劉蘭英(綜述)，周　姍，王和生※(審校)

(1.江蘇省中醫(yī)院針灸康復(fù)科，南京210029； 2.南京中醫(yī)藥大學(xué)，南京210029)

微RNA在支氣管哮喘中與Th2相關(guān)促炎因子的研究進(jìn)展

劉蘭英1(綜述)，周姍2，王和生1※(審校)

(1.江蘇省中醫(yī)院針灸康復(fù)科，南京210029； 2.南京中醫(yī)藥大學(xué)，南京210029)

摘要：氣道炎癥是哮喘發(fā)病過(guò)程中的重要病理因素，近年來(lái)研究顯示，微RNA(miRNA)可能參與Th2介導(dǎo)的促炎因子的表達(dá)，其中miR-155等可能下調(diào)Th2相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)，miR-145等可能上調(diào)Th2相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)，而miR-21等可能雙向調(diào)節(jié)Th2相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)。但miRNA對(duì)Th2分泌的相關(guān)促炎因子白細(xì)胞介素(IL)4、IL-5、IL-13等的調(diào)節(jié)作用還尚不明確。該文就miRNA在支氣管哮喘中與Th2相關(guān)促炎因子的關(guān)系予以綜述。

關(guān)鍵詞：哮喘；氣道炎癥；微RNA；Th2促炎因子

支氣管哮喘是最常見(jiàn)的慢性呼吸系統(tǒng)疾病之一，具有病程復(fù)雜、易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)，嚴(yán)重影響著人類的健康，已成為世界性的公共衛(wèi)生難題，且其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)持續(xù)上升?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，支氣管哮喘是由多種細(xì)胞參與的慢性氣道炎癥性疾病，其中包括多種細(xì)胞(如氣道上皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞等)和細(xì)胞組分等[1]。對(duì)于氣道炎癥機(jī)制的研究，目前主要以Th1/Th2為主，認(rèn)為Th1/Th2及其相關(guān)細(xì)胞因子可能是氣道炎癥的免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的核心，其中Th2產(chǎn)生白細(xì)胞介素(interleukin,IL)4、IL-5、IL-13等細(xì)胞因子主要加重哮喘的氣道炎癥反應(yīng)。miRNA是一種非編碼的小分子RNA，轉(zhuǎn)錄后起調(diào)節(jié)作用，miRNA結(jié)合到mRNA 的3′未翻譯區(qū)來(lái)抑制蛋白翻譯和介導(dǎo)mRNA的降解，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)靶基因mRNA翻譯的調(diào)節(jié)[2]。自從第1個(gè)miRNA在1993年被發(fā)現(xiàn)，人類已經(jīng)確定了多個(gè)人miRNA。而miRNA可能通過(guò)對(duì)靶基因轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控，影響IL-4、IL-5、IL-13等Th2相關(guān)促炎因子的表達(dá)，以參與哮喘的進(jìn)展[3]。但具體有哪些miRNA參與此表達(dá)，以及這些miRNA在其中發(fā)揮何種作用還有待明確?，F(xiàn)就miRNA在支氣管哮喘中與Th2相關(guān)促炎因子的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1可能與Th2介導(dǎo)的促炎因子表達(dá)有關(guān)的miRNA

1.1.1miR-21可能雙向調(diào)節(jié)IL-4 mRNA的表達(dá)miR-21可潛在地作為炎癥性上呼吸道疾病診斷和預(yù)后的生物標(biāo)志物[5]。Lu等[6]在IL-4和IL-13轉(zhuǎn)基因模型小鼠中檢測(cè)到肺組織miR-21 表達(dá)水平上調(diào)，猜測(cè)miR-21增高可能調(diào)控IL-4 mRNA及IL-13 mRNA水平升高，進(jìn)而推測(cè)miR-21 可能通過(guò)調(diào)控IL-4及IL-13 mRNA的表達(dá)，間接參與調(diào)控并促進(jìn)Th2免疫應(yīng)答，促進(jìn)哮喘的進(jìn)展。在接下來(lái)的研究中，Lu等[7]亦發(fā)現(xiàn),miR-21的表達(dá)增加，則IL-12蛋白表達(dá)減少，進(jìn)而Th2的相關(guān)因子IL-4等的表達(dá)增多，以促進(jìn)炎癥的發(fā)生。當(dāng)然，有研究者報(bào)道[8]，使用脂多糖進(jìn)行刺激后，miR-21能負(fù)調(diào)節(jié)程序性細(xì)胞死亡因子4的表達(dá)，又因程序性細(xì)胞死亡因子4是下調(diào)IL-10表達(dá)的促炎癥蛋白，從而miR-21 可抑制炎癥生成，對(duì)哮喘的發(fā)病具有抑制作用，但其對(duì)IL-4的表達(dá)是否也有抑制作用未有明確研究。miR-21對(duì)哮喘炎癥反應(yīng)的雙向調(diào)節(jié)作用，機(jī)制復(fù)雜，有待進(jìn)一步研究，但可推測(cè)的是miR-21可能通過(guò)調(diào)控IL-4 mRNA的表達(dá)，以影響哮喘的氣道炎癥反應(yīng)。

