廖春梅，馬　薇

(1.廣西桂林市人民醫(yī)院綜合內科，廣西 桂林 541000； 2.廣西醫(yī)科大學病理教研室，南寧 530021)

新診斷2型糖尿病患者血清網膜素1水平與亞臨床動脈粥樣硬化的相關性研究

廖春梅1，馬薇2※

(1.廣西桂林市人民醫(yī)院綜合內科，廣西 桂林 541000； 2.廣西醫(yī)科大學病理教研室，南寧 530021)

摘要：目的探討新診斷2型糖尿病(T2DM)患者血清網膜素1水平與亞臨床動脈粥樣硬化的關系。方法選取2012年1月至2013年5月桂林市人民醫(yī)院收治的新診斷T2DM患者85例作為研究對象，依據頸動脈超聲檢查結果分為T2DM無斑塊組(42例)和T2DM伴斑塊組(43例)，另外同期選擇42例門診健康體檢者作為對照組，測定各組受試者血清網膜素1水平，頸動脈內膜-中膜厚度(IMT)，空腹血糖、空腹胰島素(FINS)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、高敏C反應蛋白(hs-CRP)、血脂等指標，計算穩(wěn)態(tài)模式評估的胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、體質指數(BMI)、腰臀比，分析網膜素1水平與亞臨床動脈粥樣硬化的相關性。結果血清網膜素1在對照組、T2DM無斑塊組、T2DM伴斑塊組中逐漸降低，組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。血清網膜素1水平與BMI、腰臀比、TC、TG、LDL-C、HbA1c、hs-CRP、HOMA-IR、FINS、FBG均呈負相關(P<0.05)，而與HDL-C呈正相關(P<0.01)。多元線性逐步回歸分析顯示：腰臀比、BMI、HOMA-IR是影響血清網膜素1水平的獨立危險因素。結論血清網膜素1水平的改變與胰島素敏感性、肥胖密切相關，故可能參與胰島素抵抗與亞臨床動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展。

關鍵詞：網膜素1；亞臨床動脈粥樣硬化；新診斷2型糖尿病；胰島素抵抗

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)血管病變的危害性越來越被人們所重視，其根本致病原因是動脈粥樣硬化。亞臨床動脈粥樣硬化早期是無癥狀的，可僅表現(xiàn)為頸動脈內膜-中膜厚度(intima-media thickness,IMT)增加和(或)血管內動脈粥樣硬化斑塊形成。糖尿病患者動脈硬化具有發(fā)生早、預后差的特點。網膜素1是脂肪細胞因子，近年來被證明是由脂肪組織特異分泌的多肽類激素，具有多種生物學功能，與代謝綜合征、肥胖、脂糖代謝、炎癥及斑塊等危險因素關系密切。因此，推測網膜素1可能參與了糖尿病患者動脈粥樣硬化的病理生理過程。本研究通過測定新診斷T2DM患者的血清網膜素1水平，以了解網膜素1水平對動脈粥樣硬化的影響。

1資料與方法

1.1一般資料選取2012年1月至2013年5月桂林市人民醫(yī)院收治的新診斷T2DM患者85例為研究對象，將符合納入與排除標準的T2DM患者依據頸動脈超聲檢查結果分為T2DM伴斑塊組與T2DM無斑塊組。T2DM伴斑塊組43例，男22例、女21例，年齡39～70歲，平均(59±9)歲；T2DM無斑塊組42例，男21例、女21例，年齡37～68歲，平均(58±9)歲。另選同期門診健康體檢者42例作為對照組，男22例、女20例，年齡35～67歲，平均(57±9)歲。

1.2納入和排除標準納入標準：①診斷均符合1999年世界衛(wèi)生組織對T2DM的診斷標準；②起病半年內無酮癥或其他應激情況；③年齡為35～70歲；④體質指數(body mass index，BMI)為19～35 kg/m2；⑤病程在1年內；⑥至少2個月未服用降血脂、降血壓、抗氧化、抗凝血及雌激素、胰島素、噻唑烷二酮類等藥物。排除標準：①排除其他類型糖尿?。虎诟文I功能不全(丙氨酸轉氨酶大于正常上限2倍，血肌酐大于正常上限1.2倍)； ③合并肝膽實質性疾病、脂肪肝、心功能不全、血液系統(tǒng)疾病、腎臟疾病、腫瘤及慢性消耗性疾病；④已合并心、腦、腎及外周血管病變并有臨床表現(xiàn)者，靜息12導聯(lián)心電圖有明顯心肌缺血表現(xiàn)。

