宋芷珩，范凌霄

顱外頸動脈粥樣硬化是引起腦梗死的重要危險因素［1］，頸動脈管腔狹窄或閉塞、動脈內(nèi)膜潰瘍形成粥樣斑塊的變化發(fā)展、內(nèi)膜解離或撕裂、斑塊內(nèi)出血等病理改變，均可使腦梗死的發(fā)生率明顯增加［2］。紅細胞分布寬度(red cell distribution width，RDW)是反映血液中紅細胞體積異質(zhì)性的一個定量指標(biāo)，以往臨床主要用于貧血的診斷和鑒別診斷。國外文獻報道，RDW 升高與心力衰竭、穩(wěn)定性冠心病、陳舊性心肌梗死、急性冠脈綜合征及正常人群心腦血管不良事件的發(fā)生及預(yù)后明顯相關(guān)，而且高水平的RDW 與腦卒中風(fēng)險明顯相關(guān)［3～5］。RDW 與頸動脈粥樣硬化斑塊之間的關(guān)系目前研究較少。本研究旨在探討RDW 與腦梗死患者頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對象 (1)腦梗死組:連續(xù)入選2012年10 月-2014 年7 月就診于中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科、首次發(fā)病的急性腦梗死伴頸動脈粥樣硬化斑塊患者147 例，男97 例，女50 例，年齡45～82 歲，平均(65.3 ± 10.2)歲。病程均小于72 h。根據(jù)頸動脈彩色超聲結(jié)果分為穩(wěn)定斑塊組56 例和不穩(wěn)定斑塊組91 例。其中原發(fā)性高血壓92例，冠心病13 例，糖尿病39 例。所有患者均符合第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭部CT 和(或)MRI 證實。原發(fā)性高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn):有明確的高血壓病史，正在接受藥物治療，或非同日重復(fù)測量收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg，對于難治性高血壓(服用包括利尿劑在內(nèi)的3 種足夠劑量的降壓藥物，血壓仍未達標(biāo)者)，根據(jù)病史、體檢及進一步?？茩z查，排除腎實質(zhì)性、內(nèi)分泌性、腎血管性高血壓和睡眠呼吸暫停綜合征等繼發(fā)性高血壓。冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn):既往有陳舊性心肌梗死或經(jīng)過冠狀動脈血管造影術(shù)確診或根據(jù)典型臨床癥狀、心電圖改變確診的冠心病患者。糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)美國糖尿病協(xié)會診斷標(biāo)準(zhǔn):空腹血糖≥7.0 mmol/L，或葡萄糖耐量試驗2 h≥11.1 mmol/L 及正在服用降糖藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)心源性腦栓塞或其他原因的腦栓塞;(2)復(fù)發(fā)的缺血性腦卒中;(3)瘤性腦卒中。排除腫瘤、慢性阻塞性肺部疾病、心力衰竭、心房顫動、貧血(血紅蛋白:男性＜120 g/L，女性＜110 g/L);惡性腫瘤、放療、化療及器官移植;近期有胃腸道出血史;入院3 個月內(nèi)有任何大型外科手術(shù)者;近期有輸血史;血液系統(tǒng)疾病及結(jié)締組織病;嚴(yán)重肝功能不全;嚴(yán)重腎功能不全需要血液透析者;近1 個月有嚴(yán)重感染者;有其他外周動脈粥樣硬化者。(2)正常對照組:同期本院健康體檢者51 例，男30 例，女21 例，年齡45～75 歲，平均(62.3 ±9.5)歲，既往無腦血管病病史，頭部MRI 及頸動脈超聲均未見異常。

1.2 方 法

1.2.1 頸動脈超聲檢查 腦梗死患者入院后行頸動脈超聲檢查。應(yīng)用飛利浦公司Sonos-4500 型彩色多普勒超聲診斷儀，檢測頸動脈內(nèi)膜-中膜厚度(IMT)及斑塊性狀，探頭頻率為7～12 MHz。受檢者在接受動脈超聲之前，平臥休息20～30 min，接受檢查過程中，取仰臥位，頭偏向檢查的對側(cè)。由超生科醫(yī)師專業(yè)操作，從頸總動脈起始處至頸內(nèi)動脈入顱顯示不清為止，縱向和橫向超聲掃描。常規(guī)測量雙側(cè)頸總動脈離分叉1 cm 及2 cm 處;頸總動脈分叉部、頸外動脈離分叉1 cm 處或更遠;頸內(nèi)動脈離分叉1 cm 處或更遠。測量及判定標(biāo)準(zhǔn):IMT ≥1.2 mm并有局部性向管腔隆起為動脈粥樣硬化斑塊形成。根據(jù)斑塊的回聲將斑塊分為:軟斑、潰瘍斑、扁平斑和硬斑。軟斑和潰瘍斑為不穩(wěn)定斑塊，扁平斑和硬斑為穩(wěn)定斑塊。同時存在穩(wěn)定斑塊及不穩(wěn)定斑塊歸為不穩(wěn)定斑塊。

