南宇飛

航天中心醫(yī)院老年醫(yī)學二科，北京 100049

盡管抗菌藥物的種類及應用均已取得重大進展，但老年重癥肺炎仍有較高的病死率，而該類患者除常合并有各種嚴重基礎疾病外，同時也常存在免疫功能障礙，而免疫防御功能在宿主抗感染中起重要作用。胸腺肽是一種蛋白質多肽細胞免疫調(diào)節(jié)劑，生物活性較高，可明顯提高患者免疫功能[1-8]。近年來已有通過應用胸腺肽聯(lián)合常規(guī)治療提高老年重癥肺炎治愈率的一些報道[9-16]，因此，有必要在全面檢索文獻的基礎上，采用循證醫(yī)學的方法，系統(tǒng)評價胸腺肽的有效性，以指導臨床工作。

1 資料與方法

1.1 納入標準

①研究類型：隨機對照試驗（RCT）和半隨機對照試驗（Quasi-RCT），無論是否采用盲法；②研究對象：確診的老年重癥肺炎患者，其診斷標準為：年齡>60歲，參照中華醫(yī)學會呼吸學分會《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》中重癥肺炎的診斷標準；③干預措施：胸腺肽+常規(guī)治療（抗感染、化痰）vs 常規(guī)治療（抗感染、化痰）；④觀察指標：有效率、不良反應。

1.2 排除標準

排除研究質量差、設計不合理、數(shù)據(jù)不完整和無法獲取全文的研究。

1.3 計算機檢索

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（建庫至2015 年9 月）、Cochrane圖書館（建庫至2015 年9 月）、維普數(shù)據(jù)庫（建庫至2015 年9 月）、萬方數(shù)據(jù)庫（建庫至2015 年9 月）及PubMed（1995 年1 月～2015 年9 月）公開發(fā)表的文獻，文獻語種限定為中文和英文。關鍵詞為“老年人”“重癥肺炎”“胸腺素”，英文關鍵詞為“aged”“severe pneumonia”“thymosin”。中文數(shù)據(jù)庫以萬方數(shù)據(jù)庫為例：①檢索相關的系統(tǒng)評價或Meta 分析；②檢索相關的原始文獻；③運用關鍵詞進行檢索，對符合標準的文獻進一步查閱全文。英文數(shù)據(jù)庫以PubMed 為例：①輸入關鍵詞檢索相關的系統(tǒng)評價或Meta 分析；②加入限制條件，如RCT、human、English；③對符合標準的文獻進一步查閱全文。

1.4 文獻篩選和資料提取

獨立閱讀所獲得的文獻題目和摘要，在排除明顯不符合納入標準的試驗后，閱讀可能符合納入標準的試驗全文，以確定是否符合納入標準。所有數(shù)據(jù)通過標準表格獨立提取，提取資料主要包括以下內(nèi)容。①一般資料：作者姓名、發(fā)表日期、分組；②研究特征：研究對象的一般情況、各組患者的基線可比性、干預措施；③測量指標：有效例數(shù)、不良反應事件。

1.5 納入文獻質量評價

根據(jù)改良Jadad 量表對所納入的研究進行質量評估，包括隨機方法、分配隱藏、盲法和失訪或者退出報告。最高分為7 分，Jadad 量表將納入的研究根據(jù)質量評分，分為兩類：1～3 分為低質量研究，4～7 分為高質量研究。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用RevMan 5.2 軟件進行統(tǒng)計，首先對各項研究間的異質性進行評價，若P≥0.1 且I2≤50%，說明研究間存在異質性的可能性小，使用固定效應模型；若P＜0.1 且I2＞50%，說明研究間具有異質性，則使用隨機效應模型，必要時采用敏感性分析來分析檢驗結果的穩(wěn)定性。計數(shù)資料采用比值比（OR）、相對危險度（RR）作為分析統(tǒng)計量，所有分析均計算95%可信區(qū)間（CI）。若臨床試驗提供數(shù)據(jù)不足，只對其進行描述性分析。同時，采用漏斗圖判斷發(fā)表偏倚。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢出相關文獻38 篇。經(jīng)閱讀標題及摘要剔除明顯不符合納入標準的文獻后，共獲得10 篇。然后查找全文閱讀和質量評價后，進一步剔除重復、數(shù)據(jù)錯誤或不全、診斷標準不符或不一致的文獻20 篇，最終納入8 篇。納入文獻的基本信息及質量評價見表1。

