黎先偉 譯

豬藍(lán)耳?。≒RRS）
——過去、現(xiàn)在和未來

黎先偉 譯

僅僅說豬繁殖與呼吸障礙綜合征（PRRS，豬藍(lán)耳?。╋@得過于簡單。以往的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)告訴我們，豬藍(lán)耳病病毒的變異以及不同類型和亞型的病毒都有其各自的具體特點(diǎn)。那么，現(xiàn)有的信息將如何幫助我們戰(zhàn)勝這種病毒呢？

早在20世紀(jì)80年代末和90年代初的時(shí)候，北美和西歐地區(qū)出現(xiàn)了一種新型的疾病，其主要特征表現(xiàn)為豬的繁殖和呼吸系統(tǒng)出現(xiàn)障礙。經(jīng)初步研究證實(shí)，這種疾病是由豬動(dòng)脈炎病毒引起的，根據(jù)其臨床癥狀將其稱為豬繁殖與呼吸障礙綜合征病毒（PRRSv，后來稱為豬藍(lán)耳?。?/p>

在兩個(gè)大洲（北美洲和歐洲）內(nèi)流行著兩種明顯不同的基因/抗原的病毒：分別為美洲型和歐洲型。根據(jù)血清學(xué)調(diào)查和遺傳學(xué)分析的結(jié)果顯示，美洲型毒株在北美地區(qū)的流行時(shí)間要早于歐洲型毒株在西歐地區(qū)的流行時(shí)間，而且北美地區(qū)的美洲型毒株要比西歐地區(qū)的歐洲型毒株的遺傳變異更大。后者的發(fā)現(xiàn)主要?dú)w因于藍(lán)耳病病毒（PRRSv）在美國豬群的早期流行和/或多次入侵。

德國

西歐地區(qū)遭遇的是單一入侵，即從德國西部開始。因此，早期歐洲型毒株從遺傳角度來看有著密切的相關(guān)性。在20世紀(jì)90年代早期，一些研究已證實(shí)，美洲型毒株比歐洲型毒株具有更強(qiáng)的致病性。而事實(shí)上，雖然這兩種類型的毒株對妊娠后期母豬的生殖系統(tǒng)均可造成同樣程度的損害，但是美洲型毒株要比歐洲型毒株誘發(fā)更明顯的全身臨床癥狀（發(fā)熱和厭食等）和呼吸系統(tǒng)問題。而歐洲型毒株只有與其他病原和/毒素混合感染時(shí)，才能誘發(fā)產(chǎn)生顯著的全身和呼吸系統(tǒng)的臨床癥狀。

通過重組和遺傳漂變，美洲型毒株快速地變異，從而產(chǎn)生了更加致命以及商品疫苗（非典型PRRSv，母豬流產(chǎn)和死亡綜合征，SAMS）難以控制的新型毒株。在2006年，高致病性的美洲型毒株在中國出現(xiàn)，而這種毒株目前正嚴(yán)重影響著整個(gè)亞洲的養(yǎng)豬業(yè)（主要臨床癥狀表現(xiàn)為持久高燒、呼吸和生殖系統(tǒng)問題、高死亡率），同時(shí)這也是其他洲的真正威脅。

東歐

2009年，Uladzimir Karniychuk博士的研究結(jié)果表明，在東歐發(fā)現(xiàn)的歐洲型毒株出現(xiàn)了非常大的變異，導(dǎo)致這種新的亞型（2、3和4）與1亞型存在明顯的差異。目前，有假設(shè)認(rèn)為，歐洲型毒株在東歐的流行要遠(yuǎn)早于1亞型進(jìn)入西歐的時(shí)間。如果把整個(gè)西歐和東歐的藍(lán)耳病病毒（PRRSv）看作是一組的情況下，我們會發(fā)現(xiàn)歐洲型毒株的遺傳變異要比美國所發(fā)現(xiàn)的美洲型毒株的遺傳變異更大，這導(dǎo)致全球的豬藍(lán)耳病病毒（PRRSv）的遺傳圖譜變得非常復(fù)雜。