1.3方法

1.3.1一般檢查詢問受試者病史。檢查日清晨，測量3組受檢者的臀圍、腰圍、身高、體質量，計算BMI和腰臀比，BMI=體質量(kg)/身高2(m2)，腰臀比=腰圍/臀圍。測量血壓，采用醫(yī)用電子血壓計(omron HEM-907型)，根據研究對象選擇適當袖帶，受試者雙足平放在地面上，至少休息5 min以上，取坐位測量右上臂收縮壓與舒張壓，連續(xù)測3次，每次間隔10 min，研究對象的血壓值取3次測量的平均值。

1.3.2頸動脈超聲檢查彩色多普勒超聲診斷儀采用GE公司LO GIQ。測試前休息 10～15 min，患者仰臥肩部墊枕，頭轉向對側，先從頸動脈根部作縱向及橫向掃描，頸總動脈、頸內動脈、頸外動脈依次被測量，觀察有無管壁增厚及斑塊形成。IMT測量部位：選取頸動脈膨大下1 cm處及遠心1 cm、近心1 cm處測量其厚度，取兩側6點的均值作為IMT。以IMT≥1.0 mm視為IMT增厚，局限性回聲結構突入管腔且IMT≥1.2 mm視為斑塊形成。本研究將未出現(xiàn)冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腦血管病、四肢大血管病變等臨床大血管并發(fā)癥，但滿足以上情況的患者均歸于亞臨床動脈粥樣硬化范疇。

1.3.3實驗室檢查在禁食12 h后，所有受試者均于清晨采空腹靜脈血測低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、三酰甘油(tricylglycerol，TG)、空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、高敏C反應蛋白(high sensitivity C reaction protein，hs-CRP)。并抽取靜脈血5 mL室溫放置2 h后以離心半徑15 cm,3000 r/min離心15 min，收集上層血清3 mL，放置于-40 ℃冰箱低溫保存，標本收集完成后由專人一次性采用酶聯(lián)免疫吸附測定檢測網膜素1(從北京愛迪博生物科技公司購進試劑盒)。采用西門子公司ADVIA2400全自動生化分析儀測定FPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C；hs-CRP測定采用膠乳增強透射比濁法，試劑盒購自上海復星長征醫(yī)學科學有限公司，批內變異<5%；血清FINS采用放射免疫法，選用中國原子能科學研究院藥盒；HbA1c測定采用高壓液相法，選用美國Bio-Rad藥盒。穩(wěn)態(tài)模式評估的胰島素抵抗指數(homeostasis model of assessment for insulin resistence index,HOMA-IR)用FPG和FINS數值計算，HOMA-IR=FPG(mmol/L)×FINS(mIU/L)/22.5。

2結果

2.13組受試者各觀察指標的比較3組受試者在性別、年齡、舒張壓方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。T2DM伴斑塊組的BMI、腰臀比、收縮壓、FPG、TG均高于對照組(t=2.118，2.179，2.303，2.426，P<0.05)，LDL-C、FINS、TC、HbA1c、HOMA-IR、hs-CRP、IMT較對照組顯著增高(t=2.982，3.411，3.289，3.602，3.701，3.802，3.716，P<0.01)，HDL-C和網膜素1低于對照組(t=2.396，3.107，P<0.05)。T2DM無斑塊組的BMI、腰臀比、FPG、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C、HbA1c、hs-CRP、IMT均高于對照組(t=2.213，2.206，2.011，1.916，2.125，2.421，2.324，2.006，2.267，2.023，P<0.05)，HDL-C和網膜素1低于對照組(t=2.162，3.428，P<0.05)。T2DM伴斑塊組的FINS、HOMA-IR、TC、LDL-C、HbA1c、hs-CRP、IMT均高于T2DM無斑塊組(t=2.415，2.689，2.581，2.462，2.634，2.502，2.891，P<0.05)，HDL-C、網膜素1低于T2DM無斑塊組(t=2.291，2.236，P<0.05)。見表1。

