任艷平，石 蕊，張 睿，王 倩，李 岑，盧丹丹，趙可新（中國(guó)石油天然氣集團(tuán)公司中心醫(yī)院，河北廊坊 065000）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種以氣道受限為特征的肺部疾病，氣流受限不完全可逆，呈進(jìn)行性發(fā)展，是可以預(yù)防和治療的疾病[1]。由于機(jī)體自身防御和免疫功能的降低以及外界各種有害因素的影響，COPD常反復(fù)發(fā)作，其患病率、病死率高，社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，已成為重要的公共衛(wèi)生問題。支氣管舒張藥是控制COPD癥狀的重要治療藥物，主要包括β2受體激動(dòng)藥和抗膽堿能藥[2]。噻托溴銨是新一代長(zhǎng)效抗膽堿藥，選擇性作用于M3和M1受體，作用長(zhǎng)達(dá)24 h 以上，因此僅需每日使用1次，患者依從性較好。本研究首次對(duì)國(guó)內(nèi)外已公開發(fā)表的噻托溴銨治療COPD 的療效和安全性的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）進(jìn)行Meta分析，以為其臨床治療提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）RCT；（2）研究對(duì)象為2011 年修訂版指南[3]確診的COPD 患者，年齡與性別不限；（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組患者給予噻托溴銨治療，對(duì)照組患者給予安慰劑治療，均采用吸入給藥方式。（4）結(jié)局指標(biāo)：以第1 秒用力呼氣容積（FEV1）為主要療效結(jié)局指標(biāo)，以用力肺活量（FVC）、圣喬治呼吸問卷（SGRQ）得分、COPD 急性加重率為次要療效結(jié)局指標(biāo)，以口干發(fā)生率為安全性結(jié)局指標(biāo)。

排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)和綜述文獻(xiàn)；（2）未提及使用隨機(jī)方法以及未設(shè)立對(duì)照組的臨床療效試驗(yàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索Medline、EMBase、PubMed、Cochrane 圖書館、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2013 年9 月。英文檢索詞為：“Tiotropium bromide”“Chronic obstructive pulmonary disease”“COPD”“RCT”“Placebo”；中文檢索詞為：“噻托溴銨”“慢性阻塞性肺疾病”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”“安慰劑”。

1.3 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.3.1 資料提取 由兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行。首先閱讀文章題目和摘要，將與納入標(biāo)準(zhǔn)明顯不符合的試驗(yàn)排除后，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀全文，以確定是否最終納入。然后兩位評(píng)價(jià)員交叉核對(duì)納入試驗(yàn)的結(jié)果。意見不一致時(shí)通過討論或征求第三方意見解決。提取內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息：文獻(xiàn)名稱、作者、來源、國(guó)家等；②文獻(xiàn)特征：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、隨訪時(shí)間、隨機(jī)化方法、分配方案隱藏方法、盲法等；③干預(yù)措施；④結(jié)局指標(biāo)：納入研究中報(bào)道的所有的結(jié)局指標(biāo)；⑤研究結(jié)果：定性結(jié)果、定量結(jié)果、不良反應(yīng)事件。

1.3.2 質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦的由方法學(xué)家、編輯和系統(tǒng)評(píng)價(jià)員共同制定的新的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”，包括6個(gè)方面內(nèi)容：①隨機(jī)分配方法；②分配方案隱藏；③對(duì)研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者、研究結(jié)果測(cè)量者采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來源。針對(duì)每一項(xiàng)研究結(jié)果，對(duì)上述6條作出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定）的判斷。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD），計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR），兩者均以95%可信區(qū)間（CI）表示并進(jìn)行同質(zhì)性檢驗(yàn)。如果各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.05，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型對(duì)各研究進(jìn)行Meta分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。異質(zhì)性明顯時(shí)首先分析異質(zhì)性來源，去除異質(zhì)性大的研究后再用固定效應(yīng)模型分析。對(duì)不能應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型的試驗(yàn)，進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

根據(jù)檢索策略進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，共檢索出文獻(xiàn)4 558 篇，通過閱讀題目和摘要進(jìn)行初篩，排除文獻(xiàn)4 540篇；對(duì)可能納入的文獻(xiàn)閱讀全文，并由文獻(xiàn)追溯獲得1 篇，最終納入19 篇（項(xiàng)）RCT[4-22]，合計(jì)16 318 例患者。納入研究的患者最多有3 535例，最少有83例，療程為4～192周。