1.1.2miR-146可能雙向調(diào)節(jié)IL-4 mRNA的表達(dá)有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)[9]，miR-146b等在哮喘發(fā)病機(jī)制中具有積極意義，并強(qiáng)調(diào)了特定的miRNA可能參與哮喘的發(fā)病過(guò)程。為研究miRNA和Th2(以IL-4水平為主)炎癥反應(yīng)之間的相關(guān)性，F(xiàn)eng等[10]用實(shí)時(shí)熒光定量法分析哮喘模型小鼠，結(jié)果表明，miR-146a和miR-146b等通過(guò)影響Th2的表達(dá)，促進(jìn)氣道炎癥反應(yīng)，而下調(diào)的miR-146a可部分解釋地塞米松的抗炎效果，說(shuō)明miR-146可上調(diào)IL-4 mRNA的表達(dá)，促進(jìn)哮喘的氣道炎癥反應(yīng)。還有研究認(rèn)為[11]，嚴(yán)重哮喘可能與激活血循環(huán)中的CD8+T細(xì)胞有關(guān)，且miR-146a/b表達(dá)下調(diào)時(shí)，CD8+T細(xì)胞增加，哮喘的炎癥作用增強(qiáng)。雖然以上研究支持miR-146參與促炎過(guò)程，但還有研究發(fā)現(xiàn)[12]，在人類支氣管上皮細(xì)胞中，miR-146a可被上調(diào)以刺激轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子IL-1等的反應(yīng)，以促進(jìn)組織的修復(fù)，達(dá)到緩解哮喘發(fā)作的目的，但miR-146是否也可通過(guò)調(diào)節(jié)IL-4 mRNA的表達(dá)，以緩解哮喘的發(fā)作，還沒(méi)有具體定論。

1.2miR-155可下調(diào)IL-5 mRNA的表達(dá)在支氣管哮喘中，IL-5用于誘導(dǎo)特定的嗜酸粒細(xì)胞，促進(jìn)哮喘發(fā)生的細(xì)胞因子，抗炎藥物可抑制IL-5 mRNA表達(dá)，減少抗原誘導(dǎo)的肺嗜酸粒細(xì)胞和抑制后期氣道高反應(yīng)性[13]。Panganiban等[14]研究哮喘患者及健康對(duì)照組血清中成形的miRNA，認(rèn)為miRNA對(duì)IL-5的潛在表達(dá)可能在哮喘的診斷和臨床管理方面具有重要作用。

Rodriguez等[15]在miR-155缺陷的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，氣道重塑增加；miR-155表達(dá)水平下調(diào)時(shí)，小鼠支氣管肺泡內(nèi)白細(xì)胞總數(shù)增加及氣道重塑形成，表明miR-155在調(diào)節(jié)呼吸系統(tǒng)免疫反應(yīng)中起關(guān)鍵作用[16]。在卵清蛋白誘導(dǎo)的小鼠中[17]，檢測(cè)到miR-155上調(diào)，IL-5的水平下調(diào)；Suojalehto等[18]在哮喘患者的鼻黏膜中發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組比較，哮喘組的miR-155 表達(dá)下調(diào)，且miR-155的表達(dá)水平與Th2相關(guān)細(xì)胞因子具有一定的相關(guān)性。以上研究表明，在支氣管哮喘中miR-155 可能通過(guò)降低IL-5 mRNA的表達(dá)，以抑制哮喘的炎癥反應(yīng)。