表1　3組受試者各項觀察指標的比較　±s)

T2DM:2型糖尿??；BMI：體質指數； FPG：空腹血糖；FINS：空腹胰島素；TG：三酰甘油；TC：總膽固醇；HOMA-1R:穩(wěn)態(tài)模式評估的胰島素抵抗指數；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HbA1c：糖化血紅蛋白；hs-CRP：高敏C反應蛋白；IMT:頸動脈內膜-中膜厚度；1 mmHg=0.133 kPa；a與對照組比較，P<0.05；b與T2DM無斑塊組比較，P<0.05;a為χ2值，余為F值2.2血清網膜素1與各項指標的相關性分析血清網膜素1水平與BMI、腰臀比、TG、TC、LDL-C、HbA1c、hs-CRP、HOMA-IR、FINS、FPG、IMT均呈負相關(P<0.05)，而與HDL-C呈正相關(P<0.01),與年齡、性別、收縮壓、舒張壓無相關性(P>0.05)。見表2。

2.3多元線性逐步回歸分析以空腹血清網膜素1水平為因變量，BMI、腰臀比、TG、TC、LDL-C、HDL-C、HbA1c、hs-CRP、HOMA-IR、FPG、FINS、IMT為自變量進行多元線性逐步回歸分析，結果顯示，BMI、腰臀比、HOMA-IR是影響血清網膜素1水平的影響因素，回歸方程：Y網膜素1=368.032×腰臀比+88.220×BMI+75.684×HOMA-IR-438.928。見表3。

表2　網膜素1與各項指標的相關性分析

BMI：體質指數；TG：三酰甘油；TC：總膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；HbA1c：糖化血紅蛋白；hs-CRP：高敏C反應蛋白；HOMA-IR：穩(wěn)態(tài)模式評估的胰島素抵抗指數；FINS：空腹胰島素；FPG：空腹血糖；IMT：頸動脈內膜-中膜厚度

表3　網膜素1影響因素的多元逐步回歸分析

BMI：體質指數；HOMA-IR：穩(wěn)態(tài)模式評估的胰島素抵抗指數

3討論

2003年,美國馬里蘭大學Yang等[1]發(fā)現(xiàn),網膜素1是特異性表達于網膜脂肪組織的細胞因子，具有促進蛋白激酶B磷酸化、加強胰島素信號轉導的作用，在胰島素刺激下可增強人體內臟及皮下脂肪細胞對葡萄糖的攝取，即脂肪細胞胰島素敏感性增加。研究發(fā)現(xiàn)，網膜素1的血清水平可以反映網膜素基因的表達水平[2]，網膜素基因位于染色體1q22～23，而T2DM與該區(qū)域關系密切[3]，所以血清網膜素1水平與胰島素抵抗、腹型肥胖及脂代謝存在相關性，參與構成胰島素抵抗的病理生理基礎。

動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的危險因素包括糖脂代謝紊亂、肥胖、IR等。Pan等[4]用實驗證明，血清網膜素的水平與IR的發(fā)生相關，它可能通過直接與間接的方式增加胰島素的敏感性，從而改善IR。本研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者網膜素1水平明顯低于正常人，這與國內相關研究一致[5]，且腰臀比、BMI是血清網膜素1的獨立危險因素，說明網膜素1與IR的關鍵因素體質量、肥胖密切相關，這與張潔等[6]研究一致。Cai等[7]在mRNA水平發(fā)現(xiàn)，HOMA-IR與網膜素水平獨立相關，并且肥胖伴T2DM的患者血清網膜素水平最低。本研究結果顯示，網膜素1在對照組、T2DM無斑塊組、T2DM伴斑塊組中逐漸降低，提示網膜素1可能參與T2DM患者頸動脈粥樣硬化發(fā)生的病理生理過程，這與Liu等[8]與Shibata等[9]的研究一致。且本研究顯示，網膜素1與HOMA-IR呈負相關，與國內外研究一致[4，10-11]。多元線性逐步回歸分析提示，對T2DM患者，HOMA-IR是影響網膜素1的獨立危險因素。上述研究均提示，在T2DM患者中，網膜素1、HOMA-IR和IMT三者之間可能具有某種內在的聯(lián)系，即血漿網膜素1減少可能通過增加IR從而導致IMT增高，但其確切的關系有待于更多的研究加以證實。