相關(guān)研究已證實(shí)，東歐2亞型（Bor毒株）和3亞型（Lena毒株）的豬藍(lán)耳病病毒（PRRSv）要比西歐毒株（1亞型，又稱為Lelystad毒株）的毒力更強(qiáng)。而歐洲型Lena毒株甚至與亞洲的美洲型毒株具有相同的毒力和致病性。多年來，在西歐的歐洲型藍(lán)耳病病毒（PRRSv）仍主要與生殖系統(tǒng)的問題有關(guān)。在試驗(yàn)條件下，動(dòng)物單獨(dú)接種病毒不會出現(xiàn)發(fā)熱和呼吸系統(tǒng)的問題。然而，從2013年年中開始，豬藍(lán)耳病病毒（PRRSv）在比利時(shí)和（也最有可能）相鄰國家養(yǎng)豬場的保育舍豬群造成了流感樣的問題。在試驗(yàn)條件下，動(dòng)物接種這其中的一種毒株，可成功復(fù)制出發(fā)熱和呼吸系統(tǒng)的問題。從遺傳角度來說，這種病毒與其他地方流行的豬藍(lán)耳病病毒（PRRSv）完全不同。

分化巨噬細(xì)胞

豬藍(lán)耳病病毒（PRRSv）的發(fā)病機(jī)制完全取決于分化的巨噬細(xì)胞，而這恰恰是豬體內(nèi)組成免疫系統(tǒng)的一部分重要的細(xì)胞。在過去20年中， 1亞型的歐洲型毒株（Lelystad）在豬內(nèi)的復(fù)制非常相似。豬藍(lán)耳病病毒（PRRSv）所入侵的分化巨噬細(xì)胞攜帶一種名為“唾液酸粘附素”的受體。這些細(xì)胞可輕易的在豬的扁桃體和肺、淋巴結(jié)、脾臟、子宮內(nèi)膜和胎盤內(nèi)發(fā)現(xiàn)，而在豬體內(nèi)所有其他組織中含量較低。由于病毒不能在上呼吸道內(nèi)很好地復(fù)制，因此從鼻拭子中難以分離到病毒，而且病毒也不會快速的在豬群之間傳播。

歐洲3亞型的毒株（Lena）與LV樣的毒株有所不同，這主要是因?yàn)樗鼈兡軌蚋腥疽环N新亞群的分化巨噬細(xì)胞，其不具備唾液酸粘附素受體。這意味著最有可能是另一種受體負(fù)責(zé)該病毒的入侵。通過對鼻黏膜外植培養(yǎng)的試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，另一種亞群的分化巨噬細(xì)胞在上呼吸道的呼吸上皮細(xì)胞內(nèi)含量很高，使得病毒在呼吸道組織中更強(qiáng)烈的復(fù)制（高達(dá)10～100倍），從而造成大量的病毒脫落和暴發(fā)性病毒血癥（高達(dá)100倍）。

根據(jù)這種新亞群的易感巨噬細(xì)胞的定位，人們猜測它們屬于鼻腔巨噬細(xì)胞。這些細(xì)胞形成致密的網(wǎng)絡(luò)以及承擔(dān)著機(jī)體對抗病原體的第一道防線。破壞鼻腔和肺泡巨噬細(xì)胞是為什么歐洲型Lena毒株與繼發(fā)細(xì)菌感染和膿毒癥相關(guān)最有可能的原因。

新的藍(lán)耳病毒株（Flanders-13）

新的藍(lán)耳病毒株（Flanders-13）屬于歐洲1亞型毒株，與Lena毒株處于同一進(jìn)化分支。通過采用鼻粘膜外植培養(yǎng)，該病毒也可在非粘附素陽性的巨噬細(xì)胞上復(fù)制。從歐洲型毒株感染動(dòng)物的鼻腔分泌物中測得的病毒滴度與鼻黏膜外植培養(yǎng)內(nèi)的病毒復(fù)制量處于同一個(gè)水平。雖然LV樣的歐洲1亞型毒株在鼻腔分泌物中難以檢測，但是毒力更強(qiáng)的歐洲3亞型和Flanders-13樣毒株則可輕易的檢測出來。研究人員正在對這些不同的毒株進(jìn)行傳染性試驗(yàn)，以查明病毒在鼻腔巨噬細(xì)胞的復(fù)制能力是否與其產(chǎn)氣式的傳播方式有關(guān)。感染了歐洲型毒株所增加的巨噬細(xì)胞亞群數(shù)是一種極具危險(xiǎn)的進(jìn)化過程。病毒成百上千倍的復(fù)制將產(chǎn)生相同數(shù)量級的變異病毒。

