劉美娜，馬攀勤，于秋洋，劉曉紅，何仲貴*

（1. 沈陽藥科大學 藥學院，遼寧 沈陽 110016；2. 寧夏康亞藥業(yè)有限公司，寧夏 銀川 750002）

帕瑞昔布鈉原料的藥理化性質(zhì)及含量的測定方法

劉美娜1，馬攀勤2，于秋洋1，劉曉紅1，何仲貴1*

（1. 沈陽藥科大學 藥學院，遼寧 沈陽 110016；2. 寧夏康亞藥業(yè)有限公司，寧夏 銀川 750002）

目的研究帕瑞昔布鈉理化性質(zhì)與含量測定方法，為其制劑開發(fā)提供理論依據(jù)。方法 按照藥品研究相關(guān)指導原則，研究帕瑞昔布鈉初步理化性質(zhì)，建立容量分析與HPLC法測定帕瑞昔布鈉原料藥含量，并進行比較。結(jié)果帕瑞昔布鈉為白色至類白色粉末，在波長(245±2) nm處有最大吸收，熔點約為268 ℃，在2θ角度為17.582o和 23.493o處存在明顯晶體衍射峰，帕瑞昔布的pKa為 4.81；容量分析法與HPLC法測定含量，結(jié)果無明顯差異。結(jié)論帕瑞昔布鈉理化性質(zhì)的系統(tǒng)考察，可為其制劑研究提供重要參考；非水滴定法、HPLC法均可有效的控制帕瑞昔布鈉的含量，可為本品的質(zhì)量控制提供科學依據(jù)。

藥劑學；理化性質(zhì)；高效液相色譜法；帕瑞昔布鈉；非水滴定；含量測定

帕瑞昔布鈉，化學名為N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-異惡唑基)苯基]磺?；鵠丙酰胺鈉鹽（圖1），是一種新型的非甾體抗炎藥[1]，是COX-2選擇性抑制劑伐地昔布的水溶性、非活性前體藥物，在體內(nèi)可經(jīng)肝臟迅速幾乎完全轉(zhuǎn)化成伐地昔布[2]。其對COX-2的抑制強度是對COX-1的2.8萬倍[3]，這種高選擇性使其可在不影響胃黏膜、腎臟及血小板的功能的同時，發(fā)揮鎮(zhèn)痛及抗炎作用[4-8]。

帕瑞昔布鈉是全球第一個可同時靜脈、肌肉注射用的COX-2抑制劑，主要用于治療中、重度手術(shù)后急性疼痛[9]。目前國內(nèi)研究主要集中于其藥理作用、臨床應用與聯(lián)合用藥等方面[10-12]，對其理化性質(zhì)與定量分析的研究存在很大的空白。理化常數(shù)的測定對其制劑研究具有重要的指導意義，本文作者初步研究了其理化性質(zhì)，并建立2種含量測定的方法。

Fig. 1 Structure of parecoxib sodium圖 1 帕瑞昔布鈉的化學結(jié)構(gòu)式

1 儀器與材料

UV-1801紫外-可見分光光度計（北京瑞利分析儀器公司），高效液相色譜儀（HITACHI Pump L-2130、HITACHI UV Detector L-2455，日本日立公司），ZDJ-4A自動電位滴定儀（上海精密科學儀器有限公司），pHS-2C酸度計（上海理達儀器廠），Adventurer電子分析天平（奧豪斯國際貿(mào)易有限公司），水分測定儀（上海雷磁精密儀器廠），棕色滴定管（規(guī)格 10 mL，天津玻璃廠）。

帕瑞昔布鈉對照品（純度質(zhì)量分數(shù)≥99.8%，沈陽藥科大學，批號 20140420），帕瑞昔布鈉供試品（純度質(zhì)量分數(shù)≥99.0%，沈陽藥科大學，批號20140205、20140215、20140315），帕瑞昔布（純度質(zhì)量分數(shù)≥99.0%，沈陽藥科大學，批號20140810），醋酐（分析純，天津凱信化學工業(yè)有限公司），甲醇、乙腈（色譜純，天津康科德科技有限公司），高氯酸（分析純，天津政成化學制品有限公司），鄰苯二甲酸氫鉀、冰醋酸（分析純，天津博迪化工股份有限公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 理化性質(zhì)考察