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

所有文獻(xiàn)均對(duì)隨機(jī)方法和隨機(jī)分配方案的隱藏進(jìn)行了描述，6 項(xiàng)研究未報(bào)道失訪人數(shù)及失訪原因[6，11，13-14，18，22]。所有納入研究基線可比。所有的文獻(xiàn)均有明確的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)，多采用中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)制定的《COPD 診療規(guī)范》或符合《COPD全球倡議》的診斷標(biāo)準(zhǔn)（GOLD）。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 FEV110項(xiàng)研究報(bào)道了FEV1[6-7，9，11，13-14，18，20-22]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.24，I2＝21%），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見圖1。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者FEV1顯著高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝0.13，95%CI（0.12，0.14），P＜0.001]。

2.3.2 其他指標(biāo) 各項(xiàng)次要療效結(jié)局指標(biāo)的Meta 分析結(jié)果詳見表1。

圖1 兩組患者FEV1值的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of FEV1in 2 groups

表1 各項(xiàng)次要療效結(jié)局指標(biāo)的Meta分析結(jié)果Tab 1 Results of Meta-analysis of efficacy for the other indexes

2.3.3 口干發(fā)生率 8項(xiàng)研究報(bào)道了口干發(fā)生率[4-6，10，18，20-22]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.21，I2＝21%），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見圖2。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者口干發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝3.8，95%CI（3.03，4.76），P＜0.001]。

圖2 兩組患者口干發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of dry mouth in 2 group

2.4 敏感性分析

依次將各指標(biāo)中大樣本和結(jié)果差異較大的試驗(yàn)剔除后再重新進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，剔除前、后的分析結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明本研究穩(wěn)定性較好。

2.5 發(fā)表偏倚分析

以FEV1為指標(biāo)，使用Rev Man 5.0軟件對(duì)納入的文獻(xiàn)繪制倒漏斗圖，詳見圖3。結(jié)果顯示，倒漏斗圖左右基本對(duì)稱，提示無明顯發(fā)表偏倚，結(jié)果較可靠。

圖3 FEV1的倒漏斗圖Fig 3 Inverted funnel plot of FEV1

3 討論

噻托溴銨主要適用于COPD的維持治療，包括慢性支氣管炎和肺氣腫、伴隨性呼吸困難的維持治療及急性發(fā)作的預(yù)防。本次Meta 分析共納入了19 項(xiàng)RCT，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者FEV1、FVC、SGRQ 得分和COPD急性加重率顯著優(yōu)于對(duì)照組。安全性方面，試驗(yàn)組患者口干發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，提示該藥安全性有待提高。

噻托溴銨是一個(gè)長(zhǎng)效、特異性的抗毒蕈堿藥物，通過與支氣管平滑肌上的毒蕈堿受體結(jié)合，可抑制由副交感神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿所導(dǎo)致的膽堿能效應(yīng)（支氣管收縮）。作為四價(jià)銨抗膽堿能藥物，噻托溴銨在吸入給藥時(shí)具有局部（支氣管）選擇性，由此可達(dá)到局部治療效果而不產(chǎn)生全身性抗膽堿能作用。盡管納入的研究在方法學(xué)質(zhì)量方面存在隨機(jī)方法不明、分配隱藏不清楚、盲法實(shí)施不明確等不足之處[1]，但仍然可以為噻托溴銨的臨床有效性和安全性提供參考。

本文僅分析了噻托溴銨對(duì)比安慰劑治療COPD的療效，而噻托溴銨與其他治療COPD藥物的比較結(jié)果尚不確定，療效需進(jìn)一步開展相關(guān)的原始研究予以證實(shí)。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)噻托溴銨不良反應(yīng)的研究并不廣泛，本文只選取了口干作為不良反應(yīng)結(jié)局指標(biāo)。由于COPD為慢性疾病，病程長(zhǎng)、疾病進(jìn)展緩慢，多合并有情緒和心理等方面的變化，因此噻托溴銨治療COPD的安全性更需要進(jìn)一步的綜合研究分析。

綜上所述，噻托溴銨治療COPD療效較好，但易引起口干的不良反應(yīng)。受納入研究方法學(xué)的限制，該結(jié)論有待大樣本、高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。

[1]Ai Q，Zhang JY.Tiotropium versus ipratropiumin the management of chronic obstructive pulmonary disease：a systematic review[J].Chin J Clinicians，2011，5（21）：6 363.

