范亞坤 梁芳 趙旭蘭 畢雁茹 劉紅芬 趙蕊

曲美他嗪對(duì)老年冠心病心力衰竭患者內(nèi)皮功能的影響

范亞坤 梁芳 趙旭蘭 畢雁茹 劉紅芬 趙蕊

目的 探討曲美他嗪對(duì)老年冠心病慢性心力衰竭患者內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響。方法 78例老年冠心病慢性心力衰竭患者患者隨機(jī)分為對(duì)照組和曲美他嗪組，每組39例。2組均給予抗心力衰竭的常規(guī)治療，曲美他嗪組在常規(guī)治療的同時(shí)加用曲美他嗪20 mg，3次/d。分別于治療前及治療后6個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行NYHA心功能分級(jí)和內(nèi)皮細(xì)胞功能狀態(tài)標(biāo)志物內(nèi)皮素-1(endothelin 1，ET-1)和一氧化氮(nitric oxide，NO)含量測(cè)定。結(jié)果 6個(gè)月療程后，曲美他嗪組患者總有效率為97.4%明顯優(yōu)于對(duì)照組的76.9%(P＜0.05);2組患者療程結(jié)束后血清均出現(xiàn)ET-1降低和NO升高(P＜0.05)，且曲美他嗪組優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。結(jié)論 曲美他嗪具有對(duì)老年冠心病慢性心力衰竭患者血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)的功能，可顯著改善患者刺激誘發(fā)的內(nèi)皮依賴性舒血管效應(yīng)。

曲美他嗪;冠心病;老年人;心力衰竭;內(nèi)皮功能

慢性充血性心力衰竭(CHF)是各種心臟病的晚期階段，目前已經(jīng)成為全世界公共健康的嚴(yán)重問(wèn)題。2000年阜外醫(yī)院的調(diào)查表明，國(guó)內(nèi)CHF的人群患病率約0.9%，而且隨著冠心病、高血壓發(fā)病率的上升，人口老齡化的加速，CHF的發(fā)生呈現(xiàn)出明顯的上升趨勢(shì)，冠心病心力衰竭成為老年人死亡的重要原因之一［1］。相比年輕冠心病患者，老年人冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變范圍廣泛，往往多支冠脈同時(shí)受累，心肌灌注呈彌漫性進(jìn)行性降低，左心室儲(chǔ)備顯著降低，使得左心輸出不能滿足外周代謝的需要。大量研究表明，氧化應(yīng)激、炎癥介質(zhì)、代謝障礙以及由此引起的內(nèi)皮功能紊亂等參與CHF發(fā)病的整個(gè)過(guò)程。血管內(nèi)皮功能受損可能是心衰患者病情進(jìn)展的重要原因之一［1］。心力衰竭的進(jìn)展引起的外周血管和冠狀動(dòng)脈對(duì)內(nèi)皮依賴的血管舒張效應(yīng)減弱，最終引起心功能持續(xù)惡化，曲美他嗪是一種通過(guò)改善心肌能量代謝治療缺血性心肌病的藥物，目前大量的研究發(fā)現(xiàn)，曲美他嗪在優(yōu)化心肌能量代謝的同時(shí)，還具有抑制氧化應(yīng)激、減輕炎性反應(yīng)以及調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用［2］。本研究通過(guò)檢測(cè)內(nèi)皮素-1(endothelin 1，ET-1)和一氧化氮(nitric oxide，NO)探討曲美他嗪對(duì)CHF患者內(nèi)皮功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年5月至2012年11月入住我院，大于75歲的冠心病慢性心力衰竭患者共78例納入本研究，患者隨機(jī)分為對(duì)照組和曲美他嗪組，每組39例。曲美他嗪組:男29例，女10例;年齡75～89歲，平均年齡(82±5)歲;包括心絞痛17例，陳舊性心肌梗死22例，高血壓7例和糖尿病8例。對(duì)照組:男28例，女11例;年齡75～90歲，平均年齡(82±5)歲;包括心絞痛15例，陳舊性心肌梗死24例，高血壓8例和糖尿病8例。2組年齡、性別比及疾病譜差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn):符合臨床冠狀動(dòng)脈性心臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)，二維超聲心動(dòng)圖檢查顯示左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤40%，心功能NYHAⅢ～Ⅳ級(jí)患者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn):肥厚型心肌病、肺源性心臟病、冠心病急性心肌梗死、擴(kuò)張性心肌病、瓣膜性心臟病、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、惡性腫瘤、心肌炎所致心力衰竭，急性心功能不全、心源性休克，重癥感染、機(jī)械通氣、各種嚴(yán)重室性心律失常、肝腎功能障礙等其他原因所致的心臟擴(kuò)張和心力衰竭的疾病及6個(gè)月內(nèi)參與其他臨床試驗(yàn)的患者。