2.1.1 外觀性狀

經(jīng)肉眼觀察，帕瑞昔布鈉為白色至類白色粉末。

2.1.2 溶解性的測定

精密稱取帕瑞昔布鈉細粉適量，于25 ℃加入一定量的不同溶劑中，每隔5 min強力振搖30 s，觀察30 min內(nèi)的溶解情況，無可見的溶質(zhì)顆粒時，則視為完全溶解，結(jié)果見表1。

Table 1 The solubility of parecoxib sodium in different solvents表 1 帕瑞昔布鈉在不同溶劑中的溶解性

2.1.3 熔點的測定

取本品適量，使用差示掃描量熱法(DSC)，在50～300 ℃溫度內(nèi)、以10 ℃·min-1的升溫速率，測定帕瑞昔布鈉熔點，結(jié)果熔點約為268 ℃，典型的DSC曲線見圖2。

Fig. 2 The DSC thermograph of parecoxib sodium圖2 帕瑞昔布鈉的DSC曲線

2.1.4 X-射線衍射(XRD)

粉末X-射線衍射法（XRD）是一種直觀的晶型測定方法。試驗條件為：CuKa靶石墨單色器衍射束單色化，單流30 mA，高壓40 kV，掃描2θ角度為3～50o，掃描速度為2o·min-1。掃描結(jié)果見圖3。由圖3可見，帕瑞昔布鈉為典型的晶體化合物，在2θ角度17.582o和23.493o處存在明顯的晶體衍射峰。

Fig. 3 XRD patterns of parecoxib sodium圖 3 帕瑞昔布鈉X-射線衍射結(jié)果

2.1.5 紫外吸收光譜

精密稱取帕瑞昔布鈉適量，用水稀釋，得質(zhì)量濃度約為 10 mg·L-1的溶液，以水為空白，按照《中華人民共和國藥典》2010年版二部附錄ⅣA，在波長200～400 nm內(nèi)進行掃描，結(jié)果見圖4。帕瑞昔布鈉在波長(245±2) nm 處存在最大吸收，在波長200～220 nm有很強的末端吸收。

Fig. 4 UV spectrum of parecoxib sodium in water圖 4 帕瑞昔布鈉在水中的紫外吸收測定結(jié)果

2.1.6 帕瑞昔布鈉原料藥平衡溶解度考察

精密量取水與pH值2.5、5.0、5.8、7.0、8.0、9.0的磷酸鹽緩沖液2.0 mL，分別加至10 mL離心管中，并逐漸加入適量帕瑞昔布鈉原料藥，于 37 ℃水浴恒溫振蕩并隨時觀察添加藥物至過飽和狀態(tài)，在過飽和狀態(tài)下持續(xù)振搖72 h。將飽和帕瑞昔布鈉溶液以13 000 r·min-1離心10 min，上清液經(jīng)0.45 μm濾膜濾過，取續(xù)濾液進行適當稀釋，按“2.3.2”條方法測定，并計算帕瑞昔布鈉在各pH值條件下的平衡溶解度。結(jié)果表明：帕瑞昔布鈉在水中的平衡溶解度為 533.6 g·L-1，在緩沖液中的平衡溶解度隨pH值增大而增大（表2）。

Table 2 Equilibrium solubility of parecoxib sodium at different pH phosphate buffer solutions (n=2)表 2 帕瑞昔布鈉在不同pH磷酸鹽緩沖溶液中的平衡溶解度（n=2）

2.1.7 解離常數(shù)的測定

解離常數(shù)的測定有電位滴定法、毛細管電泳法、電導法和分光光度法等多種方法[13-14]。作者采用適用范圍廣、操作簡便的紫外分光光度法，測定強堿弱酸鹽帕瑞昔布鈉相應的弱酸帕瑞昔布的解離常數(shù)。

