王永吉董 成葉 楠蔡宏偉李嬋娟夏結(jié)來△

腎康注射液治療慢性腎功能衰竭上市后監(jiān)測(cè)的傾向指數(shù)研究*

王永吉1董 成2葉 楠2蔡宏偉3李嬋娟1夏結(jié)來1△

目的應(yīng)用傾向指數(shù)方法，觀察腎康注射液治療慢性腎功能衰竭的療效。方法隨機(jī)選擇2200例慢性腎功能衰竭患者接受治療，注射腎康注射液，療程4周。應(yīng)用傾向指數(shù)匹配法后，劑量60 m l組和劑量100 m l組共665例患者，以中心作為隨機(jī)效應(yīng)，建立非線性混合效應(yīng)模型進(jìn)行療效評(píng)估。結(jié)果在均衡了體重指數(shù)、病情分級(jí)等重要預(yù)后因素后，劑量60 m l和劑量100 m l組在慢性腎功能衰竭療效方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論腎康注射液治療慢性腎功能衰竭療效確切，劑量60 m l和劑量100 m l療效相當(dāng)。

腎康注射液 慢性腎功能衰竭 傾向指數(shù) 非線性混合效應(yīng)模型

慢性腎衰竭是由多種原因引起的患者腎臟彌漫性疾病的晚期表現(xiàn)。腎康注射液是由西安世紀(jì)盛康藥業(yè)有限公司研發(fā)的國(guó)家中藥二類新藥，具有降逆泄?jié)?、益氣活血、通腑利濕之功效，主治慢性腎功能衰竭屬濕濁血瘀證。在Ⅲ期臨床研究中，已完成了腎康注射液治療慢性腎功能衰竭100 m l組的研究，為了更廣泛地考察其療效和不良反應(yīng)，改進(jìn)給藥劑量，我們開展上市后監(jiān)測(cè)臨床研究，對(duì)劑量60 m l組、80 m l組和100 m l組進(jìn)行研究。

資料和方法

1．一般資料

從2006年2月入組至2008年8月入組結(jié)束，F(xiàn)AS數(shù)據(jù)集2200例，其中劑量60 m l組262例（11．91%），劑量80 m l組125例（5．68%），劑量100 m l組1813例（82．41%）。我們對(duì)劑量60 m l組和100 m l組共2072例患者（去除病情分級(jí)為其他的3例）進(jìn)行研究。

2．用藥安排

腎康注射液（西安世紀(jì)盛康藥業(yè)有限公司研制生產(chǎn)）60～100 m l／次，1次／日，溶于10%葡萄糖300 m l中靜脈滴注，20～30滴／分，療程4周。所有病例在研究期間，不得使用對(duì)慢性腎功能衰竭有治療作用的同類藥品。

3．慢性腎功能衰竭療效判定標(biāo)準(zhǔn)

療效指標(biāo)：慢性腎功能衰竭療效。判定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)治療后癥狀積分、內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）和血肌酐（Scr）的變化分為以下四級(jí)：顯效、有效、穩(wěn)定和無效。

4．統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究為非隨機(jī)臨床研究，我們采用傾向指數(shù)（propensity score）卡鉗匹配法來均衡組間基線［1－2］，對(duì)劑量60 m l組與劑量100 m l組進(jìn)行1∶2的無放回（without replacement）卡鉗匹配，卡鉗設(shè)為傾向指數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差的20%［3］。匹配完成后，對(duì)各劑量組慢性腎功能衰竭有效率之間的差異采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較?？紤]到病例來自53個(gè)不同的中心，可能產(chǎn)生非劑量效應(yīng)差異，我們以中心作為隨機(jī)效應(yīng)，建立非線性混合效應(yīng)模型［4］，并與不考慮中心效應(yīng)的結(jié)果進(jìn)行比較。應(yīng)用SAS 9．1統(tǒng)計(jì)軟件Proc Nlm ixed模塊進(jìn)行分析。

結(jié) 果

1．基線分析結(jié)果

我們對(duì)劑量60 m l組和劑量100 m l組共2072例患者進(jìn)行傾向指數(shù)匹配研究。匹配前，比較兩組基線資料的均衡性，對(duì)分類變量采用χ2檢驗(yàn)，連續(xù)型變量采用t檢驗(yàn)，兩組患者年齡等8個(gè)指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05），兩組患者舒張壓等3個(gè)指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)用傾向指數(shù)方法對(duì)11個(gè)指標(biāo)進(jìn)行匹配后，兩組共665例患者，其中劑量60 m l組為240例，100 m l組為425例。11個(gè)基線特征在組間均達(dá)到均衡，結(jié)果見表1。

