夏 敏，武士京，孔慶霞，李 倩

評(píng)價(jià)新型抗癲癇藥物左乙拉西坦(LEV)添加治療成人難治性癲癇部分性發(fā)作的臨床療效，及其對(duì)腦電圖(EEG)的影響，報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)臨床診斷為難治性部分性癲癇，即符合國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)分類標(biāo)準(zhǔn)［1］，明確診斷為部分性發(fā)作，伴或不伴有繼發(fā)全面性發(fā)作，穩(wěn)定服用一種或一種以上一線抗癲癇藥物且治療效果欠佳者;(2)年齡為18～65 歲的成人;(3)在8 w 的回顧性基線期內(nèi)至少出現(xiàn)8 次部分性發(fā)作者;(4)患者本人或監(jiān)護(hù)人知情同意。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)腦部器質(zhì)性病變者;(2)已知有酒精或藥物成癮史或?yàn)E用史者;(3)哺乳期婦女或妊娠期婦女;(4)回顧性基線期存在肝、腎功能等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常或嚴(yán)重感染者。

1.2 社會(huì)人口學(xué)資料 共有40 例符合條件的患者入組進(jìn)入本研究。進(jìn)行隨機(jī)分組:安慰劑組(A 組)和左乙拉西坦藥物組(B 組)。A 組18 例，男性11 例，女性7 例，平均年齡(30.4 ±9.1)歲;B 組22 例，男性12 例，女性10 例，平均年齡(35.9 ±8.2)歲。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為LEV 組和對(duì)照組，兩組患者性別、年齡、發(fā)病年齡、病程、發(fā)作頻率、臨床分類等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P ＞0.05)，所有患者仍繼續(xù)應(yīng)用其他抗癲癇藥物(如卡馬西平、丙戊酸或苯巴比妥等)。

1.3 研究方法

1.3.1 治療方法 LEV(比利時(shí)UCB 公司生產(chǎn)，250 mg/片)由專人分發(fā)，每次隨訪記錄藥物分發(fā)量及回收量(即未服用藥物)，并對(duì)患者進(jìn)行依從性評(píng)價(jià)。(1)回顧性基線期:通過詢問病史回顧患者限期8 w 內(nèi)的癲癇發(fā)作類型、頻率及抗癲癇藥物的使用情況;(2)逐漸加藥期:初始劑量為0.25 g 每日2 次(0.5 g/d)，2 w 后將藥品增量為0.5 g 每日2次(1 g/d)，再2 w 后加量至1 g 每日2 次(2 g/d)，藥物加量過程為期4 w;(3)劑量維持期:在達(dá)到上述劑量后穩(wěn)定服用，維持12 w;(4)逐量減藥期:此期開始將藥品劑量減至0.5 g，每日2 次(1 g/d)，2 w 后將藥品減至0.25 g，每日2 次(0.5 g/d)。訪視完畢，共20 w。根據(jù)核查剩余藥品數(shù)量來評(píng)估患者的依從性。

1.3.2 腦電圖檢查 所有患者均在服用左乙拉西坦前和服藥5 個(gè)月后進(jìn)行發(fā)作間期EEG 檢查。采用日本光電Neurofax2130 型32 導(dǎo)數(shù)字化腦電系統(tǒng)，按國際10～20 系統(tǒng)放置電極，采用Ag-Agcl 橋式電極記，單極導(dǎo)聯(lián)，左右耳參考電極，時(shí)間常數(shù)0.1，高頻濾波15 Hz。腦電信號(hào)采集過程如下:檢查時(shí)患者避免空腹，清醒、安靜、閉目全身放松坐在軟椅上，行睜閉眼、過度換氣誘發(fā)試驗(yàn)，描記時(shí)間為10 min。

1.3.3 腦電圖評(píng)定

1.3.3.1 腦電信號(hào)的背景波分析 選取基線平穩(wěn)無明顯偽差無癇性活動(dòng)的30 s 長度的EEG 信號(hào)作為分析對(duì)象。應(yīng)用FFT 對(duì)腦電信號(hào)進(jìn)行功率譜分析。分別求出各導(dǎo)(FP1、FP2、F3、F4、C3、C4、P3、P4、01、02、F7、F8、T3、T4、T5、T6)腦電信號(hào)中δ(1～3.5 Hz)、θ(4～7.5 Hz)、α(8～14 Hz)、β(14～30 Hz)4 個(gè)頻段的相對(duì)功率比。比較治療前后各導(dǎo)各頻段相對(duì)功率比差別。計(jì)算方法如下:某頻帶相對(duì)功率比=某頻帶功率/各頻帶功率總和。