[2]The ministry of health department.Chronic obstructive pulmonary disease diagnosis and treatment norms：2011 revision[J].Chin J Med Front，2012，4（1）：69.

[3]Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease.Global strategy for the diagnosis，management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease[EB/OL].（2011-03）[2014-08].http：//www.executive committee.cn/.

[4]Casaburl R，Briggs D，Donohue J，et al.The spirometric efficacy of once-daily dosing with tiotropium in stable COPD[J].Chest，2000，118（5）：1 294.

[5]Casaburi R，Mahler DA，Jones PW，et al.A long-term evaluation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease[J].Eur Respir J，2002，19（2）：217.

[6]Brusasco V，Hodder R，Miravitlles M，et al.Health outcomes following treatment for six months with once daily tiotropium compared with twice daily salmeterol in patients with COPD[J].Thorax，2003，58（5）：399.

[7]Calverley PMA，Lee A，Towse L，et al.Effect of tiotropium bromide on circadian variation in airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease[J].Thorax，2003，58（10）：855.

[8]Celli B，Zuwallack R，Wang S，et al.Improvement in resting inspiratory capacity and hyperinflation with tiotropium in COPD patients with increased static lung volumes[J].Chest，2003，124（5）：1 743.

[9]O’donnedl DE，Gerkrn TF，Hamilton A，et al.Effects of tiotropium on lung hyperinflation，dyspnoea and exercise tolerance in COPD[J].Eur Respir J，2004，23（6）：832.

[10]Francois M，Alan H，Darcy M，et al.Improvements in symptom-limited exercise performance over 8 h with once-daily tiotropium in patients with COPD [J].Chest，2005，128（3）：1168.

[11]Henry C，Sudipta B，Cara C，et al.Absence of electrocardiographic findings and improved function with once-daily tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Pharmacoth，2005，25（12）：1 708.

[12]Niewoehner DE，Rice K，Cote C，et al.Prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease with tiotropium，a once-daily inhaled anticholinergic bronchodilator[J].Ann Int Med，2005，143（5）：317.

[13]Verkindre C，Bart F，Aguilaniu B，et al.The effect of tiotropium on hyperinflation and exercise capacity in chronic obstructive pulmonary disease [J].Respir，2006，73（4）：420.

[14]Chan C，Maltais F，Sigouin C，et al.A randomized controlled trial to assess the efficacy of tiotropium in Canadian patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Can Respir J，2007，14（8）：456.

[15]Moita J，Barbara C，Cardoso J，et al.Tiotropium improves FEV1in patients with COPD irrespective of smoking status[J].Pulmon Pharmacol &Ther，2008，21（1）：146.

[16]Tonnel AB，Perez T，Grosbois JM，et al.Effect of tiotropium on health-related quality of life as a primary efficacy endpoint in COPD [J].Int J Chron Obstruct Pulmon，2008，3（2）：301.

[17]Vogelmeier C，Kardos P，Harari S，et al.Formoterol mono and combination therapy with tiotropium in patients with COPD：a 6-month study[J].Respir Med，2008，102（11）：1 511.

[18]Voshaara T，Lapdus R，Maleki-yazdic R，et al.A randomized study of tiotropium Respimat Soft MistTMInhaler vs.ipratropium pMDI in COPD[J].Respir Med，2008，102（1）：32.

[19]Tashkin DP，Celli B，Senn S，et al.A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease[J].N Engl J Med，2008，359（15）：1 543.

[20]Bateman ED，Tashkin D，Siafakasc N，et al.A one-year trial of tiotropium respimat plus usual therapy in COPD patients[J].Respir Med，2010，104（10）：1 460.

[21]Bateman E，Singh D，Smith D.Efficacy and safety of tiotropium respimat SMI in COPD in two 1-year randomized studies [J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2010，5：197.

[22]Tang Y，Massey D，Zhong NS.Evaluation of the efficacy and safety of tiotropium bromide（5 μg）inhaled via Respimat in Chinese patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Chin Med J，2013，126（19）：3 603.