稱取帕瑞昔布約5 mg，置于100 mL量瓶中，加入甲醇溶解并稀釋至刻度即得儲備液。

精密移取上述儲備液2.0 mL 7份，置于10 mL量瓶中，分別加入0.1 mol·L-1鹽酸水溶液、0.1 mol·L-1氫氧化鈉水溶液和pH 值為3.49、4.49、5.00、5.47、5.97的磷酸鹽緩沖液，稀釋定容，搖勻。以對應的緩沖溶液為空白，測定各藥液在波長 245 nm處的吸光度（A）值，根據(jù)推倒公式pKa=pH-log[(Aacid-A)/(A-Aalkali)][14]計算帕瑞昔布的pKa， 公式中Aacid為帕瑞昔布在0.1 mol·L-1鹽酸水溶液中的吸光度，Aalkali為帕瑞昔布在0.1 mol·L-1氫氧化鈉水溶液中的吸光度，結(jié)果見表3。

Table 3 The results of dissociation constant determination表3 解離常數(shù)測定結(jié)果

2.2 非水滴定法

2.2.1 0.1 mol·L-1高氯酸滴定液的配制與標定

無水冰醋酸的制備: 取冰醋酸溶液適量，按其含水量計算，添加醋酐適量（每 1 g水加入醋酐5.22 mL），混勻即得。

取無水冰醋酸適量，置于1 000 mL棕色量瓶中，加入質(zhì)量分數(shù)70%～72%高氯酸8.5 mL，搖勻，緩緩滴加醋酐23 mL，邊加邊搖，至均勻混合，放冷至室溫，用無水冰醋酸定容，搖勻，放置24 h即得，避光貯存?zhèn)溆谩?/p>

取鄰苯二甲酸氫鉀基準物質(zhì)適量，在105 ℃干燥至質(zhì)量恒定，稱取約0.16 g，精密稱定，于20 mL無水冰醋酸中溶解，加入結(jié)晶紫指示液1滴，用上述高氯酸滴定液，緩慢滴定至藍色，并用空白試驗校正滴定結(jié)果。經(jīng)計算，所配制的高氯酸滴定液濃度為0.102 4 mol·L-1。

2.2.2 滴定終點指示劑顏色的確定

稱取本品約0.32 g，精密稱定。溶于25 mL無水冰醋酸中，加結(jié)晶紫指示液1滴，用0.102 4 mol·L-1高氯酸滴定液滴定，于滴定過程中測定電位，并記錄電位突躍時指示劑顏色的變化[15]。以電位（E，mV）為縱坐標，滴定體積（V，mL）為橫坐標，繪制E-V滴定曲線（圖5A），對結(jié)果進行一階導數(shù)處理得圖5B。當電位發(fā)生突躍時溶液的顏色變?yōu)樗{綠色，變化明顯，所以當指示劑顏色轉(zhuǎn)變?yōu)樗{綠色時即為滴定終點，與2010版《中華人民共和國藥典》中大部分弱堿性化合物的終點顏色一致。滴定終點時，消耗0.102 4 mol·L-1高氯酸滴定液約8 mL，實驗設計符合2010版《中華人民共和國藥典》附錄Ⅶ B的相關(guān)規(guī)定。

Fig. 5 Potentiometric titration curves of parecoxib sodium圖5 帕瑞昔布鈉電位滴定曲線

2.2.3 重復性試驗

稱取帕瑞昔布鈉（批號 2 0140205）約0.32 g (n=6)，精密稱定。按“2.2.7”條方法進行含量測定，帕瑞昔布鈉含量質(zhì)量分數(shù)平均值為99.1%，RSD為 0.15%。結(jié)果表明本方法重復性良好。

2.2.4 中間精密度試驗

由兩名不同分析人員在不同時間配制帕瑞昔布鈉（批號 20140205）原料藥樣品(n=6)，按“2.2.7”條方法進行含量測定，計算帕瑞昔布鈉含量質(zhì)量分數(shù)平均值為99.2%，RSD 為0.17%。結(jié)果表明方法中間精密度良好。

