗:陽性(結(jié)核特異性抗原A、B 均＞50)，血沉、肺CT未見明顯異常。因患者持續(xù)低熱，應(yīng)用頭孢類抗生素1 w 后血常規(guī)中性粒細胞百分比未見明顯下降，患者腦脊液蛋白過高，結(jié)合其既往有多年生牛肉接觸史，懷疑布氏菌病，行血清布氏抗體檢測:。診斷為布病性腦脊髓膜炎，靜點利福霉素、左氧氟沙星及口服多西環(huán)素1 w 后患者體溫恢復(fù)正常?；颊叱鲈汉罄^續(xù)應(yīng)用利福霉素、左氧氟沙星及多西環(huán)素(2 m)，并口服中藥輔助治療，復(fù)查血清布氏抗體(2013.10):+，患者半年來未再發(fā)熱、自覺腰部較前有力，排尿費力情況較前略有緩解，但仍不能站立及行走、聽力仍較差。15 m 后(2014.08)隨訪:患者間斷應(yīng)用多西環(huán)素、左氧氟沙星、鼠神經(jīng)生長因子，現(xiàn)血清布氏桿菌滴度正常，無發(fā)熱、出汗、頭痛、腰痛癥狀，聽力基本恢復(fù)正常，小便基本可以控制，可自行站立，并在家人攙扶下緩慢行走。

圖1 例1 患者可見雙側(cè)側(cè)腦室前后角周圍多發(fā)片狀較長T2異常信號(箭頭所示)

例2:女，50 歲，延邊朝鮮族自治州汪清縣大興溝鎮(zhèn)人。因進行性雙耳失聰4 m，間斷性頭暈、頭痛3 m 于2014 年8月入院?；颊哂谌朐呵? m 無明顯誘因出現(xiàn)雙耳耳鳴(高音性耳鳴，右側(cè)較重);入院前3 m 右耳聽力完全喪失，并出現(xiàn)頭暈、頭痛伴惡心、嘔吐及視物模糊;入院前2 m 患者再次出現(xiàn)頭暈、頭痛伴惡心、嘔吐，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院經(jīng)改善循環(huán)治療后癥狀好轉(zhuǎn)，但耳鳴癥狀加重，入院前2 m 左耳聽力完全喪失;入院前1 m 患者于北京同仁醫(yī)院耳鼻喉科診斷為神經(jīng)性耳聾，經(jīng)激素、改善循環(huán)及營養(yǎng)神經(jīng)治療后癥狀未見明顯好轉(zhuǎn);入院前10 d 再次出現(xiàn)上述癥狀，于當(dāng)?shù)匕础澳X梗死”治療9 d 后癥狀好轉(zhuǎn)出院;入院前1 d 再次出現(xiàn)頭暈、頭痛伴惡心、嘔吐并出現(xiàn)短時意識模糊，持續(xù)約30 min 后緩解。既往:近2 y耳朵間斷“流水”，口服“消炎藥”后可好轉(zhuǎn);1 y 來間斷性低熱、進食減少、消瘦(體重減輕約15 kg)、全身乏力、多睡，并出現(xiàn)游走性疼痛(右側(cè)腹股溝-左脛前-右踝關(guān)節(jié)-右鎖骨處)，每處疼痛持續(xù)約1 w，當(dāng)?shù)匕础帮L(fēng)濕病”應(yīng)用中藥治療1 m 后好轉(zhuǎn)。查體:血壓125/88 mmHg，體溫37.0 ℃。神清語明，雙耳失聰，雙上肢肌力5 級，雙下肢肌力5-級，雙側(cè)Babinski征陽性，項強3 橫指，Kernig 征可疑陽性，余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常，患者頭MRI 平掃加增強、頭MRA、MRV、頸MRI、肺CT 及結(jié)核T 細胞斑點試驗、腫瘤標志物、外科綜合、風(fēng)濕、甲功均未見明顯異常。追問病史，患者有牛羊及貓等動物接觸史，行腰穿檢查見淡黃色透明腦脊液，壓力為250 mmH2O，常規(guī):蛋白1.76 g/L，潘氏反應(yīng)+，白細胞101×106/L，單核0.67，多核0.33，葡萄糖0.71 mmol/L(正常值2.3～4.1 mmol/L)，氯105.6 mmol/L(正常值119～129 mmol/L)，腦脊液免疫球蛋白IgG168.00 mg/L。布氏桿菌凝集試驗陽性:血清1∶100()，腦脊液1∶25(+)。診斷神經(jīng)型布氏桿菌病，應(yīng)用多西環(huán)素、利福平，聯(lián)合頭孢曲松(3 w)，建議規(guī)范治療至少3 m，患者熱退后繼續(xù)回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療。出院1 m 后隨訪:患者未再出現(xiàn)發(fā)熱、頭暈、頭痛癥狀，雙下肢肌力恢復(fù)正常，但聽力無改善。

