倪 鑫，趙洪偉，馮 馳，季 平，邱麗華，李 勇，高 翔，劉 平，王 濤△

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院頜面外科 401147；2.口腔疾病與生物醫(yī)學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 401147）

口腔鱗癌是好發(fā)于頜面部的惡性腫瘤，約占口腔癌的90%，我國(guó)每年口腔癌新發(fā)病例約4.56萬(wàn)人，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道其5年生存率為32%～65%[1-2]。主要治療手段包括手術(shù)治療、術(shù)后放射治療以及術(shù)后化學(xué)治療。如何提高患者的術(shù)后生存率和術(shù)后治療的生存質(zhì)量，是該領(lǐng)域研究的重點(diǎn)。目前針對(duì)常規(guī)靜脈化療藥物的療效不佳以及并發(fā)癥較重等問(wèn)題進(jìn)行了廣泛深入的研究。其中動(dòng)脈置管化療作為一種新型的化療方式，已在肝癌等術(shù)后化療得到廣泛的應(yīng)用[3]，但用于口腔鱗癌術(shù)后化療尚未見(jiàn)報(bào)道。本研究回顧重慶醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院2005年3月至2008年3月的64例口腔鱗癌患者，給以術(shù)中即刻行顳淺動(dòng)脈逆行置管化療或術(shù)后普通靜脈化療，評(píng)價(jià)兩種不同化療方式的臨床效果、不良反應(yīng)及并發(fā)癥。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究選取在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院治療的口腔癌患者64例。納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）年齡50～70歲，平均（61.1±5.6）歲；（2）均為原發(fā)性口腔鱗癌；（3）患者術(shù)前血壓在160／90mm Hg以下，術(shù)前空腹血糖在8.3mmol／L以下，無(wú)心臟病或患有心臟病但心功能分級(jí)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，胸片示肺部無(wú)明顯暗影；（4）均無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者未診斷為口腔鱗癌；（2）患者術(shù)前血壓高于160／90mm Hg，術(shù)前空腹血糖高于8.3mmol／L，心功能分級(jí)為Ⅲ～Ⅳ級(jí)，胸片示肺部可見(jiàn)暗影；（3）出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。所有患者分為術(shù)后全身靜脈化療組（intravenous chemotherapy，IV）和術(shù)中即刻行顳淺動(dòng)脈逆行置管化療組（intra-arterial chemotherapy via the superficial temporal artery，IA）。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均由同一治療組的高年資主治醫(yī)生及以上醫(yī)生完成手術(shù)，術(shù)中均由病理檢查證實(shí)邊界無(wú)腫瘤組織。其中IA組于聯(lián)合根治術(shù)同期行IA術(shù)（圖1A、B）。ZS系列體內(nèi)埋置化療泵購(gòu)自北京兆仕醫(yī)療器械有限責(zé)任公司。

1.2.2 置管方法 通過(guò)術(shù)前CT和MRI評(píng)估從頸外動(dòng)脈分為頜內(nèi)動(dòng)脈及顳淺動(dòng)脈的交角，結(jié)合髁狀突橫徑（橫嵴的長(zhǎng)度）和內(nèi)斜面的斜度，綜合考慮導(dǎo)管植入過(guò)程中的難易程度。在置管過(guò)程中，管頭到達(dá)髁狀突平面，調(diào)節(jié)患者張閉口程度，讓管頭順利通過(guò)髁狀突平面，進(jìn)入頸動(dòng)脈三角區(qū)，在頸淋巴清掃術(shù)區(qū)的頸外動(dòng)脈外壁觸及導(dǎo)管尖端，判斷其是否進(jìn)入理想平面。置管后用1%亞甲藍(lán)溶液再定位，目標(biāo)動(dòng)脈支配區(qū)域藍(lán)染（圖1C）；結(jié)膜未見(jiàn)變藍(lán)，表明導(dǎo)管未進(jìn)入頸內(nèi)動(dòng)脈（圖1D）；原發(fā)灶術(shù)區(qū)及腫瘤邊界正常組織變藍(lán)（圖1E、F），表明原發(fā)灶切除后腫瘤邊界解剖結(jié)構(gòu)無(wú)明顯破壞，血供良好，術(shù)后化療藥物可作用于該區(qū)域。

圖1 IA技術(shù)重要步驟圖

1.2.3 化療方案 本研究采用奈達(dá)鉑（nedaplatin，NDP）和5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-Fu）二聯(lián)用藥化療。IV組患者術(shù)后1個(gè)月行靜脈化療，化療第1天靜脈滴注NDP（100mg／m2），同時(shí)于化療周期第1、3、5天分別行5-Fu（500mg／m2）靜脈滴注；IA組患者術(shù)后傷口痊愈（約1周）后給藥化療，IA組NDP和5-Fu的劑量均為IA組的1／3，并按IV組給藥方式于動(dòng)脈泵緩慢注入。所有患者化療術(shù)后每隔3周化療1次，共行6次化療。