2.2.5 樣品溶液穩(wěn)定性試驗

稱取帕瑞昔布鈉（批號 20140205）約0.32 g (n=6)，精密稱定。室溫放置0、2、4、6 h，按“2.2.7”條方法進行含量測定，考察帕瑞昔布鈉原料藥供試溶液的含量變化情況。測得不同時間的帕瑞昔布鈉含量質(zhì)量分數(shù)平均值為99.2%，RSD為 0.23%。結(jié)果表明，供試溶液室溫放置6 h內(nèi)穩(wěn)定。

2.2.6 回收率試驗

分別稱取帕瑞昔布鈉精制品（批號 20140820）約0.256、0.320、0.384 g各3份，精密稱定。按“2.2.7”條方法進行含量測定，計算80%、100%、120% 3種濃度水平的回收率（n=3），結(jié)果分別為99.2%、100.2%和99.7%，RSD分別為0.15%、0.05%和0.12%，平均回收率為99.7%，均在90%～110%內(nèi)，符合測定要求。

2.2.7 樣品含量測定

稱取帕瑞昔布鈉樣品約0.32 g，精密稱定。置于25 mL無水冰醋酸中溶解，加結(jié)晶紫指示液1滴，用0.1 mol·L-1高氯酸滴定液滴定至藍綠色，記錄滴定終點體積，并用空白試驗校正滴定結(jié)果。每l mL 0.1 mol·L-1髙氯酸滴定液相當于C19H17N2O4SNa 39.24 mg。計算樣品中帕瑞昔布鈉含量質(zhì)量分數(shù)，結(jié)果見表4。

2.3 HPLC法

2.3.1 供試溶液與對照溶液的配制

取帕瑞昔布鈉樣品約25.0 mg，精密稱定。置于25 mL量瓶中，加乙腈溶解定容，作為供試儲備液，于-20 ℃條件保存?zhèn)溆谩＞芰咳」┰噧湟?.0 mL置于10 mL量瓶中，用稀釋劑乙腈-水（體積比40∶60）定容，作為供試溶液。

取帕瑞昔布鈉對照品（批號 20140820）約25.0 mg，精密稱定。置于25 mL量瓶中，用乙腈定容，作為對照儲備液，于-20 ℃條件保存?zhèn)溆?。精密量取對照儲備?.0 mL置于10 mL量瓶中，用稀釋劑乙腈-水（體積比40∶60）定容，作為對照溶液。

2.3.2 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗

色譜柱為COSMOSIL PAQ C18柱（250 mm×4.6 mm，5 μm），流動相為甲醇-10 mmol·L-1磷酸氫二鈉水溶液（用磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.0±0.1）（體積比53∶47），柱溫為30 ℃，檢測波長為215 nm，流速為1.0 mL·min-1，進樣量為10 μL。參照進口注冊標準[16]，在上述色譜條件下，系統(tǒng)適用性標準定為帕瑞昔布峰的理論板數(shù)大于5 000，拖尾因子應不大于2.0。

2.3.3 專屬性試驗

取帕瑞昔布鈉原料藥約25.0 mg，置于10 mL玻璃試管中，分別在酸、光照、氧化、堿以及熱5種條件下進行破壞實驗。具體條件如下：4 mol·L-1鹽酸溶液4 mL，(4500±500) lx 光照10 d，體積分數(shù)30%過氧化氫溶液4 mL，8 mol·L-1氫氧化鈉溶液 4 mL以及直火加熱30 s。加乙腈-水（體積比40∶60）溶解各樣品，并轉(zhuǎn)移至50 mL量瓶中，得含帕瑞昔布鈉約0.5 g·L-1的樣品溶液，進樣分析。結(jié)果表明，帕瑞昔布鈉原料藥在加熱和氧化破壞條件下最不穩(wěn)定，其次是酸性條件，在光照條件下最穩(wěn)定。各破壞條件下產(chǎn)生的雜質(zhì)峰均能與主藥峰得到良好的分離，表明方法專屬性良好，結(jié)果見圖6。