2 討論

2.1 發(fā)病機制 神經(jīng)型布氏桿菌病作為布氏桿菌病的嚴重并發(fā)癥于1896 年由Hughes 首次報道，其表現(xiàn)包括腦膜腦炎，蛛網(wǎng)膜下腔出血，脊髓炎，神經(jīng)根神經(jīng)炎，腦神經(jīng)或周圍神經(jīng)受累等癥狀［3］。患者多為職業(yè)接觸(飼養(yǎng)牲畜、屠夫、獸醫(yī)等)或食用未經(jīng)巴氏消毒的奶制品。布氏桿菌通過體表皮膚、黏膜接觸，消化道、呼吸道等途徑侵入人體，隨血液侵入身體多個部位，甚至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過直接細菌感染及內(nèi)毒素引發(fā)的炎癥免疫反應(yīng)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損傷［4］。細胞毒性T 淋巴細胞和小膠質(zhì)細胞的活化，參與了該病的免疫病理機制。某些免疫機制導(dǎo)致了腦和脊髓白質(zhì)的脫髓鞘病變［5，6］。例1 患者之所以結(jié)核感染T 細胞斑點試驗呈陽性，是因為該試驗是采用結(jié)核分枝桿菌特異性抗原刺激外周血單個核細胞，通過捕獲細胞因子γ 干擾素(IFN-γ)的分泌，檢測抗原特異性T 淋巴細胞的應(yīng)答反應(yīng)［7］，患者出現(xiàn)假陽性結(jié)果考慮該試驗選用的抗原與其感染的布氏桿菌抗原為同一種屬。

2.2 臨床特點 患者主要特點:(1)患者均有與牛羊密切接觸史;(2)波動性發(fā)熱:例1 患者低熱、盜汗2 m，例2 患者間斷性低熱1 y;(3)雙下肢無力:例1 患者雙下肢痙攣性癱瘓，查體雙下肢肌力3 級，雙側(cè)T4 平面以下節(jié)段性淺感覺障礙，雙側(cè)下肢關(guān)節(jié)位置覺異常，有尿便障礙(說明存在脊髓胸段受累癥狀);雙下肢腱反射活躍，雙側(cè)踝陣攣，左側(cè)Babinski 征陽性、雙側(cè)Chaddock 征陽性(提示患者雙側(cè)錐體束受累);例2 患者雙下肢肌力5-級，雙側(cè)Babinski 征陽性(提示錐體束輕度受累)(4)聽神經(jīng)受累:例1 患者在發(fā)病初期逐漸出現(xiàn)聽力下降情況，行電測聽示雙耳感音性聽力損失，例2 在4 m 內(nèi)由高音性耳鳴發(fā)展至神經(jīng)性耳聾，兩例患者在臨床上排除了其他原因所致的聽力下降，考慮與布氏桿菌病感染相關(guān);(5)骨關(guān)節(jié)疼痛:例1 患者腰背部酸痛2 m余，例2 患者出現(xiàn)游走性疼痛1 y 余，兩例患者經(jīng)抗布氏桿治療癥狀均可緩解;(6)實驗室檢查:患者腦脊液和(或)血清布氏桿菌抗體陽性，腦脊液呈炎性改變;例1 患者T 細胞斑點試驗強陽性，而患者無結(jié)核病史及相關(guān)接觸史，血沉正常，肺CT、胸椎MRI 未見結(jié)核灶，提示患者存在分枝桿菌屬感染;例2 患者腦脊液糖、氯明顯下降，符合桿菌感染改變;(7)影像學(xué)檢查:例1 患者頭MRI 見腦內(nèi)白質(zhì)多發(fā)異常信號，考慮脫髓鞘或變性類疾病可能性大;例2 患者影像學(xué)無類似改變;(8)治療及隨訪:例1 患者應(yīng)用利福霉素、左氧氟沙星、多西環(huán)素及中藥治療，0.5 y 后患者雙下肢痙攣性癱瘓及聽力下降無明顯改善，繼續(xù)間斷應(yīng)用多西環(huán)素、左氧氟沙星、鼠神經(jīng)生長因子，出院15 m 后患者雙下肢無力及聽力下降明顯好轉(zhuǎn)，但未完全恢復(fù)正常;例2 患者應(yīng)用多西環(huán)素、利福平，聯(lián)合頭孢曲松(3 w)，出院1 m 后隨訪:患者未再出現(xiàn)發(fā)熱、頭暈、頭痛癥狀，雙下肢肌力恢復(fù)正常，但聽力無改善。

例1 患者胸椎MRI 未見髓內(nèi)異常信號，但雙下肢力量3級，呈痙攣性截癱，T4 平面以下深、淺感覺不同程度缺失，腦脊液蛋白明顯升高，考慮為脊膜受到粘連所致，診斷為布氏桿菌病合并腦脊髓膜炎;例2 患者頻發(fā)頭痛、項強3 橫指、Kernig 征可疑陽性，腦膜刺激征明顯，聽神經(jīng)受累較重，而錐體束受累癥狀較輕，血清及腦脊液布氏桿菌抗體陽性，兩例患者均符合神經(jīng)型布氏桿菌病診斷標準［8］。此外按腦血管病治療后兩例患者癥狀均有好轉(zhuǎn)，說明該病本身癥狀具有波動性，血管受累情況經(jīng)治療可得到改善。

