王 維，王辰龍，呼 群，劉岳陽(yáng)

腦微出血(CMB)是由于微小血管壁嚴(yán)重?fù)p害時(shí)血液通過(guò)血管壁漏出所致的、以微小出血為主要特征的一種腦實(shí)質(zhì)亞臨床損害［1］。CMB 定義為磁共振梯度回波(gradient-echo，GRE)T2WI 序列上表現(xiàn)為均勻一致的直徑2～5 mm 的卵圓形信號(hào)減低區(qū)，周?chē)鸁o(wú)水腫，需排除蒼白球鈣化、血管畸形、小血管的流空信號(hào)、氣體及鐵沉積所致低信號(hào)影［1］。CMB 患者臨床上常無(wú)明顯癥狀和體征，但以社區(qū)人群為對(duì)象的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，CMB 在人群中廣泛存在［2］。在腦梗死患者中，CMB 的患病率較高［3］。隨著CMB 負(fù)擔(dān)的增加，隨之發(fā)生腦出血的風(fēng)險(xiǎn)亦增加［4］。故本研究選擇急性腦梗死患者的臨床資料進(jìn)行分析，旨在探討急性腦梗死患者伴CMB 的相關(guān)危險(xiǎn)因素，為臨床的防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 連續(xù)選取2012 年7 月～2013年12 月于民航總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的符合入排標(biāo)準(zhǔn)的急性缺血性卒中患者，共收集到121 例。本研究獲得民航總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象或其家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)發(fā)病72 h 內(nèi)行頭部MRI及生化檢查;(2)臨床診斷為急性腦梗死，診斷均符合第六版《神經(jīng)病學(xué)》診斷標(biāo)準(zhǔn)和TOAST 分型［5］。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)排除腦出血、腦腫瘤、腦外傷、血管瘤破裂及動(dòng)靜脈畸形等腦器質(zhì)性疾病;(2)安裝有心臟起搏器或有其他行MRI 檢查禁忌者;(3)因各種原因不能配合檢查者;(4)評(píng)估時(shí)間超過(guò)腦卒中癥狀起始后的72 h。

1.3 方 法 記錄患者的一般資料及生化檢查。通過(guò)直接詢(xún)問(wèn)患者或其家屬獲得一般資料，記錄年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠狀動(dòng)脈性心臟病等病史。

1.4 影響學(xué)檢查 應(yīng)用德國(guó)Siemens 1.5T 超導(dǎo)型磁共振(型號(hào)為Avanto Ⅰclass)，支持行MR SWI 檢查所需的軟件。所有入組患者均行常規(guī)自旋回波(SE)序列T1WI、T2WI、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(Flair)、DWI 及SWI 檢查。SWI 參數(shù)為:偏轉(zhuǎn)角度:15°，重復(fù)時(shí)間/回波時(shí)間:49/40 ms，層厚:2 mm，視野:230 mm，256 ×256 矩陣，層間距0 mm。所得圖像由MRI 經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生在不知患者病史情況下閱片，同時(shí)參考CMB 觀察者量表(BOMBS)［6］以提高不同研究者之間的一致性;經(jīng)協(xié)商一致后，記錄CMB 的數(shù)目及分布。CMB 在GRE-T2* MRI 序列上定義為質(zhì)地均一的，圓形或橢圓形直徑為2～10 mm低信號(hào)或信號(hào)缺失，邊界清楚、周?chē)鸁o(wú)水腫，排除血管流空影、鈣化、海綿狀血管瘤等［1］，部分CMB 患者M(jìn)R SWI 表現(xiàn)。腦白質(zhì)疏松(leukoaraiosis，LA)定義為邊界模糊的直徑≥5 mm 的斑點(diǎn)狀或斑片狀區(qū)域，在T2WI 及FLAIR 序列上呈高信號(hào)，T1WI 序列上呈等或稍低信號(hào)［7］。腦白質(zhì)疏松程度分級(jí)按腦白質(zhì)疏松Fazekas 量表(0～6 分)進(jìn)行評(píng)分［8］。它將腦室旁和深部白質(zhì)病變分開(kāi)評(píng)分兩部分的分?jǐn)?shù)相加計(jì)算總分。腦室旁高信號(hào)評(píng)分:0 分:無(wú)病變;1 分:帽狀或者鉛筆樣薄層病變;2 分:病變呈光滑的暈圈;3分:不規(guī)則的腦室旁高信號(hào)，延伸至深部白質(zhì)。深部白質(zhì)信號(hào):0 分:無(wú)病變;1 分:點(diǎn)狀病變;2 分:病變開(kāi)始融合;3 分:病變大面積融合。