表1 兩組患者匹配前后基線資料的比較

2．慢性腎功能衰竭療效比較

匹配前對(duì)兩組慢性腎功能衰竭療效進(jìn)行比較，不考慮中心效應(yīng)時(shí)，組間差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0．0025），將中心作為隨機(jī)效應(yīng)時(shí)，組間差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0．1603），結(jié)果見表2；匹配后對(duì)兩組慢性腎功能衰竭療效總有效率進(jìn)行比較，不考慮中心效應(yīng)時(shí)，組間差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0．5508），將中心作為隨機(jī)效應(yīng)時(shí)，組間差別仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0．1456），結(jié)果見表3。

表2 匹配前兩組患者慢性腎功能衰竭療效比較

表3 匹配后兩組患者慢性腎功能衰竭療效比較

討 論

本研究通過傾向指數(shù)匹配法比較不同劑量組腎康注射液治療慢性腎功能衰竭的療效。由于試驗(yàn)是上市后監(jiān)測(cè)的非隨機(jī)化研究，不同劑量組間存在混雜因素，可能引起療效評(píng)價(jià)結(jié)果的不確切。因此，若要對(duì)療效做出正確評(píng)價(jià)，首先要均衡組間混雜因素。傾向指數(shù)方法在觀察性研究中應(yīng)用日益廣泛［5］。傾向指數(shù)的主要目的是通過均衡暴露組和對(duì)照組間的協(xié)變量分布來控制組間偏倚，相當(dāng)于對(duì)非隨機(jī)化研究進(jìn)行“事后隨機(jī)化”，使其達(dá)到“接近隨機(jī)化數(shù)據(jù)”的效果。

藥理學(xué)研究表明，大黃酸、大黃素、黃芪皂甙等成分能有效延緩慢性腎功能衰竭的病程發(fā)展［6］，腎康注射液中黃芪、丹參、紅花等均有活血化瘀，改善腎臟微循環(huán)，抑制腎臟纖維化的作用［7］。在均衡體重指數(shù)、病情分級(jí)等重要預(yù)后因素后，腎康注射液兩個(gè)劑量組療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，劑量100 m l組和劑量60 m l組療效相當(dāng)。本研究為使用腎康注射液治療慢性腎功能衰竭提供了新的治療劑量選擇，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

［1］D′Agostino RB．Propensity score methods for bias reduction in the comparison of a treatment to a non-random ized control group．Statistics in Medicine，1998（17）：2265-2281．

［2］王永吉，蔡宏偉，夏結(jié)來，等．傾向指數(shù)第一講：傾向指數(shù)的基本概念和研究步驟．中華流行病學(xué)雜志，2010，31（3）：347-348．

［3］王永吉，蔡宏偉，夏結(jié)來，等．傾向指數(shù)第二講：傾向指數(shù)常用研究方法．中華流行病學(xué)雜志，2010，31（5）：104-105．

［4］李麗霞，郜艷暉，張丕德，等．廣義線性混合效應(yīng)模型及其應(yīng)用．現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2007，34（11）：2103-2104．

［5］Austin PC．A critical appraisal of propensity-score matching in the medical literature between 1996 and 2003．Statistics in Medicine，2008（27）：2037-2049．

［6］李連朝，張福港．腎康注射液治療慢性腎衰竭的臨床觀察．中國(guó)醫(yī)藥指南，2008，6（13）：116-117．

［7］張建偉，何華．腎康注射液治療慢性腎功能衰竭臨床研究．中醫(yī)學(xué)報(bào)，2012，27（8）：1018-1019．

（責(zé)任編輯：郭海強(qiáng)）

Using Propensity Score to Assess the Efficacy of Shenkang Injection in Treating Chronic Renal Failure：Post-marketing Surveillance

Wang Yongji，Dong Cheng，Ye Nan，et al．（MedicalDepartment，The309thHospitalofChinesePeople′sLiberationArmy（100094），Beijing）

ObjectiveTo verify the efficacy of Shenkang injection on patients with chronic renal failure．Methods2200 patients with chronic renal failurewere recruited and received Shenkang injection between the dosage of 60 m l and 100 m l once daily for 4 weeks．Using propensity score for dosage，wewere able tomatch 665 patientswith dosage of 60 m l or 100 m l．We constructed nonlinearmixedmodel regarding center as random effect to assess the efficacy．ResultsThere is no significance difference between the dosage of 60 m l and 100 m l in the efficacy of chronic renal failure．ConclusionShenkang injection is a valid treatment in chronic renal failure．The dosage of 60 mlis sim ilar with the dosage of 100 mlin efficacy．

Shenkang injection；Chronic renal failure；Propensity score；Nonlinearm ixed model

國(guó)家自然科學(xué)基金資助（30800952，81001290）；解放軍三○九醫(yī)院院內(nèi)課題

1．第四軍醫(yī)大學(xué)預(yù)防醫(yī)學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室（710032）

2．解放軍第三○九醫(yī)院醫(yī)務(wù)部

3．第四軍醫(yī)大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院信息中心