1.3 方法 2組病例入院后均給予常規(guī)治療，包括:臥床、吸氧、抗血小板類藥物、洋地黃類、硝酸酯類、β受體阻滯劑、利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑、醛固酮受體阻滯劑及他汀類藥物等。曲美他嗪組患者，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加口服曲美他嗪20 mg，3次/d，連續(xù)6個(gè)月。

1.4 療效評(píng)價(jià) 有效:NYHA心功能分級(jí)改善2級(jí)者;顯效:NYHA心功能分級(jí)改善1級(jí)者;無(wú)效:未達(dá)到有效的最低標(biāo)準(zhǔn)者。

1.5 ET-1與NO測(cè)定方法 所有入選對(duì)象于開(kāi)始治療前及治療療程結(jié)束后采清晨空腹靜脈血5 ml，2 500 r/min離心10 min，留血清用于ET-1和NO含量測(cè)定。ET-1的檢測(cè)用放免法，NO的檢測(cè)用硝酸還原酶法，試劑均購(gòu)自南京建成生物研究所。

1.6 安全評(píng)價(jià) 常規(guī)監(jiān)測(cè)心率、血壓、心電圖，血、尿和便常規(guī)，肝、腎功能，血電解質(zhì)及其他不良反應(yīng)等，綜合進(jìn)行治療方案的安全性評(píng)價(jià)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，試驗(yàn)前后比較行配對(duì)t檢驗(yàn)，2組間比較行兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 對(duì)照組的總有效率為76.9%低于曲美他嗪組的97.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組臨床療效比較 n=39，例(%)

2.2 2組血清ET-1含量比較 6個(gè)月療程完后，對(duì)照組和曲美他嗪組ET-1含量分別與治療前比較，均顯著降低(P＜0.05);且曲美他嗪組明顯好于常規(guī)治療的對(duì)照組(P ＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組血清ET-1含量比較n=39，pg/ml，±s

表2 2組血清ET-1含量比較n=39，pg/ml，±s

注:與治療前比較，*P ＜0.05;與對(duì)照組比較，#P ＜0.05

組別 治療前 治療后對(duì)照組 79.72±22.49 53.34±31.14*曲美他嗪組 79.43±23.22 32.12±21.71*#

2.3 2組血清NO含量比較 6個(gè)月療程完后，對(duì)照組和曲美他嗪組血清NO含量均顯著提高(P＜0.05);但曲美他嗪組血清NO水平明顯優(yōu)于進(jìn)行常規(guī)治療的對(duì)照組(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組血清NO含量比較n=39，μmol/L，±s

表3 2組血清NO含量比較n=39，μmol/L，±s

注:與治療前比較，*P ＜0.05;與對(duì)照組比較，#P ＜0.05

組別 治療前 治療后對(duì)照組 35.47±12.77 45.78±12.42*曲美他嗪組 34.36±14.24 57.47±15.26*#

2.4 安全性評(píng)價(jià) 常規(guī)治療以及加用曲美他嗪治療均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，整個(gè)治療期間未發(fā)現(xiàn)曲美他嗪對(duì)老年冠心病心力衰竭患者各項(xiàng)生理指標(biāo)產(chǎn)生不良影響，安全性較好。