1.5 生化指標(biāo)的測(cè)定 標(biāo)本采集 囑受試者隔夜禁食和禁降糖藥物12 h，晨起空腹抽取肘靜脈血5 ml。枸櫞酸鈉抗凝血2 ml，供檢測(cè)糖化血紅蛋白用;不抗凝血3 ml 用作生化指標(biāo)測(cè)定:血糖、血脂及同型半胱氨酸等。總膽固醇(total cholesterol，TC)參考值:2.80～5.18 mmol/L;高密度脂蛋白(HDL)參考值:1.04～1.55 mmol/L;低密度脂蛋白(LDL)參考值:2.1～3.37 mmol/L。采用高效液相色譜法檢測(cè)糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)，參考值:4.0%～6.0%。血同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)的測(cè)定采用免疫比濁法，正常Hcy:5～15 μmol/L。本研究以同型半胱氨酸大于15 μmol/L 為高同型半胱氨酸血癥。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 19.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)量資料符合正態(tài)分布的用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)(百分?jǐn)?shù))表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，所有檢驗(yàn)均以雙側(cè)P ＜0.05 為標(biāo)準(zhǔn);并以是否伴有CMB 為因變量，將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多自變量，采用多因素Logistic 逐步回歸進(jìn)行分析，以P ＜0.05 表示因素有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組間一般臨床資料比較 121 例急性腦梗死患者中男68 例，女53 例。其中有CMB 組患者51 例(42.1%)，年齡38～83 歲，平均(66.96 ±10.450)歲;無(wú)CMB 組患者70 例(57.9%)，年齡35～82 歲，平均(64.34 ±10.114)歲;121 例患者中合并高血壓94 例(77.6%)、糖尿病49 例(40.5%)、高脂血癥27 例(22.3%)、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病8 例(6.6%)(見(jiàn)表1)。

2.2 單因素分析 有無(wú)CMB 兩組間相關(guān)因素比較，其中年齡(t=1.386，P=0.168)、性別(χ2=0.247，P=0 .619)、高血壓(χ2=2.234，P=0.135)、高脂血癥(χ2=0.028，P=0.867)、糖尿病(χ2=3.045，P=0.081)、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(χ2=0.009，P=0.924)、高密度脂蛋白(t=0.885，P=0.378)以及低密度脂蛋白(t=-0.073，P=0.942)兩組間差異無(wú)顯著性，而總膽固醇(t=-2.269，P=0.027)、同型半胱氨酸(t=-3.347，P=0.001)、糖化血紅蛋白(t=-3.354，P=0.001)、腦白質(zhì)疏松程度評(píng)分(Z=-7.187，P ＜0.001)兩組間差異具有顯著性(見(jiàn)表1、表2)。

表1 腦梗死患者中有無(wú)CMB 兩組間一般資料比較

表2 腦梗死患者中有無(wú)CMB 兩組間生化指標(biāo)及影像學(xué)特點(diǎn)比較

表3 腦梗死患者合并CMB 的多因素logistic 回歸分析

2.3 Logistic 回歸分析 以急性腦梗死患者是否合并CMB 為因變量，以單因素分析中P ＜0.05 的因素為自變量，經(jīng)共線性診斷分析得出自變量間不存在共線性，之后采用多因素逐步Logistic 回歸模型進(jìn)行分析，以P ＜0.05 表示差異具有顯著性。結(jié)果顯示，同型半胱氨酸［比值比(odds ratio，OR)1.062，95%可 信 區(qū) 間(confidence interval，CI)1.001～1.128;P=0.048］、糖化血紅蛋白(OR 1.578，95% CI 1.167～2.134;P=0.003)以及腦白質(zhì)疏松程度評(píng)分(OR 2.888，95% CI 1.934～4.312;P ＜0.001)為急性腦梗死患者CMB 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見(jiàn)表3)。

3 討論

CMB 是腦內(nèi)微小血管病變所致的、以含鐵血黃素沉積為主要特征的一種腦實(shí)質(zhì)亞臨床損害，臨床上一般沒(méi)有相應(yīng)的癥狀和體征［1］。隨著影像學(xué)MR SWI 技術(shù)的廣泛使用，腦微出血現(xiàn)象越來(lái)越多地被發(fā)現(xiàn)，人們對(duì)微小血管出血的潛在危險(xiǎn)認(rèn)識(shí)也逐漸增多。有CMB 的患者相比較無(wú)CMB 的患者，更多的存在認(rèn)知功能障礙，在記憶門(mén)診中發(fā)現(xiàn)在＞60 歲的患者中有很高的CMB 患病率，且隨著年齡增長(zhǎng)而不斷增高［2］。在沒(méi)有分年齡層次的研究中，CMB 在無(wú)腦血管皮質(zhì)群中，其發(fā)生率為4.7%;而在缺血性腦血管病患者中的發(fā)生率為52.0%［8］。因此，在急性腦梗死患者中，對(duì)CMB 危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，從而對(duì)CMB 的發(fā)生進(jìn)行有效地干預(yù)，可為缺血性腦卒中的治療和預(yù)防提供有意義的指導(dǎo)。