1.2.4 療效評(píng)價(jià) 術(shù)后2周觀察兩組患者傷口愈合情況，傷口內(nèi)有無(wú)感染或裂開(kāi)。患者定期在醫(yī)院門(mén)診進(jìn)行復(fù)查，檢查患者有無(wú)復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)有無(wú)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。未來(lái)院復(fù)查患者，采用電話隨訪，了解患者一般情況。

1.2.5 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 化療不良反應(yīng)根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）抗癌藥物不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)判定，分為0～Ⅳ級(jí)[4]。主要記錄患者化療期間有無(wú)口腔黏膜炎、惡心嘔吐、貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、肝功能異常及腎功能異常等常見(jiàn)不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，使用Kaplan-Meier統(tǒng)計(jì)方法分析患者的生存率情況，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效 患者術(shù)后2周傷口愈合良好（表1），IA組29例患者傷口無(wú)裂開(kāi)，而IV組31例患者傷口無(wú)裂開(kāi)，兩組患者傷口愈合情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.302）；IA組出現(xiàn)4例患者傷口感染，而IV組2例，兩組患者傷口感染情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.391）；感染或裂開(kāi)的傷口經(jīng)過(guò)換藥后均愈合良好。所有患者的總隨訪率為92.19%（59／64），其中IV組失訪3例，隨訪率為90.63%（29／32）；IA組失訪2例，隨訪率為93.75%（30／32）。兩組患者的生存率情況，IA組和IV組的1、3、5年生存率分別為96.90%、75.00%、65.10%和87.50%、58.50%、32.90%（P＝0.020），IA組高于IV組，見(jiàn)圖2。5年隨訪中，IA組和IV組出現(xiàn)復(fù)發(fā)例數(shù)分別為3例（9.38%）和9例（28.13%），IA組明顯低于IV 組（P＝0.045）。兩組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移例數(shù)則分別為7例（21.88%）和5例（15.63%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.561）。

表1 兩組患者術(shù)后2周傷口愈合情況（n）

圖2 兩組患者生存率情況

2.2 不良反應(yīng) IA組和IV組均出現(xiàn)白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、口腔黏膜炎、惡心嘔吐、肝功能損傷患者，IA組未出現(xiàn)腎功能損傷患者。兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)例數(shù)比較，IA組不易發(fā)生白細(xì)胞減少（P＝0.006），血小板減少（P＝0.009），貧血（P＝0.005），但易發(fā)生口腔黏膜炎（P＝0.035）。兩組肝功能損害（P＝0.077）和腎功能損害（P＝0.143）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。以上結(jié)果表明IA組能有效減少NDP和5-Fu的骨髓抑制反應(yīng)和胃腸道反應(yīng)，提高患者對(duì)化療的耐受能力，有利于患者的預(yù)后。本研究均無(wú)化療相關(guān)死亡病例發(fā)生。32例行IA的患者均未出現(xiàn)心血管疾病癥狀，如血栓、腦梗死、出血等，均順利完成治療，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者化療后不良反應(yīng)分級(jí)

3 討 論

手術(shù)治療是口腔鱗癌的主要手段，但手術(shù)存在局限性，術(shù)中不能保證腫瘤組織完全切除，且術(shù)中無(wú)法判斷有無(wú)腫瘤細(xì)胞定植[5]。手術(shù)切除腫瘤組織后，殘余的G0期腫瘤細(xì)胞恢復(fù)進(jìn)入分裂增殖周期；腫瘤細(xì)胞也可通過(guò)淋巴管鄰近和跳躍式淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；術(shù)中腫瘤細(xì)胞定植等因素常引起腫瘤的復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。如何能有效的殺滅剩余腫瘤細(xì)胞和防止腫瘤細(xì)胞播散是術(shù)后治療的難題?；熀头暖熓强谇粣盒阅[瘤術(shù)后的兩大手段[6-7]，其中化療主要通過(guò)抗癌藥物或細(xì)胞毒素藥物的作用殺死或抑制殘余癌細(xì)胞?；熀喜⑹中g(shù)或放療治療口咽癌能提高約8%～22%的患者總生存率[7]。

目前化療主要有全身靜脈化療和動(dòng)脈置管化療。二者的區(qū)別是：（1）臨床上有效化療藥物的相關(guān)劑量不同；（2）化療藥物第一次到達(dá)全身器官時(shí)的動(dòng)態(tài)分布情況不同。動(dòng)脈置管化療可進(jìn)行相對(duì)選擇性腫瘤藥物輸送，有利于在腫瘤區(qū)形成較高的藥物濃度。通過(guò)動(dòng)脈置管化療，可以延長(zhǎng)抗癌藥物的作用時(shí)間，減少化療藥物的全身毒性。動(dòng)脈置管化療主要包括Seldginger法行股動(dòng)脈置管化療和IA[8-11]。通過(guò)股動(dòng)脈置管，導(dǎo)管可植入多條動(dòng)脈，但多用于短效抗癌藥物，且操作過(guò)程中可能導(dǎo)致血栓的腦轉(zhuǎn)移，約2%～5%的患者可能出現(xiàn)腦神經(jīng)障礙癥狀。而IA因其操作簡(jiǎn)單，易于推廣，術(shù)后并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，廣泛用于頭頸部腫瘤化療，且具有較高的臨床療效[12-13]。