1.3.1Let-7、miR-155可能下調(diào)IL-13 mRNA的表達(dá)let-7家族由let-7、miR-48、miR-84和miR-241組成，編碼了4個(gè)發(fā)育調(diào)控miRNA。Kumar等[20-21]首先發(fā)現(xiàn)帶有l(wèi)et-7的原始T細(xì)胞的轉(zhuǎn)染可降低IL-13的水平，鼻內(nèi)給予致敏小鼠let-7減少了過(guò)敏性表型(氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性、黏液上皮化生和上皮下纖維化)，抑制了哮喘發(fā)生。Polikepahad等[22]則推測(cè)IL-13在小鼠體內(nèi)與體外的表達(dá)是通過(guò)抑制let-7 miRNA來(lái)調(diào)節(jié)的，發(fā)現(xiàn)let-7可通過(guò)升高IL-13 mRNA以促進(jìn)哮喘的進(jìn)展。Collison等[23]應(yīng)用塵螨過(guò)敏原誘發(fā)的過(guò)敏性哮喘小鼠模型也發(fā)現(xiàn)miR-145、miR-21、let-7b的水平及Th2細(xì)胞因子顯著升高，這些與上述Kumar等[20-21]研究的let-7的作用相反，但該發(fā)現(xiàn)在以后的研究中是有爭(zhēng)議的，且人們更多的相信let-7的抗炎作用，認(rèn)為let-7的抑制炎癥作用似乎更可靠，當(dāng)然其確切機(jī)制有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.3.2miR-145、miR-126可能上調(diào)IL-13 mRNA的表達(dá)在Collison等[23]的實(shí)驗(yàn)中，miR-145對(duì)Th2的促炎作用具有顯著作用，其特異性地抑制過(guò)敏性炎癥及氣道重構(gòu)。另外的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[27]，miR-145抑制劑與地塞米松的治療均顯著降低了IL-5 mRNA和IL-13 mRNA的水平，兩種方法的治療作用相似，說(shuō)明miR-145可促進(jìn)IL-5、IL-13的表達(dá)，促進(jìn)氣道炎癥的發(fā)生，該研究推測(cè)miR-126與miR-145可能是哮喘治療中的研究方向。

Collison 等[28]研究發(fā)現(xiàn)，在多種方法制作的哮喘小鼠模型中，miR-126都處于高表達(dá)狀態(tài)，并可以促使嗜酸粒細(xì)胞的募集，促進(jìn)Th2細(xì)胞因子IL-13 mRNA等的表達(dá)。還有研究用miR-126阻斷劑滴入卵清蛋白哮喘模型小鼠鼻腔，發(fā)現(xiàn)其可緩解哮喘的慢性炎癥作用[27]。且通過(guò)使用miR-126阻斷劑，可降低IL-13 mRNA的水平，使Th2細(xì)胞的促炎作用降低，從而阻止嗜酸粒細(xì)胞的募集及黏液的分泌，以減緩氣道炎癥反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)[29]，平喘方可以有效降低支氣管哮喘小鼠肺組織miR-126水平，負(fù)調(diào)控具有促炎作用的轉(zhuǎn)錄因子GATA結(jié)合蛋白3 mRNA的表達(dá)量，減輕支氣管哮喘模型小鼠的癥狀，其作用與地塞米松組相當(dāng)。以上研究表明，miR-126 在哮喘的氣道炎癥過(guò)程中，可能通過(guò)促進(jìn)IL-13 mRNA 的表達(dá)，以達(dá)到促炎目的。

1.3.3miR-21可能雙向調(diào)節(jié)IL-13 mRNA的表達(dá)Wu等[30]為了進(jìn)一步評(píng)價(jià)miR-21、miR-126和過(guò)敏性哮喘之間的關(guān)系，通過(guò)實(shí)時(shí)熒光定量法觀察miR-21和miR-126的表達(dá)，在哮喘患者中均顯著上調(diào)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)IL-13的水平亦顯著升高。Lu等[6-7]多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中研究亦證實(shí)了miR-21不僅調(diào)控IL-4的表達(dá)，同時(shí)亦影響IL-13 mRNA在支氣管哮喘中的表達(dá)，參與哮喘的炎癥反應(yīng)。當(dāng)然，也有研究認(rèn)為，miR-21可通過(guò)調(diào)節(jié)Th2細(xì)胞蛋白的表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)[8]，但其具體調(diào)節(jié)作用有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.4miR-20下調(diào)IL-4、IL-5、IL-13 mRNA的表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子被發(fā)現(xiàn)在以IL-4、IL-5、IL-13等為主的Th2細(xì)胞介導(dǎo)的氣道炎癥，尤其是支氣管哮喘中發(fā)揮重要作用[31]。研究表明[32]，在小兒哮喘患者外周血中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子處于高水平狀態(tài)，而miR-15a、miR-15b、miR-20a表現(xiàn)低表達(dá)水平，miR-20a與miR-15a共同參與調(diào)節(jié)Th2細(xì)胞因子的抗炎作用。Song等[33]發(fā)現(xiàn)，抑制miR-20b可增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及正常巨噬細(xì)胞的蛋白水平，以及IL-4、IL-5和IL-13在支氣管肺泡灌洗液中的水平，加重小鼠氣道炎癥，表明miR-20b對(duì)氣道炎癥的表達(dá)起負(fù)調(diào)節(jié)作用，該研究發(fā)現(xiàn)，miR-20可能通過(guò)降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平，同時(shí)間接影響IL-4、IL-5、IL-13 mRNA等表達(dá)，抑制哮喘的炎癥反應(yīng)。