本研究發(fā)現(xiàn)，CMB 組的HbA1c 水平較無(wú)CMB組明顯升高，分別為(7.418 ±2.144)%和(6.159 ±1.885)%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)，多因素Logistic 回歸分析后發(fā)現(xiàn)HbA1c 水平是CMB 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。HbA1c 是血紅蛋白在高糖(如葡萄糖、6-磷酸葡萄糖或1，6-二磷酸果糖)的作用下緩慢連續(xù)的非酶促糖化反應(yīng)的產(chǎn)物，其水平反映的是在檢測(cè)前2～3 個(gè)月的平均血糖水平，能更精確和穩(wěn)定反應(yīng)長(zhǎng)期血糖控制水平，據(jù)報(bào)道HbA1c 的水平升高可增加心腦血管疾病患病的風(fēng)險(xiǎn)，與有無(wú)糖尿病無(wú)關(guān)［9］。既往有報(bào)道HbA1c 是伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病(CADASIL)并CMB 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但目前還不清楚CMB 與糖尿病的相關(guān)性［10］。Heo 等［11］探討HbA1c 是否僅影響CADASIL 中的CMB，還是也影響其他腦卒中類(lèi)型的CMB，為此設(shè)計(jì)了一組以639 例急性腦卒中患者為背景的實(shí)驗(yàn)，其中有糖尿病247 例(38.65%)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HbA1c 和無(wú)糖尿病的小血管疾病無(wú)相關(guān)性，而與有糖尿病的小血管疾病呈負(fù)相關(guān)，其中包括CMB(P=0.02);但HbA1c 和任何血管類(lèi)型的缺血性腦卒中都無(wú)獨(dú)立相關(guān)性，這與本研究結(jié)果不符。原因可能與糖尿病患者的血紅蛋白水平隨著年齡增長(zhǎng)是逐漸降低的，而在本研究中并未將有無(wú)糖尿病區(qū)分開(kāi)來(lái)。國(guó)內(nèi)目前對(duì)于HbA1c 和CMB 的相關(guān)性研究尚缺乏報(bào)道，CMB 與HbA1c 確切的相關(guān)性尚需進(jìn)一步加大樣本量，逐個(gè)分組來(lái)探討。

腦白質(zhì)疏松(leukoaraiosis，LA)是由多種因素引起的一組臨床綜合征。影像學(xué)表現(xiàn)為白質(zhì)部分邊緣不清的斑片狀低密度病變，在正常老年人中也占有一定比例，80 歲以上的老年人發(fā)病率可達(dá)100%。與年齡的增加、腦動(dòng)脈硬化、腦組織缺血缺氧、糖尿病、高脂血癥、紅細(xì)胞增多癥、血管淀粉樣變性等多種因素相關(guān)。國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)腦微出血的發(fā)生和嚴(yán)重程度總是和腦白質(zhì)稀疏正向相關(guān)［12］。但是也有不同結(jié)果報(bào)道認(rèn)為腦白質(zhì)病變與腦微出血無(wú)關(guān)［13］。國(guó)內(nèi)有研究對(duì)636 例缺血性卒中患者CMB、腔隙性腦梗死及腦白質(zhì)疏松進(jìn)行評(píng)估，經(jīng)Spearman 相關(guān)分析顯示，CMB 數(shù)目與腔隙性腦梗死數(shù)目以及腦白質(zhì)疏松程度評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.248，r=0.346，均P ＜0.001)［14］。