兩例該患者均存在不同程度的聽力改變，經(jīng)長期隨訪，例1 患者隨抗布氏桿菌治療聽力逐漸恢復(fù)，說明患者聽力下降與布氏菌病存在因果關(guān)系;而例2 患者因療程較短、聽力受損嚴重，癥狀尚無改善。Hanefi 等［9］分析了187 例神經(jīng)型布氏桿菌病患者，其中并發(fā)腦神經(jīng)損害者占19%，聽神經(jīng)和展神經(jīng)最易受累，其次為面神經(jīng);聽力喪失可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)聽覺通路受損或內(nèi)毒素引起血管反射性痙攣導(dǎo)致神經(jīng)組織缺血所致。此外，患者腦脊液蛋白明顯增高，顱底炎性滲出物的刺激、粘連、壓迫也可導(dǎo)致的腦神經(jīng)損害。急性布氏桿菌病影響聽力系統(tǒng)，尤其影響到高頻聽力，治療后聽力閾值改善，因此各型的布氏菌病患者在就診時應(yīng)注意評估聽力［10］。

2.3 影像學(xué)特點 A1-Sous 等［11］研究了23 例布氏桿菌病患者的神經(jīng)系統(tǒng)影像，主要有炎癥反應(yīng)、白質(zhì)損害、血管損傷三種表現(xiàn)。例1 患者頭MRI 提示腦內(nèi)白質(zhì)多發(fā)異常信號，病變主要集中在腦室旁白質(zhì)，以側(cè)腦室前角較為明顯，且雙側(cè)對稱，考慮脫髓鞘或變性類疾病可能性大。Fincham等［12］通過病理證實神經(jīng)型布氏桿菌病患者腦白質(zhì)改變?yōu)槊撍枨仕?。白質(zhì)損傷與布氏桿菌在中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有關(guān)。目前研究表明，白質(zhì)病變主要發(fā)生在弓狀纖維或室旁白質(zhì)［4］。這種改變并不可逆，在恰當(dāng)?shù)闹委熀蠡颊叩陌Y狀改善、腦脊液各項指標恢復(fù)正常，而其影像學(xué)白質(zhì)損害無明顯變化［11］。

2.4 治療及預(yù)后 文獻報道當(dāng)神經(jīng)型布氏桿菌病存在脊髓病變或聽力下降時預(yù)后相對較差［11］。例1 患者經(jīng)治療15 m 后雙下肢無力及聽力下降明顯好轉(zhuǎn)，但未完全恢復(fù)正常。例2 患者治療1 m 后雙下肢肌力恢復(fù)正常，但聽力無改善。

布氏桿菌主要在細胞內(nèi)生存繁殖，普通藥物很難進入細胞內(nèi)殺死細菌，故布氏桿菌病很難根治且易復(fù)發(fā)，文獻報道治療后復(fù)發(fā)率高達5%～10%［13］。臨床上應(yīng)選擇有較強的細胞內(nèi)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透作用的抗生素聯(lián)合應(yīng)用，以長療程或多療程治療［14］。Keramat 等［15］報道的一篇對178 例布病患者的用藥研究發(fā)現(xiàn)，在環(huán)丙沙星、利福平和多西環(huán)素3種藥物兩兩組合的研究中，通過對用藥的副反應(yīng)及停藥后0.5 y的復(fù)發(fā)率進行對比，得出結(jié)論認為多西環(huán)素加利福平的治療方案仍為首選。目前國內(nèi)外多以多西環(huán)素(100 mg，2/d)和利福平(600～900 mg/d)為基礎(chǔ)用藥，聯(lián)合頭孢曲松或者喹諾酮類，3 種抗生素聯(lián)合治療，根據(jù)治療反應(yīng)治療幾個月可取得較好效果［16］。

3 結(jié)論

以雙下肢痙攣性癱瘓和聽力改變的為主要表現(xiàn)的神經(jīng)型布氏桿菌病患者臨床上少見，臨床癥狀存在波動性，患者往往有明確的流行病學(xué)接觸史，血清或腦脊液布氏桿菌滴度明顯升高或抗體陽性，腦脊液有蛋白細胞數(shù)升高，以淋巴細胞升高為主，頭MRI 可見白質(zhì)脫髓鞘改變。應(yīng)用利福霉素、多西環(huán)素等抗生素聯(lián)合、規(guī)范治療后臨床癥狀有明顯改善。

當(dāng)有證據(jù)表明存在布氏桿菌感染，腦脊液提示炎性改變，神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)無法用其他常見疾病來解釋時要考慮神經(jīng)型布氏桿菌病的可能。同時，任何檢驗結(jié)果均有可能出現(xiàn)假陽性，因此臨床醫(yī)生在工作中應(yīng)結(jié)合臨床病例進行分析，不能盲目根據(jù)化驗檢查結(jié)果妄下結(jié)論、延誤患者治療。對于神經(jīng)型布氏桿菌病患者，早期診斷、規(guī)范治療，往往可以取得較好的預(yù)后。

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