目前研究發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化從發(fā)生、發(fā)展到轉歸，整個病理生理過程就是一個慢性炎癥過程[12]，炎癥直接參與動脈粥樣硬化及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展，且炎癥也是發(fā)生胰島素抵抗的重要因素[13]。網膜素1亦與炎癥密切相關。研究表明，T2DM尤其是存在動脈粥樣硬化性血管疾病的患者血清hs-CRP水平升高[14]。本研究結果顯示，hs-CRP在T2DM患者中高于對照組，而T2DM伴斑塊組hs-CRP又高于T2DM無斑塊組；相關分析結果顯示血清網膜素1水平與hs-CRP呈明顯負相關；但多元線性逐步回歸分析未顯示hs-CRP是網膜素1的獨立危險因素，其原因可能為網膜素1通過調控炎癥進而增加IR，IR亦發(fā)過來增加炎性因子的表達，導致T2DM動脈粥樣硬化的發(fā)生，因本研究樣本量少，其具體機制有待進一步研究。

近年來研究認為，肥胖是一個緩慢發(fā)生的炎癥過程。在肥胖個體中發(fā)現(xiàn)網膜素的血漿水平和基因表達明顯降低[4,15]。另外，網膜素1還與白細胞介素6、腫瘤壞死因子α等炎性標志性因子呈負相關，其水平受炎癥狀態(tài)的影響[4]。這些研究均提示，網膜素1可能在動脈粥樣硬化的炎癥過程中發(fā)揮了保護作用，從而抑制其形成。

本研究結果顯示，血清網膜素1水平與HDL-C呈正相關，與TG、TC、LDL-C呈負相關，提示網膜素1可能與脂代謝紊亂有關。HDL-C具有抗動脈粥樣硬化作用，故內源性膽固醇(以膽固醇酯為主)可以被HDL-C從組織往肝臟逆向轉運。血清網膜素1水平與HDL-C變化的高度一致性提示血清網膜素1水平也可能與脂代謝紊亂及動脈粥樣硬化有關。國內有研究顯示[16]，糖尿病合并動脈粥樣硬化患者血清網膜素1水平顯著低于無動脈粥樣硬化患者，提示網膜素1與血脂的關系可能是影響動脈粥樣硬化性血管疾病發(fā)生、發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，但其具體機制仍待進一步研究。

綜上所述，網膜素1水平與肥胖、胰島素抵抗及脂代謝紊亂有關，檢測新診斷T2DM患者的網膜素1水平，研究其與亞臨床動脈粥樣硬化的關系，對于在未出現(xiàn)臨床癥狀之前進行大血管病變的預防與治療有積極意義。

這一研究結果可能還需要擴大樣本量，改變研究人群，甚至長期的隨訪等進行更多更深的研究來進一步證實這一結果。

參考文獻

[1]Yang RZ,Lee MJ,Hu H,etal.Identification of omentin as a novel depot-specific adipokine in human adipose tissue:possible role ill modulating insulin action[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2006,290(6):E1253-1261.

[2]de Souza Batista CM,Yang RZ,Lee MJ,etal.Omentin plasma levels and gene expression are decreased in obesity[J].Diabetes,2007,56(6):1655-1661.

[3]Schaffler A,Neumeier M,Herfarth H,etal.Genomic structure of human omentin,a new adipocytokine expressed in omental adipose tissue[J].Biochim Biophys Acta,2005,1732(1/3):96-102.

[4]Pan HY,Lin G,Li Q.Changes of serum omentin-1 levels in normal subjects and in patients with impaired glucose regulation and with newly diagnosed and untreated type 2 diabetes[J].Diabetes Res Clin Pract,2010,88(1):28-33.

[5]馮小萌,徐援.男性腹型肥胖者血漿網膜素水平的研究[J].天津醫(yī)藥,2011,14(7):2167-2171.

[6]張潔,邸阜生,王璐,等.血漿網膜素水平與代謝綜合征的關系研究[J].天津醫(yī)藥,2010,38(12):1062-1064.