1.3.3.2 比較治療前后腦電圖IEA 次數(shù) 選取基線平穩(wěn)無明顯偽差的5 min 長度的EEG(60000 個(gè)采樣點(diǎn))信號(hào)作為編程步驟:第一步:腦電信號(hào)粗篩，去除偽差波，去除眨眼偽跡、電極偽跡、散發(fā)偽跡;第2 步:識(shí)別α 梭，去除α 梭中的類尖波、類棘波;第3 步:識(shí)別癲癇波，對(duì)粗篩后提到的腦電段落每個(gè)波進(jìn)行“尖度”、“幅度”判定提取癲癇波。

IEA 計(jì)算法如下:給藥前IEA 個(gè)數(shù)-16 w 治療后IEA 個(gè)數(shù)/給藥前IEA 個(gè)數(shù)×100%。

1.3.4 臨床療效評(píng)定 16 w 治療期內(nèi)每周癲癇部分性發(fā)作(Ⅰ型)次數(shù)與回顧性基線期對(duì)比降低的百分比，分成5級(jí):控制:發(fā)作頻率減少100%;顯效:發(fā)作頻率減少75%～100%;有效:發(fā)作頻率減少50%～75%;無效:發(fā)作頻率減少＜50%;加重:發(fā)作頻率增加≥25%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，基礎(chǔ)期各項(xiàng)數(shù)據(jù)指標(biāo)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，并進(jìn)行t檢驗(yàn)。藥物療效評(píng)價(jià)采用秩和檢驗(yàn)。藥物不良反應(yīng)和耐受性用卡方檢驗(yàn)，用藥前后腦電圖中IEA 減少百分?jǐn)?shù)采用秩和檢驗(yàn)，安慰劑組用藥前后和藥物組各頻帶相對(duì)功率比分別比較用配對(duì)t 檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 藥物療效 治療有效、無效、加重的情況(見表1)，去除脫落患者4 例，共有36 例完成試驗(yàn)A 組有效率18.75%，無效率56.25%，加重率25%;B 組有效率60%，無效率35%，加重率5%。兩組相比具有顯著性差異(P ＜0.01)。B 組中有4 例在治療期內(nèi)發(fā)作完全控制，3 例是ⅠB，1 例是ⅠC。其中1 例是腦膠質(zhì)瘤術(shù)后，1 例是運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性癲癇。其中2 例逐漸停服試驗(yàn)用藥后，又隨訪6 個(gè)月后未再有發(fā)作。發(fā)作減少≥50%病例中1 例是Dandy-Walker 綜合征，1 例是ChiariⅡ畸形。這2 例病史多年予3 種以上AEDs 每天仍有4～5 次發(fā)作，給予LEV 之后發(fā)作明顯減少至2～3次/w。B 組加重的1 例曾是嬰兒痙攣癥，現(xiàn)為復(fù)雜部分性發(fā)作可能與月經(jīng)有關(guān)。

2.2 EEG 中IEA 變化 完成16 w 治療的兩組患者均完成了基礎(chǔ)期和研究結(jié)果后EEG 描記，取其發(fā)作間期沒有偽差EEG 共4 min，計(jì)算IEA 較基線期比較減少百分率(見表2)。IEA 減少百分率A 組有效率為12.5%，無效率87.5%;B 組有效率為75%，無效率25%。兩組相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P ＜0.001)。B 組中其中4 例IEA 完全消失，其臨床發(fā)作也完全消失。

表1 16 w 治療期內(nèi)周發(fā)作頻率與基線期相比減少情況

表2 兩組腦電圖IEA 與基線期相比減少情況

2.3 兩組治療前后EEG 背景波比較 EEG 背景活動(dòng)比較指標(biāo)是各導(dǎo)聯(lián)各頻帶相對(duì)功率比，取30 s 長度穩(wěn)定、無偽差、無癇性放電的一段EEG，通過FFT 變換計(jì)算各導(dǎo)聯(lián)各頻帶相對(duì)功率比。安慰劑組各導(dǎo)聯(lián)δ、θ、α 頻帶治療前后無顯著差異，β 頻帶在FP2、F8 導(dǎo)聯(lián)用藥后比用藥前顯著增加(P ＜0.05)。藥物組δ 頻帶在F3、T4 導(dǎo)聯(lián)顯著增加，β 頻帶在P4、O2 導(dǎo)聯(lián)顯著降低(P ＜0.05)，余無顯著差異。