Fig. 6 Chromatograms of destruction test for parecoxib sodium圖 6 帕瑞昔布鈉破壞實驗高效液相色譜圖

2.3.4 線性相關(guān)性試驗

分別精密量取帕瑞昔布鈉對照儲備液1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0和8.0 mL置于10 mL量瓶中，用乙腈-水（體積比40∶60）稀釋至刻度，搖勻，制得帕瑞昔布鈉質(zhì)量濃度約為0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7和0.8 g·L-1的系列標準溶液。分別精密量取上述標準溶液各10 μL，注入高效液相色譜儀，并記錄峰面積。以帕瑞昔布鈉溶液的質(zhì)量濃度（ρ，g·L-1）為橫坐標，峰面積（A）為縱坐標，進行線性回歸，得回歸方程如下：A=3.42×107ρ+1.32×104，r=0.999 7。結(jié)果表明，帕瑞昔布鈉質(zhì)量濃度在0.1～0.8 g·L-1內(nèi)與峰面積呈良好的線性相關(guān)性。

2.3.5 檢測限與定量限的確定

取質(zhì)量濃度為0.1 g·L-1的帕瑞昔布鈉對照溶液，用乙腈-水（體積比40∶60）逐級稀釋，精密量取10 μL，進樣分析。以信噪比10∶1計算定量限，以信噪比3∶1計算檢測限。結(jié)果表明，帕瑞昔布鈉的定量限為20 μg·L-1，檢測限為6 μg·L-1。

2.3.6 精密度試驗

取質(zhì)量濃度為0.5 g·L-1帕瑞昔布鈉對照溶液，連續(xù)測定6次，計算峰面積相對標準偏差，RSD小于2.0%，表明儀器精密度良好。

取帕瑞昔布鈉樣品（批號 20140205），按“2.3.1”條方法平行制備供試溶液6份，按外標法計算帕瑞昔布鈉含量，測得含量質(zhì)量分數(shù)平均值為99.4%，RSD為0.6%，表明該方法重復性良好。2.3.7 回收率試驗

分別稱取帕瑞昔布鈉對照品（批號 20140820）20.0、25.0、30.0 mg各3份，精密稱定。置于25 mL量瓶中，按“2.3.1”條方法制備正常進樣濃度的80%、100%和120% 3種質(zhì)量濃度水平的對照溶液，按“2.3.9”條方法測定，計算各濃度水平的回收率。結(jié)果分別為99.8%、100.0%和99.3%，RSD分別為0.40%、0.20%和0.24%，平均回收率為99.7%，均符合測定要求。

2.3.8 溶液穩(wěn)定性試驗

取“2.3.1”條下的對照溶液，于陽光不直射的室溫條件下放置，分別于 0、2、4、6、8、10、12和24 h取樣依法測定，計算帕瑞昔布峰面積變化率。結(jié)果24 h時為-0.1%，說明溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定。

2.3.9 樣品含量測定

分別稱取3批帕瑞昔布鈉樣品與帕瑞昔布鈉對照品，按“2.3.1”條方法制備對照溶液與供試溶液，按“2.3.2”條色譜條件，取各溶液10 μL，注入高效液相色譜儀，并記錄色譜圖，按外標法計算帕瑞昔布鈉含量，結(jié)果見表4。經(jīng)比較，非水滴定法與HPLC法含量測定結(jié)果無明顯差異[15,17]。

Table 4 Results of parecoxib sodium content determination (n=3)表 4 帕瑞昔布鈉含量測定結(jié)果（n=3）