[7]蔡潤策，魏麗，狄建忠，等.肥胖和乙型糖尿病患者脂肪組織網膜素的mRNA表達[J].中華醫(yī)學雜志,2009,89(6):381-384.

[8]Liu R,Wang X,Bu P.Omentin-1 is associated with carotid atherosclerosis in patients with metabolic syndrome[J].Diabetes Res Clin Pract,2011,93(1):21-25．

[9]Shibata R,Takahashi R,Kataoka Y,etal.Association of a fat-derived plasma protein omentin with carotid artery intimamedia thickness in apparently healthy men[J].Hypertens Rea,2011,34(12):1309-1312.

[10]Moreno-Navarrete JM,Catalán V,Ortega F,etal.Circulating omentin-1 concentration increases after weight loss[J].Nutr Metab(Lond),2010,9(7):27.

[11]劉志文,周智廣,唐煒立,等.新診2型糖尿病亞臨床動脈粥樣硬化進展的影響因素[J].中華全科醫(yī)師雜志,2006,5(8):470-474.

[12]Libby P.Inflammation in atheroselerosis[J].Nature,2002,420(6917):868-874．

[13]Pickup JC.Inflammation and activated innate immunity in the pathogenesis of type 2 diabetes[J].Diabetes Care,2004,27(3):813-823.

[14]任濤，李枚娟，王焱,等.動脈粥樣硬化與炎癥反應關系的研究進展[J].中國老年學雜志,2010,30(10):1464-1467.

[15]Tan BK,Adya R,Farhatullah S.Omentin-1,a novel adipokine,is decreased in overweight insulin-resistant woment with polycystic ovary syndrome:exvivo and in vivo regulation of omentin-1 by insulin and glucose [J].Diabetes,2008,57(4):801-808.

[16]矯磊,劉金波,凌明英,等.網膜素-1、內脂素與新診斷2型糖尿病患者動脈粥樣硬化的相關性[J].山東大學學報，2010,48(1):8-16.

Study of the Relationship between Omentin-1 and Subclinical Atherosclerosis in Newly Diagnosed Type 2 Diabetes Patients

LIAOChun-mei1，MAWei2.

(1.DepartmentofGeneralMedicine,GuilinPeople′sHospital,Guilin541000,China; 2.DepartmentofPathology,theFirstAffiliatedHospitalofGuangxiMedicalUniversity,Nanning530021,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the relationship between the serum omentin-1 levels and subclinical atherosclerosis in newly diagnosed type 2 diabetes patients(T2DM).MethodsA total of 85 cases with newly diagnosed type 2 diabetic in Guilin People′s Hospital from Jan.2012 to May 2013 were included as the research objects,and were divided into T2DM without plaque group(42 cases) and T2DM with subclinical(43 cases) according to the carotid artery ultrasonography results,another 42 healthy people for health checkup during the same period were included as the control group.The serum omentin-1,fasting plasma glucose,fasting insulin,blood lipid,HbA1c,hs-CRP,IMT,BMI,waist to hip ratio,HOMA-IR were tested and calculated and the relationship between omentin-1 and subclinical atherosclerosis was analyzed.ResultsThe omentin-1 levels in the control group,T2DM without plaque group,T2DM with plaque group were going down gradually,and the pairwise differences were statistically significant(P<0.05).The omentin-1 levels were negatively correlated with BMI,waist to hip ratio,TG,TC,LDL-C,HbA1c,hs-CRP,fasting insulin,fasting plasma glucose,and HOMA-IR(P<0.05),but was positively correlated with HDL-C(P<0.01).Logistic regression analysis showed that BMI,waist to hip ratio,HOMA-IR were independent influencing factors for omentin-1.ConclusionSerum omentin-1 levels，associated with fat，insulin sensitivity，are likely to play an important role in insulin resistance and subclinical atherosclerosis occurrence and development.

Key words：Omentin-1; Subclinical atherosclerosis; Newly diagnosed type 2 diabetes mellitus; Insulin resistance

收稿日期：2013-10-28修回日期：2014-02-14編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.04.059

中圖分類號：R589.9

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)04-0729-04