3 討論

本研究結(jié)果證實(shí)了LEV 添加用藥治療成人部分性發(fā)作，可以顯著減少癲癇部分性發(fā)作的頻率。16 w 治療期后癲癇部分性發(fā)作50% 減少率是60%，明顯高于安慰劑組(18.75%)，兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.01)。其中4 例(20%)完全控制，明顯高于安慰劑組。本組病例在基線期均規(guī)律使用一種以上的AEDs，但8 w 內(nèi)至少仍有8 次癲癇部分性發(fā)作，從病因分類大多是癥狀性癲癇患者，結(jié)果證明LEV治療難治性癲癇有效。本試驗(yàn)結(jié)果與國外相比不完全一致，有效率略高于國外結(jié)果，可能與樣本量較小有關(guān)，所得的結(jié)果僅作為臨床應(yīng)用的參考，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本進(jìn)一步研究。

LEV 作用機(jī)制不同于其他抗癲癇藥。其可能的作用機(jī)制主要有以下幾點(diǎn):(1)特異地與SV2A 結(jié)合。SV2A 是一種膜糖蛋白，位于突觸前神經(jīng)末梢的突觸囊泡和大多數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒中，其有控制囊泡的聚合和胞吐作用。實(shí)驗(yàn)表明LEV 與SV2A 在中樞的主要結(jié)合部位位于大腦灰質(zhì)的齒狀回、上丘、丘腦核、小腦分子層、小部分大腦皮質(zhì)、紋狀體和下丘腦，在腦白質(zhì)中沒有LEV 的特異性結(jié)合位點(diǎn)［2］。LEV 的S-對(duì)應(yīng)體類似物在腦部對(duì)SV2A 的親和力和其在聽源性小鼠癲癇模型中保護(hù)性抗癲癇發(fā)作的功能有很強(qiáng)的相關(guān)性，這提示LEV 與SV2A 的結(jié)合可能與抗驚厥作用有關(guān)［3］。(2)選擇性抑制高電壓激活Ca2+通道。在體外培養(yǎng)的大鼠海馬神經(jīng)元和體外海馬切片發(fā)現(xiàn)LEV 能抑制咖啡因誘導(dǎo)的Ca2+從神經(jīng)元內(nèi)的儲(chǔ)存中釋放［4］。某些AEDs 通過抑制低電壓Ca2+通道即T 型Ca2+通道阻止Ca2+內(nèi)流和繼發(fā)神經(jīng)元激活，這類通道在超激化即低電壓下激活。而LEV 無此作用，是通過特異性地抑制高電壓Ca2+通道即N 型Ca2+通道，阻止神經(jīng)元內(nèi)Ca2+內(nèi)流和減少神經(jīng)元活性，這種作用在LEV 抗癲癇效果中起一定作用［5］。(3)抑制Zn2+和β-咔啉(此二者為GABA 和甘氨酸受體負(fù)性異構(gòu)調(diào)節(jié)劑)，從而恢復(fù)Cl-內(nèi)流。目前使用的傳統(tǒng)AEDs 如苯二氮卓類是通過促進(jìn)傳統(tǒng)的γ-氨基丁酸能的反應(yīng)而發(fā)揮作用。LEV 機(jī)制機(jī)制不同，作用于GABAA 和甘氨酸受體的異構(gòu)調(diào)節(jié)劑［6］，Zn2+和β-咔啉就是這類調(diào)節(jié)劑，它們通過與GABAA 和甘氨酸受體作用，減少Cl-內(nèi)流，而LEV 具有抑制調(diào)節(jié)劑恢復(fù)Cl-內(nèi)流作用［7，8］。(4)更為重要的是LEV 的抗癲癇作用具有高度選擇性，不影響腦部正常活動(dòng)。體外大量海馬神經(jīng)元的細(xì)胞內(nèi)記錄顯示LEV 呈劑量相關(guān)性地降低突觸誘發(fā)的癲癇樣爆發(fā)發(fā)放［9］，但不改變正常突觸間的傳遞。采用高K/低Ca 液灌注大鼠腦部切片(模擬發(fā)作后改變)后，同時(shí)在細(xì)胞內(nèi)外記錄顯示LEV能選擇性地抑制癲癇樣活動(dòng)誘發(fā)的場(chǎng)電位，但很少影響細(xì)胞內(nèi)暴發(fā)，這些試驗(yàn)結(jié)果提示LEV 相對(duì)選擇性作用于一組神經(jīng)元的反應(yīng)而不是作用于單個(gè)神經(jīng)元的活動(dòng)［10］。體內(nèi)海馬記錄顯示LEV 能消除荷包牡丹堿誘導(dǎo)的癲癇樣放電，但不改變正常神經(jīng)元的興奮性［11］。在大鼠匹羅卡品顳葉癲癇模型中，LEV 能選擇性抑制海馬神經(jīng)元棘波發(fā)放和癲癇樣放電的同步化［12］。