2疑似與Th2介導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子有關(guān)的miRNA

部分miRNA參與哮喘的氣道炎癥反應(yīng)，疑似與IL-4、IL-5、IL-13等Th2介導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子表達(dá)有關(guān)。

2.1miR-1、miR-133可能下調(diào)IL-13 mRNA的表達(dá)研究表明[34]，miR-1的鼻內(nèi)遞送可抑制炎癥反應(yīng)、卵清蛋白、屋塵螨和IL-13的過(guò)表達(dá)，從而阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制Th2細(xì)胞介導(dǎo)的氣道炎癥。

Chiba等[35]、Chiba和Misawa[36]報(bào)道，miR-133a降低時(shí)，人體氣道平滑肌細(xì)胞內(nèi)RhoA的表達(dá)水平升高。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，通過(guò)使IL-13升高來(lái)建立小鼠哮喘模型，最終miR-133a表達(dá)水平下降，以及RhoA表達(dá)水平增加，猜測(cè)miR-133a負(fù)向調(diào)節(jié)IL-13 mRNA的水平，促進(jìn)嗜酸粒細(xì)胞的趨化，并能促進(jìn)氣道平滑肌細(xì)胞增殖，進(jìn)而推測(cè)其可通過(guò)上調(diào)氣道平滑肌細(xì)胞miR-133a的表達(dá)水平來(lái)抑制哮喘的進(jìn)展。

2.2miR-221可能上調(diào)IL-6 mRNA等Th2相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)有研究發(fā)現(xiàn)[37]，miR-221的拮抗劑可以緩解卵清蛋白誘導(dǎo)的哮喘模型大鼠的氣道炎癥，發(fā)現(xiàn)哮喘模型鼠中，miR-221 的表達(dá)明顯增多。Perry等[38]通過(guò)對(duì)重癥哮喘患者氣道平滑肌細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，miR-221可以促進(jìn)哮喘患者氣道平滑肌細(xì)胞的增生以及IL-6等的表達(dá)，推測(cè)miR-221的促炎作用。

3小結(jié)

miR-21、miR-146、miR-145、miR-155、let-7、miR-126、miR-20 等與Th2相關(guān)細(xì)胞因子IL-4、IL-5以及IL-13的關(guān)系尤為密切，當(dāng)然，還有少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)miR-1、miR-221，miR-133等在哮喘的進(jìn)展中，也可能參與Th2介導(dǎo)的細(xì)胞因子的炎癥表達(dá)。其中，miR-155、let-7、miR-1、miR-20、miR-133等可能通過(guò)下調(diào)Th2細(xì)胞因子的表達(dá)，抑制哮喘的氣道炎癥反應(yīng)；而miR-145、miR-126、miR-221等可能通過(guò)上調(diào)Th2細(xì)胞因子的表達(dá)，促進(jìn)哮喘的氣道炎癥反應(yīng)；當(dāng)然，還有部分miRNA，如miR-21、miR-146等，可能雙向調(diào)節(jié)Th2相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)，對(duì)于哮喘的炎癥反應(yīng)具有雙向調(diào)節(jié)作用。因不同的研究對(duì)象(如人與動(dòng)物)以及不同的部位(如鼻黏膜、支氣管、血液等)，miRNA的表達(dá)差異性較大，未來(lái)將在人類組織材料中進(jìn)一步開展相關(guān)研究，并進(jìn)一步篩選影響Th2介導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子表達(dá)相關(guān)的miRNA。

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MicroRNA Associated Th2 Pro-inflammatory Cytokines in Bronchial Asthma

LIULan-ying1，ZHOUShan2，WANGHe-sheng1.

(1.DepartmentofAcupunctureandRehabilitation,JiangsuProvinceTraditionalChineseMedicineHospital,Nanjing210029,China; 2.NanjingUniversityofTraditionalChineseMedicine,Nanjing210029,China)

Abstract:Airway inflammation is an important pathological factor in asthma.Evidence in recent years show that microRNA(miRNA) may be involved in the expression of Th2 mediated pro-inflammatory cytokines.miR-155 may down-regulate the expression of Th2 cytokines,and miR-145 may up-regulate the expression of Th2 cytokines，while miR-21 may bidirectionally regulate the expression of Th2 cytokines.The relationship of miRNA and Th2 cytokines interleukin (IL)-4,IL-5,IL-13 is still ambiguous.The review is about the relationship between miRNA and Th2 cytokines in bronchial asthma.

Key words:Asthma; Airway inflammation; microRNA; Th2 pro-inflammatory cytokines

收稿日期：2015-04-13修回日期：2015-06-19編輯：伊姍

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(81102632)；江蘇省人力資源與社會(huì)保障廳“六大人才高峰”D類資助項(xiàng)目(2014-WSN-015)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.23.010

中圖分類號(hào)：R392

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)23-4252-04