1.2.2 所有患者采用Philips Intera Achieva 1.5T 磁共振儀行頭部MRI+MRA 檢查。

1.2.3 所有受檢者均在禁食12 h 后于次晨抽取外周靜脈血，檢測血常規(guī)(紅細胞分布寬度)、血生化:總膽固醇、低密度膽固醇、高密度膽固醇、甘油三酯、血糖、糖化血紅蛋白、纖維蛋白原(Fib)、高敏C 反應(yīng)蛋白(CRP)等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0 統(tǒng)計學(xué)分析軟件進行處理，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，正態(tài)分布計量資料采用獨立樣本t 檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，Logistic 回歸分析相關(guān)危險因素對斑塊穩(wěn)定性的影響，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 與對照組相比，腦梗死組RDW、hs-CRP、TC、LDL-C 明顯增高，具有顯著性差異(P ＜0.05)。腦梗死組有高血壓者(62.5%)與對照組(29.4%)、有糖尿病者(26.5%)與對照組(7.8%)、有冠心病者(8.8%)與對照組(0)、有吸煙者(42.9%)與對照組(11.8%)比較，明顯增多，具有顯著性差異(P ＜0.01)。兩組年齡、性別、HbA1c、TG、HDL-C、白細胞、紅細胞平均體積等比較，無顯著性差異(見表1)。

2.2 頸動脈斑塊不同性質(zhì)間各組血液中RDW水平比較 腦梗死患者穩(wěn)定斑塊組、不穩(wěn)定斑塊組和對照組血液中RDW 分別為(12.95 ± 0.14)、(13.22 ±0.21)%、(12.65 ±0.11)%。穩(wěn)定斑塊組、不穩(wěn)定斑塊組與對照組相比RDW 含量明顯升高，具有顯著性差異(P ＜0.05);不穩(wěn)定斑塊組RDW 水平明顯高于穩(wěn)定斑塊組，具有顯著性差異(P ＜0.05)(見表2)。

2.3 頸動脈粥樣硬化斑塊與RDW 的Logistic回歸分析 RDW 為頸動脈不穩(wěn)定斑塊的危險因素(OR=1.649，95%CI:0.997～2.727，P ＜0.05)，調(diào)整性別、年齡因素后，RDW 仍為頸動脈穩(wěn)定斑塊的危險因素。

表1 腦梗死組與對照組一般臨床資料比較

表2 穩(wěn)定斑塊組與不穩(wěn)定斑塊組、對照組一般臨床資料比較

3 討論

紅細胞分布寬度反映的是RBC 體積的離散程度，升高表示其大小不一及差異性增大。動脈粥樣硬化的發(fā)病過程被認為是慢性炎癥過程，這一病理過程在冠心病和急性動脈硬化性腦梗死的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用［6］。冠心病及動脈硬化性腦梗死患者有明顯的RDW 升高。在粥樣斑塊形成、進展和最終破裂的過程中均有炎性反應(yīng)介質(zhì)參與，貫穿于動脈粥樣硬化起始、病變進展及斑塊破裂、血栓形成的全過程。在斑塊炎癥的演進中，有多種蛋白、細胞因子和黏附分子的參與并同時大量釋放入血液循環(huán)中，成為血漿炎癥標(biāo)志物。眾所周知，炎性標(biāo)記物的升高如C 反應(yīng)蛋白、白細胞介素-6 均與腦卒中的病變范圍和嚴(yán)重程度有關(guān)［7］。一些研究認為RDW 與這些標(biāo)志物如N 末端鈉尿肽前體和C 反應(yīng)蛋白也有一定相關(guān)性，是機體炎癥水平的一個標(biāo)志，在動脈粥樣硬化的整個過程中，從最初的白細胞遷移到最終的斑塊破裂扮演著重要的角色［8，9］。本研究結(jié)果顯示，腦梗死組RDW、hs-CRP 均明顯升高。說明炎癥反應(yīng)在RDW 升高的機制中起一定作用，由于炎癥細胞因子使骨髓紅系干細胞對促紅細胞生成素刺激不敏感，阻止其抗細胞凋亡和促進成熟的作用。炎癥細胞因子抑制了紅細胞的成熟、導(dǎo)致不成熟的紅細胞進入循環(huán)，使紅細胞大小異質(zhì)性增加進而使RDW升高［10］。除了炎癥外，氧化應(yīng)激對RDW 升高起到了重要作用。有研究［11］認為，RDW 增加可能反映了體內(nèi)腎素-血管緊張素系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活。Fukuta 等［8］的研究表明，許多縮血管神經(jīng)激素包括血管緊張素Ⅱ和去甲腎上腺素可以直接增強腦鈉肽(BNP)分泌，并且可以通過促進RBC 生成素合成刺激RBC 生成，神經(jīng)激素激活可能是RDW 與不良臨床事件相關(guān)的一個中間機制。