3 結(jié)論與討論

a. 作者對帕瑞昔布鈉原料藥的理化性質(zhì)進行了初步研究，帕瑞昔布鈉為白色或類白色粉末，極易溶于水，易溶于甲醇、體積分數(shù)為95%乙醇和丙酮，在乙腈中略溶，極微溶于氯仿。帕瑞昔布鈉水溶液在（245±2） nm處有最大吸收，在200～220 nm有較強的末端吸收，由DSC測得其熔點約為268 ℃，帕瑞昔布鈉為典型的晶體化合物，在2θ角度17.582o與23.493o處存在明顯晶體衍射峰，帕瑞昔布的pKa為4.81。帕瑞昔布鈉在水中的平衡溶解度為533.6 g·L-1，在緩沖液中的平衡溶解度隨pH增大而增大，理化性質(zhì)的研究對其制劑的開發(fā)有重要的指導意義。

b. 帕瑞昔布鈉為弱堿性化合物，使用非水滴定法測定含量時，終點指示劑顏色變化明顯。參照注射用帕瑞昔布鈉進口注冊標準[16]，并根據(jù)理化性質(zhì)研究結(jié)果，建立了高效液相色譜法測定帕瑞昔布鈉含量。通過對帕瑞昔布鈉原料藥破壞樣品進行分析，為使主藥與雜質(zhì)峰達到較好的分離，實驗中對多個流動相組成系統(tǒng)進行考察，最終選擇甲醇-水體系，為了提高響應、改善峰形，水相體系確定為磷酸氫二鈉緩沖溶液。

c. 作者采用2種含量測定方法測定3批帕瑞昔布鈉原料藥的含量，測定結(jié)果無明顯差異，方法學考察結(jié)果表明，2種方法均能有效的控制本品的含量，可為帕瑞昔布鈉原料藥的質(zhì)量控制提供科學依據(jù)，但由于高效液相法流動相體系pH值在3.0左右，帕瑞昔布鈉在流動相中以帕瑞昔布的形式存在，測定的主藥峰為帕瑞昔布，而帕瑞昔布為帕瑞昔布鈉合成中最后一步的起始原料，本研究建立的高效液相色譜法不能區(qū)分帕瑞昔布鈉與帕瑞昔布，而非水滴定法可以區(qū)分帕瑞昔布鈉與帕瑞昔布，因此，非水滴定法應為優(yōu)先選擇。

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Physicochemical properties and quantitative determination methods of parecoxib sodium

LIU Mei-na1, MA Pan-qin2, YU Qiu-yang1, LIU Xiao-hong1, HE Zhong-gui1*
(1. School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China; 2. Kangya of Ningxia Pharmaceuticals Co., Ltd., Yinchuan 750002, China)

ObjectiveTo preliminarily study the physicochemical properties and to develop a method to determine the content of parecoxib sodium. MethodsThe physicochemical properties such as solubility, melting point, ultraviolet absorption spectrum and so on were investigated according to some related guiding principles for pharmaceutical research and development. To determine the content of parecoxib sodium, non-aqueous titration method and HPLC method were developed and compared.ResultsParecoxib sodium was white powder with a maximum absorption at (245 ± 2) nm. Its melting point was 268 ℃. XRD results showed two characteristic diffraction peaks located at 2θ = 17.582°and 23.493°,respectively. The pKa value of parecoxib is 4.81. The results of non-aqueous titration were comparable to the results of HPLC.ConclusionsThe preliminary study on physicochemical properties of parecoxib sodium can provide important information for the subsequent pharmaceutical research and development. Both the non-aqueous titration method and high performance liquid chromatography (HPLC) method can effectively control the content of parecoxib sodium.

pharmaceutics; physicochemical properties; HPLC; parecoxib sodium; non-aqueous titration method; quantitative analysis

R 94

：A

(本篇責任編輯：趙桂芝)

（2015）06-0218-11

10.14146/j.cnki.cjp.2015.06.004

2015-04-02

劉美娜(1989-), 女(漢族), 遼寧營口人, 碩士研究生, E-mail liumeina.happy@163.com; *

: 何仲貴(1965-), 男(漢族), 寧夏鹽池人, 教授, 博士, 博士生導師, 主要從事藥物新劑型與新技術(shù)研究, Tel. 024-23986321, E-mail hezhonggui@vip.163.com。