表1 納入研究的基本信息及質量評價

2.2 Meta 分析的有效性評價

8 項研究[9-16]報道了有效例數(shù)，各研究間無異質性（P＝0.95，I2＝0%），故采用固定效應模型分析。Meta 分析結果顯示，胸腺肽聯(lián)合常規(guī)治療與常規(guī)治療老年重癥肺炎的有效性存在差異（RR＝1.24，95%CI：1.17～1.31，總效應檢驗Z＝7.08，P＜0.01）（圖1），提示胸腺肽聯(lián)合常規(guī)治療優(yōu)于常規(guī)治療組。

圖1 胸腺肽治療老年重癥肺炎有效性比較的Meta 分析

2.3 不良反應評價

因研究資料中數(shù)據(jù)不全，未給予進一步的Meta分析，但分析納入文獻資料中的描述，均未出現(xiàn)嚴重的不良反應。

2.4 敏感性分析

在本研究中逐一排除某研究重新進行Meta 分析的結果與排除前比較，改變不明顯，說明敏感性低，結果可靠。

2.5 發(fā)表偏倚評估

采用漏斗圖分析，了解有無發(fā)表性偏倚，結果漏斗圖顯示呈不對稱分布（圖2），提示可能存在發(fā)表偏倚，考慮與納入文獻數(shù)量不足，陰性結果的試驗未發(fā)表有關。

圖2 發(fā)表偏倚評估的漏斗圖

3 討論

重癥肺炎是細菌或病毒感染所致的常見的老年性呼吸疾病，嚴重影響著老年人的健康，老年重癥肺炎患者需長期應用抗生素治療，極易出現(xiàn)致病菌變異，耐藥性顯著增強，這使得抗生素使用劑量明顯增加，疾病反復發(fā)作，對機體免疫防御系統(tǒng)造成慢性刺激，形成免疫疲憊狀態(tài)，細胞免疫功能水平明顯下降，此時炎癥如果不及時控制，極易失控，最終易發(fā)展為多臟器功能障礙綜合征（MODS），而MODS 是導致患者死亡的主要原因，因此及時控制重癥肺炎是患者治療成功的關鍵[17-22]。

正常生理狀態(tài)下，T 淋巴細胞參與機體內(nèi)細胞免疫防御反應，其中CD3+代表所有的T 淋巴細胞，CD4+表示輔助性T 細胞亞群，CD8+則表示抑制性T 細胞亞群，CD4+和CD8+之間的相互誘導和制約作用共同形成特異性的調(diào)控網(wǎng)絡系統(tǒng)，從而維持機體正常的免疫防御能力，CD4+/CD8+則在某種程度上準確反映細胞的免疫防御狀態(tài)。有研究表明當老年患者患有重癥肺炎，機體免疫防御能力明顯下降時，T 細胞免疫功能會出現(xiàn)顯著性減退，主要表現(xiàn)為CD3+和CD4+細胞數(shù)量明顯減少，而CD8+細胞數(shù)量明高，CD4+/CD8+比值顯著降低，最終造成機體內(nèi)免疫防御系統(tǒng)的平衡狀態(tài)出現(xiàn)紊亂[6]。而胸腺肽是由28 個氨基酸組成的多肽，能作用于K 淋巴細胞的分化發(fā)育及成熟過程，增加T細胞前體的數(shù)量，具有生物反應調(diào)節(jié)及多重免疫調(diào)理的作用。有研究表明其作用機制是有效促進T 淋巴細胞的分化、成熟等過程，明顯增加CD4+、CD3+細胞亞群數(shù)量和CD4+/CD8+比值，從而提高T 淋巴發(fā)育成熟速度，最終提高患者機體內(nèi)的細胞免疫防御反應功能，降低促炎癥細胞因子的表達水平，緩解炎癥介質因子所造成的機體嚴重損傷程度，改善老年重癥肺炎患者的疾病預后情況[17－20]。

通過本項Meta 分析結果表明，與常規(guī)治療比較，胸腺肽聯(lián)合常規(guī)治療老年重癥肺炎提高了治療的有效性，基于以上病理生理機制，考慮其與胸腺肽免疫調(diào)節(jié)作用有關，但因本項研究納入文獻的數(shù)量有限，尚需大樣本、高質量的RCT 進一步研究證實。

[1]Guo J，Deng Q，Guo X，et al.Ulinastatin combined with thymosin alpha 1 for treatment of severe sepsis：a histopathological observation in rats[J].Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao，2012，32（6）：830-840.