傳統(tǒng)手術(shù)后置管容易失敗，其原因是由于手術(shù)導(dǎo)致術(shù)區(qū)原解剖結(jié)構(gòu)改變，大量瘢痕組織常導(dǎo)致術(shù)后置管困難，并且患者術(shù)后再行局部麻醉下置管，患者易出現(xiàn)緊張、焦慮等心理負(fù)擔(dān)，定位不明確。Fuwa等[14]在局部麻醉下經(jīng)數(shù)字化血管造影DSA誘導(dǎo)行顳淺動(dòng)脈超選擇性動(dòng)脈置管化療治療原發(fā)性舌鱗癌和術(shù)后復(fù)發(fā)的舌鱗癌患者，其置管成功率為83%。本研究在置管過(guò)程中均可通過(guò)頸淋巴清掃術(shù)區(qū)在直視下進(jìn)行，并可準(zhǔn)確定位導(dǎo)管尖端位置，便于導(dǎo)管進(jìn)入目標(biāo)動(dòng)脈，所有置管患者無(wú)一例失敗。與超選擇性動(dòng)脈置管比較，術(shù)中即刻置管操作簡(jiǎn)單；置管全過(guò)程均在直視下進(jìn)行，導(dǎo)管定位準(zhǔn)確，無(wú)需另行數(shù)字化血管造影或CT血管造影檢查定位，可以降低患者治療費(fèi)用；患者處于全身麻醉狀態(tài)下，不易受外在因素影響，操作時(shí)間短，對(duì)患者損傷?。粚?dǎo)管更易進(jìn)入目標(biāo)動(dòng)脈，能更好地達(dá)到治療效果；動(dòng)脈置管成功率高。

目前動(dòng)脈置管化療常作為手術(shù)或放療的輔助治療手段，但其臨床效果尚存爭(zhēng)議。Rasch等[15]對(duì)臨床Ⅳ期頭頸部鱗癌患者行放療并同期經(jīng)股動(dòng)脈置管化療或靜脈化療，其療效無(wú)明顯差異，而Robbins等[16-17]則認(rèn)為經(jīng)股動(dòng)脈置管化療聯(lián)合同期放療在治療晚期頭頸部鱗癌時(shí)局部能有效抑制腫瘤。Mitsudo等[10]也報(bào)道IA聯(lián)合同期放療治療臨床Ⅲ～Ⅳ期口腔鱗癌患者，放化療后能局部抑制腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。Wu等[18]僅使用經(jīng)顳淺動(dòng)脈置管后持續(xù)動(dòng)脈灌注化療治療晚期口角區(qū)鱗癌患者，化療后腫瘤局部治療效果明顯。本研究結(jié)果表明IA組生存時(shí)間明顯優(yōu)于IV組（P＜0.05），IA組術(shù)后復(fù)發(fā)明顯低于IV組（P＜0.05），且IA組術(shù)后不良反應(yīng)明顯降低，更利于患者完成化療，延長(zhǎng)生存時(shí)間。本研究與 Mitsudo等[10]研究報(bào)道結(jié)果相似。

動(dòng)脈置管化療使化療藥物直接到達(dá)腫瘤，避免其通血液循環(huán)損傷肝、腎等，降低全身不良反應(yīng)。Qin等[19]對(duì)使用順鉑和5-Fu方案靜脈誘導(dǎo)化療治療頭頸部鱗癌的文獻(xiàn)進(jìn)行回顧分析，結(jié)果顯示患者化療后易出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)中性粒細(xì)胞下降（33.5%）、口腔黏膜炎（25.7%）、血小板減少（8.7%）等不良反應(yīng)。青松等[20]使用順鉑、5-Fu和甲氨蝶呤方案行IA治療晚期口腔癌患者，患者化療后均未出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良化療反應(yīng)。本研究選用DNP和5-Fu治療方案抗癌作用強(qiáng)，且無(wú)明顯胃腸道反應(yīng)，IA組均無(wú)Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)，骨髓抑制反應(yīng)減低，胃腸道反應(yīng)不明顯，肝、腎功能異?；颊邇H1例。但I(xiàn)A組發(fā)生口腔黏膜炎患者較多，經(jīng)過(guò)水化治療、局部表面涂布鎮(zhèn)痛劑、貼潰瘍膜、漱口水漱口等方式，均能有效控制。

即刻IA可用于口腔鱗癌術(shù)后輔助化療，減少患者化療術(shù)后不良反應(yīng)，減少患者痛苦，能有效提高患者生存率。但本研究患者例數(shù)相對(duì)較少，需進(jìn)一步增加患者數(shù)量。同期置管是否影響血管化或非血管化修復(fù)以及術(shù)區(qū)愈合情況；術(shù)后是否影響受區(qū)血管流體動(dòng)力學(xué)情況等仍需深入研究。

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