另有研究入選了247 例缺血性卒中患者作為研究對(duì)象，采用GRE-T2* MRI 技術(shù)按照有無(wú)CMB 將研究對(duì)象分為兩組，發(fā)現(xiàn)有CMB 組患者合并腔隙性腦梗死及腦白質(zhì)疏松的比例高，兩組間差異具有顯著性(P ＜0.001)，并且隨著腔隙性腦梗死數(shù)目越多以及腦白質(zhì)疏松程度越重，CMB 的數(shù)目也明顯增加(r=0.393，P ＜0.01;r=0.367，P ＜0.01［15］。本研究發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)疏松程度為急性腦梗死患者CMB 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示兩者之間可能有著共同的病理生理發(fā)生機(jī)制，CMB 可能為影像學(xué)上腦微小血管病變的另一個(gè)顯著性標(biāo)志，但尚需進(jìn)一步深入研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，高同型半胱氨酸血癥為急性腦梗死患者CMB 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Hcy 是腦小血管病及癡呆的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高Hcy 可造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能異常，刺激血管平滑肌細(xì)胞增生，破壞機(jī)體凝血和纖溶系統(tǒng)平衡，影響脂質(zhì)代謝而使機(jī)體處于血栓前狀態(tài)，最終導(dǎo)致心腦血管疾病發(fā)病的危險(xiǎn)性增加［16］。Hcy 不僅損傷頸動(dòng)脈這樣大血管的內(nèi)皮細(xì)胞，同樣累及腦內(nèi)深穿支小血管，從而導(dǎo)致不同類(lèi)型腦梗死。既往研究發(fā)現(xiàn)，Hcy 與血漿β 淀粉樣蛋白有相關(guān)性［17］。血漿β 淀粉樣蛋白在阿爾茨海默病(AD)及腦小血管病中亦起重要作用。Cullen 等［18，19］發(fā)現(xiàn)，含鐵血紅素沉積在AD 患者老年斑中較密集，而老年斑主要由β 淀粉樣蛋白沉積形成。因此，他們研究了含鐵血紅素與β 淀粉樣蛋白沉積之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，含鐵血紅素沉積與β淀粉樣蛋白沉積具有局部聚集性，且它們都較密集的分布于皮質(zhì)，腦白質(zhì)內(nèi)的分布相對(duì)較少。

有研究對(duì)β 淀粉樣蛋白與血管壁膠原之間的定位分析發(fā)現(xiàn)，β 淀粉樣蛋白沉積于微血管周?chē)C合早期他們得出的含鐵血紅素亦沉積于微血管周?chē)@一結(jié)論，故而分析腦微血管破裂可能導(dǎo)致來(lái)自于微血管血流中的β 淀粉樣蛋白及紅細(xì)胞沉積于微血管周?chē)?。?dāng)此類(lèi)損害連續(xù)性發(fā)生，就會(huì)使微血管周?chē)F血紅素及β 淀粉樣蛋白沉積逐漸增多，而CMB的病理學(xué)特征為含鐵血紅素沉積，這可能是CMB 形成的一種病理學(xué)機(jī)制，即腦微血管損害引起的CMB。本研究發(fā)現(xiàn)，高同型半胱氨酸血癥為急性腦梗死患者CMB 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，應(yīng)展開(kāi)進(jìn)一步相關(guān)研究明確其機(jī)制。

本研究尚存在不足:(1)研究對(duì)象入組標(biāo)準(zhǔn)的選擇:國(guó)際上類(lèi)似的研究所選對(duì)象多限定為癥狀起始后24 h 以?xún)?nèi)，以排除抗血小板聚集、抗凝等抗血栓治療帶來(lái)的潛在影響［20］。但考慮大多數(shù)患者不能于24 h 內(nèi)完成頭部MRI 檢查，故本研究對(duì)時(shí)間限定為發(fā)病后72 h，以盡量保證患者行頭部MRI 檢查時(shí)間統(tǒng)一，同時(shí)避免抗栓治療帶來(lái)的可能影響。(2)樣本量偏小:本研究入組121 例患者，較國(guó)外研究的數(shù)目偏少，這可能是本研究關(guān)于年齡、高血壓、血脂等因素分析無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的一個(gè)原因。(3)本研究為單中心的研究結(jié)果，需要多中心的研究來(lái)證實(shí);并且本研究對(duì)象僅局限于急性腦梗死患者，未對(duì)不同時(shí)期、不同類(lèi)型卒中以及不同病因的缺血性卒中進(jìn)行分析，未對(duì)CMB 的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí);研究中生化指標(biāo)值是否受采集時(shí)間影響;影像學(xué)結(jié)果是否與磁共振技術(shù)參數(shù)和檢測(cè)方法有關(guān)，而上述情況均可能使研究結(jié)果產(chǎn)生偏倚。

本研究通過(guò)對(duì)特定患病群體CMB 的相關(guān)因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)CMB 可能是多種因素共同作用的結(jié)果。有利于臨床醫(yī)生通過(guò)采集這部分患者的臨床資料，初步判斷患者合并CMB 的可能性，從而對(duì)制訂溶栓、抗栓等治療方案起到一定的指導(dǎo)作用。但本研究為一橫斷面研究，尚需要對(duì)CMB 的患者進(jìn)行隨訪研究，進(jìn)一步明確CMB 在腦梗死后出血轉(zhuǎn)化中的臨床意義。

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