腦血管病是世界上發(fā)病率與病死率最高的三大疾病之一。缺血性腦卒中的病理基礎(chǔ)是顱內(nèi)腦動脈粥樣硬化和顱外頸動脈粥樣硬化所致的頸動脈狹窄、閉塞以及斑塊脫落而形成［6］。頸動脈斑塊是腦血管病發(fā)病的重要危險因素，其中斑塊的性質(zhì)與腦梗死的發(fā)生更是密切相關(guān)［12］。有學(xué)者認為，不穩(wěn)定斑塊是引起腦梗死等嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)損害的危險因素。斑塊不穩(wěn)定的內(nèi)因主要是纖維帽厚度、偏心脂質(zhì)核心大小和堅固性［13］。彩色多普勒超聲仍然是現(xiàn)在研究、臨床應(yīng)用的主流。以斑塊回聲的高低區(qū)分斑塊的穩(wěn)定性，低回聲或伴有少量強回聲的混合回聲的斑塊多為不穩(wěn)定斑塊，強回聲斑塊多為穩(wěn)定斑塊。易損斑塊表現(xiàn)為低回聲，出血斑塊呈不均勻回聲，鈣化斑塊有聲影。本研究以頸動脈粥樣硬化伴斑塊形成而導(dǎo)致發(fā)病率高的急性腦梗死患者為研究對象，研究結(jié)果表明不穩(wěn)定斑塊組血液中RDW 水平明顯高于穩(wěn)定斑塊組，具有顯著性差異(P ＜0.05)。提示頸動脈斑塊的性質(zhì)與RDW 水平相關(guān)，高水平的RDW 預(yù)示著頸動脈斑塊的不穩(wěn)定性。Logistic 回歸分析顯示，隨著RDW 數(shù)值增加，頸動脈斑塊不穩(wěn)定的風(fēng)險顯著增加。近年來關(guān)于RDW 與動脈硬化的研究逐漸增多，Wen［14］研究表明，高血壓患者RDW 增高與頸動脈粥樣硬化的發(fā)生相關(guān)。Yang［15］關(guān)于156 例年齡在60～85 歲的老年高血壓患者研究表明，高血壓患者RDW 增高與頸動脈粥樣硬化的發(fā)生相關(guān)。張明華等［16］研究顯示，RDW 是Ⅱ型糖尿病患者頸動脈粥樣硬化的獨立危險因素，在校正傳統(tǒng)心血管病危險因素后，差異仍有統(tǒng)計學(xué)意義，且RDW 與頸動脈內(nèi)膜中層厚度之間存在相關(guān)性。Kim J［17］研究中，共有847 個患者首次發(fā)作腦梗死7 d 內(nèi)入院治療參加了這項研究。調(diào)查RDW 的水平與預(yù)后和各種原因的死亡率為3 個月，以及生存時間為1 y 卒中發(fā)作后。多因素Logistic 回歸分析顯示，高RDW 是預(yù)后不良的獨立危險因素(調(diào)整后OR 為1.222，95%可信區(qū)間CI 為1.059～1.409，P=0.006)。因此，血管壁炎癥反應(yīng)在動脈粥樣硬化起始、進展和終末階段即斑塊不穩(wěn)定性和斑塊破裂中起關(guān)鍵性作用，RDW 作為炎癥細胞的趨化因子與斑塊的不穩(wěn)定性及局部血栓形成具有相關(guān)性。本研究的局限性:(1)橫斷面研究，缺乏長期動態(tài)觀察;(2)觀察例數(shù)較少，結(jié)果容易出現(xiàn)偏差;(3)未對服用的藥物的時間及劑量進行限制，容易出現(xiàn)偏差。

總之，本研究初步觀察到RDW 升高是腦梗死的獨立危險因素，頸動脈斑塊性質(zhì)和血液中RDW 水平密切相關(guān)，高水平的RDW 預(yù)示著頸動脈斑塊的不穩(wěn)定性。檢測頸動脈斑塊性質(zhì)和RDW 水平，可能對腦梗死風(fēng)險的預(yù)警具有重要意義。

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