癲癇治療目標(biāo)是臨床發(fā)作消失和腦電圖無癇性放電。EEG 的癇樣放電反映了神經(jīng)元高度同步化的動(dòng)作電位爆發(fā)，因此IEA 和腦電功率譜是評(píng)價(jià)藥物療效的一項(xiàng)非常重要的客觀指標(biāo)。

文獻(xiàn)報(bào)道LEV 對(duì)EEG 有影響。一項(xiàng)單劑量、雙盲、安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)，受試者為部分性癲癇伴EEG 有IEA 患者，一次性給口服LEV500 mg 或安慰劑后，記錄頭皮EEG 測(cè)IEA 頻率，發(fā)現(xiàn)10 例患者在一次性口服LEV 后8 例IEA 次數(shù)較基礎(chǔ)期明顯減少［13］。Kasteleija 等［14］對(duì)12 例光敏性癲癇患者分別在給藥前后行閃光刺激誘發(fā)的EEG 檢查，其中4 例從未服用AEDs，8 例雖服用固定AEDs 但EEG 人有光暴發(fā)性反應(yīng)。給予250～500 mg LEV 后，部分患者光暴發(fā)性反應(yīng)降低;給予750～1000 mg LEV 后所有患者光暴發(fā)性反應(yīng)均降低或被抑制。Rocamora 等［15］研究8 例全面性發(fā)作RE 患者，給與LEV 治療并行治療前后長程EEG 監(jiān)測(cè)，給LEV136 d 后，棘波數(shù)量減少81%，棘波最長持續(xù)時(shí)間從給藥前6 s 減少到給藥后1.5 s(＜0.05)。

癲癇波型的識(shí)別以往大多通過目測(cè)方法識(shí)別，缺點(diǎn)是主觀性強(qiáng)不準(zhǔn)確，本研究通過在Matlab 5.3 平臺(tái)上編寫程序識(shí)別IEA，減少主觀因素準(zhǔn)確率高。主要步驟是:第一步:腦電信號(hào)粗篩，去除偽差波，去除眨眼偽跡、電極偽跡、散發(fā)偽跡;第2 步:識(shí)別α 梭，去除α 梭中的類尖波、類棘波;第3 步:識(shí)別IEA，對(duì)粗篩后提到的腦電段落每個(gè)波進(jìn)行“尖度”、“幅度”和“等效曲線下面積”判定提取IEA。有較高的準(zhǔn)確性和靈敏度。

本實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)給藥后藥物組IEA 較基線期減少百分率明顯高于安慰劑組。IEA 減少50%;LEV 組是75%;安慰劑組12.5%(P ＜0.001)。這與國外報(bào)道一致，說明LEV 可明顯減少癲癇部分性發(fā)作患者的癲癇波。IEA 完全消失的4例中臨床發(fā)作也完全消失，IEA 的有效率與其臨床療效有效率基本一致，顯示LEV 的臨床療效與抑制EEG 的IEA 有相關(guān)性。在對(duì)兩組背景波即相對(duì)功率譜比較發(fā)現(xiàn)，安慰劑組FP2，F(xiàn)8 導(dǎo)聯(lián)β 頻帶給藥后較給藥前明顯增加，可能與癲癇未被控制有關(guān)。LEV 組給藥后較給藥前F3、C4、T4 導(dǎo)聯(lián)δ 頻帶增加，P4、O2 導(dǎo)聯(lián)β 頻帶減少，P3 導(dǎo)聯(lián)α 頻帶降低。由此可見LEV 對(duì)癲癇腦電背景波活動(dòng)有影響，可使β 相對(duì)功率降低，δ 頻帶相對(duì)功率相對(duì)增加，α 頻帶僅一個(gè)導(dǎo)聯(lián)有影響，且LEV 組中1 例患者用藥后α 梭形成明顯好轉(zhuǎn)，故對(duì)α 頻帶相對(duì)功率影響不能確定。LEV 對(duì)腦電影響的機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步研究。

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