3 討論

本研究結(jié)果表明，老年冠心病慢性心力衰竭患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合曲美他嗪口服，顯著改善NYHA分級(jí)的同時(shí)，標(biāo)志血管內(nèi)皮細(xì)胞功能狀態(tài)的ET-1顯著降低、NO顯著增加。

全身血管收縮和外周組織灌注減少是慢性心力衰竭發(fā)展過(guò)程中一個(gè)標(biāo)志性事件。而這一事件與內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙密切相關(guān)［3］。生理狀態(tài)下，內(nèi)皮細(xì)胞同時(shí)產(chǎn)生縮血管物質(zhì)和舒血管物質(zhì)，通過(guò)調(diào)整血管口徑協(xié)調(diào)組織器官的血液供應(yīng)。慢性充血性心力衰竭時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞的活化受損，舒血管物質(zhì)產(chǎn)生減少，縮血管物質(zhì)產(chǎn)生增多，導(dǎo)致全身血管收縮［4］。大通道血管收縮和容量降低，動(dòng)員外周循環(huán)血回流，心臟前負(fù)荷增加;同時(shí)小阻力血管收縮，導(dǎo)致外周組織灌注降低，并且顯著增加心臟后負(fù)荷。這些病理生理學(xué)改變?cè)谠黾有呐K前后負(fù)荷的同時(shí)，進(jìn)一步惡化CHF的全身性代償性損害。因此，大量的臨床和基礎(chǔ)研究致力于通過(guò)改善內(nèi)皮功能尋找治療慢性心力衰竭的新方法。

生理情況下，內(nèi)皮型一氧化氮合酶以L-精氨酸為底物合成的NO，是體內(nèi)最主要的舒血管物質(zhì)之一。內(nèi)皮依賴性NO介導(dǎo)的舒血管效應(yīng)受損在慢性充血性心力衰竭的發(fā)展中扮演重要角色［5］。ET-1是內(nèi)皮細(xì)胞合成的最重要的縮血管物質(zhì)，CHF時(shí)，ET-1過(guò)度合成在增加血管阻力的同時(shí)、參與心肌肥大和心肌重構(gòu)的進(jìn)程［6］。

曲美他嗪可顯著抑制游離脂肪酸β氧化，優(yōu)化心肌能量代謝，增加葡萄糖在心肌中的供能比重，緩解心肌微環(huán)境中酸中毒和鈣超載的狀態(tài)，從而減輕心肌的缺血性損傷、緩解心絞痛的發(fā)生，因此，一直被應(yīng)用于冠心病、心絞痛的治療。目前大量的基礎(chǔ)和臨床研究表明曲美他嗪在不增加缺血心肌血流灌注的同時(shí)，可以提高左心室收縮性，從而改善心肌的功能［7，8］。同時(shí)，還具有抑制氧化應(yīng)激、減輕炎性反應(yīng)以及調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用。

本研究結(jié)果證實(shí)，CHF時(shí)ET-1增加、NO降低，內(nèi)皮依賴性舒血管效應(yīng)受損;曲美他嗪在顯著改善慢性心衰患者心功能的同時(shí)，顯著降低ET-1、升高NO。本結(jié)果提示，曲美他嗪對(duì)冠心病慢性心力衰竭的治療效應(yīng)，除了改善心肌的能量代謝外，與其改善血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能有關(guān)。

綜上所述，老年冠心病慢性心力衰竭患者常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用曲美他嗪可明顯改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，提高患者應(yīng)對(duì)刺激時(shí)的內(nèi)皮依賴性舒血管效應(yīng)，其機(jī)制有待進(jìn)一步探討。

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050011 河北省石家莊市第一醫(yī)院

2015-05-13)