基因突變

一種生物體內(nèi)遺傳信息的改變過程（或基因突變）有助于病毒逃避宿主的免疫反應(yīng)。這種高致病性毒株使歐洲養(yǎng)豬業(yè)處于一個(gè)非常危險(xiǎn)的境地。此外，由于豬的唾液黏附素受體和CD163受體與人的同源受體具有很高的相似性，因此我們必須警惕這種病毒跨種傳染給人的風(fēng)險(xiǎn)。

由于歐洲型毒株具有上述的特點(diǎn)，根特大學(xué)的研究人員最近采用鼻黏膜外植培養(yǎng)對美洲型毒株進(jìn)行試驗(yàn)研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，老的和新近從美國分離的美洲型毒株，均可輕易的在鼻黏膜中的唾液酸黏附素陽性和陰性的巨噬細(xì)胞內(nèi)復(fù)制到很高的水平。

這些發(fā)現(xiàn)正解答一些疑問。從最開始美洲型毒株與歐洲型毒株的特點(diǎn)具有很大的差異。例如，美洲型毒株可比舊的歐洲1亞型LV樣毒株在更多亞群的巨噬細(xì)胞中復(fù)制。另外，美洲型毒株可在上呼吸道大量復(fù)制，而舊的歐洲1亞型毒株則在上呼吸道的復(fù)制水平較低。這也解釋了為什么美洲型毒株可非常容易的通過空氣傳播。此外，美洲型毒株可感染更多的巨噬細(xì)胞亞群，這說明了為什么美洲型毒株要比舊的歐洲1亞型毒株具有更強(qiáng)毒力/致病性，而且更易導(dǎo)致繼發(fā)感染的發(fā)生。這也解釋了為什么美洲型毒株能夠在唾液酸黏附素陰性的豬體中復(fù)制。

免疫反應(yīng)

豬藍(lán)耳病病毒（PRRSv）難以成為機(jī)體免疫反應(yīng)的目標(biāo)。相關(guān)的研究已證實(shí)，病毒不能誘發(fā)機(jī)體的某一些免疫反應(yīng)或使其發(fā)揮作用。不過這可誘導(dǎo)產(chǎn)生低水平的干擾素。病毒感染8d后機(jī)體的抗體水平開始上升，但需要幾周后才能檢測出微弱的中和反應(yīng)。自然殺傷細(xì)胞和細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞均不能提供足夠的保護(hù)力。僅有通過疫苗接種所激活產(chǎn)生的中和抗體（一般在免疫后一個(gè)月出現(xiàn)且水平較低）連同仍未被鑒定的豬殺傷細(xì)胞可發(fā)揮保護(hù)作用。病毒的漂移作用使其在動(dòng)物機(jī)體內(nèi)不斷的發(fā)生變化，并且使得整個(gè)免疫計(jì)劃變得十分復(fù)雜。

在不久的將來，使用合適的疫苗顯得尤為重要。疫苗的毒株應(yīng)該與目前臨床流行的野毒具有較高的同源性。這種制作高效合適的滅活和減毒活疫苗的技術(shù)已變得十分有效，而且應(yīng)該馬上應(yīng)用到臨床上。

對于疫苗來說，最終的目標(biāo)應(yīng)是研發(fā)一種可在呼吸道內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生局部免疫的標(biāo)記載體疫苗。由于豬藍(lán)耳病病毒（PRRSv）會一直發(fā)生變異例如動(dòng)脈炎病毒屬、乳酸脫氫酶病毒（LDv），因此我們必須不斷的投入研究力量以研發(fā)出最合適的疫苗。

總的來說，更好的控制豬藍(lán)耳?。≒RRS）在將來是極為重要的，而且不能等到大規(guī)模疫情暴發(fā)的時(shí)候才開始重視。從目前的情況來看，我們急需一種合適的滅活和減毒標(biāo)記疫苗，同時(shí)必須提高生物安全措施，以充分控制豬藍(lán)耳病病毒（PRRSv）的流行。養(yǎng)豬生產(chǎn)者、研究藍(lán)耳病的科研人員和制藥生產(chǎn)企業(yè)都應(yīng)負(fù)擔(dān)起相應(yīng)的責(zé)任，通力合作想出解決問題的措施，以根除這不斷變化的“敵人”。雖然克服豬藍(lán)耳病的任務(wù)還十分艱巨，但是為了人類和動(dòng)物的健康，這場硬仗不管花費(fèi)多少時(shí)間都必須把它拿下。（By Dr Hans Nauwynck）