[2]Chen H，He MY，Li YM.Treatment of patients with severe sepsis using ulinastatin and thymosin alpha 1：a prospective，randomized，controlled pilot study[J].Chin Med J（Engl），2009，122（8）：883-888.

[3]Su L，Meng FS，Tang YQ，et al.Clinical effects of ulinastatin and thymosin alpha 1 on immune-modulation in septic patients[J].Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue，2009，21（3）：147-150.

[4]Yumin L，Hao C，Xun L，et al.A new immunomodulatory therapy for severe sepsis：ulinastatin plus Thymosin alpha 1[J].J Intensive Care Med，2009，24（1）：47-53.

[5]Zhang Y，Chen H，Li YM，et al.Thymosin alpha 1 and ulinastatin-based immunomodulatory strategy for sepsis arising from intra-abdominal infection due to carbapenemresistant bacteria[J].J Infect Dis，2008，198（5）：723-730.

[6]Huang DP，Yang M，Peng WP，et al.Prevention and management of lung infections with thymosin alpha 1 in critical patients with tracheotomy[J].Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao，2006，26（1）：128-129.

[7]Naylor PH，Schulof RS，Sztein MB，et al.Thymosin in the early diagnosis and treatment of high risk homosexuals and hemophiliacs with AIDS-like immune dysfunction[J].Ann N Y Acad Sci，1984，437（1）：88-99.

[8]Goldstein G，Conant MA，Beall G，et al.Safety and efficacy of thymopentin in zidovudine（AZT）-treated asymptomatic HIV-infected subjects with 200-500 CD4 cells/mm3：a double-blind placebo-controlled trial[J].J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol，1995，8（3）：279-288.

[9]盧經(jīng)偉，劉君君.胸腺肽α1輔助治療老年重癥肺炎的療效觀察[J].西南軍醫(yī)，2014，16（3）：286-287.

[10]張勁夫.聯(lián)合應用胸腺α1治療老年重癥肺炎效果觀察[J].現(xiàn)代診斷與治療，2014，25（15）：3496-3497.

[11]張毅，劉強，田晨.血必凈聯(lián)合胸腺肽α1治療老年性重癥肺炎的療效觀察[J].醫(yī)學信息，2015，28（18）：56.

[12]徐軼，周萍.胸腺肽α1治療老年重癥肺炎的臨床療效分析[J].中國臨床實用醫(yī)學，2009，3（12）：64-65.

[13]方喜斌，吳令杰，李淑嫻.注射用胸腺法新對社區(qū)獲得性重癥肺炎老年患者體內(nèi)T 淋巴細胞亞群及血清免疫蛋白的影響[J].廣東醫(yī)學，2014，35（3）：451-452.

[14]李軼煒，王瑞萍，王煜.胸腺肽α1對老年2 型糖尿病重癥肺炎患者的療效及細胞免疫功能的影響[J].中國社區(qū)醫(yī)師，2010，12（31）：163.

[15]苗潤宏.胸腺肽α1治療老年重癥肺炎102 例療效觀察[J].山東醫(yī)藥，2008，48（16）：82-83.

[16]趙超英.胸腺肽α1在治療老年重癥肺炎中的應用[J].吉林醫(yī)學，2012，33（3）：507.

[17]季明霞，斯小水，何建新，等.胸腺肽α1用于重癥肺炎治療的效果觀察[J].浙江醫(yī)學，2015，14（9）：738-740.

[18]連寧芳，陳公平，林其昌，等.老年重癥肺炎患者細胞免疫功能改變及胸腺肽α1療效觀察[J].中華老年醫(yī)學雜志，2011，30（5）：378-380.

[19]徐俊龍，張寧，邱澤亮，等.免疫調(diào)節(jié)治療在老年重癥肺炎患者中的意義[J].浙江醫(yī)學教育，2008，23（4）：52-54.

[20]朱紅俊，徐俊龍，劉宏.胸腺肽輔助治療老年重癥肺炎時的細胞免疫功能觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2006，15（5）：599-600.

[21]李冰心，周小兵，楊林，等.連續(xù)腎臟替代治療聯(lián)合血液灌流對MODS 合并急性腎損傷患者炎性反應的影響[J].疑難病雜志，2014，13（3）：253-255.

[22]賀利平，王亞平，周麗華，等.多發(fā)傷患者損傷嚴重程度與血清降鈣素原、C 反應蛋白及血清膽堿酯酶相關性分析[J].疑難病雜志，2015，14（3）：272-275.