周麗娜，詹阿來，吳宗忠，邱陸陣，鄒文，林彩文

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臨床研究

煙霧病合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者8例臨床分析

周麗娜，詹阿來，吳宗忠，邱陸陣，鄒文，林彩文

目的 探討煙霧病合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥的臨床、影像特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制及治療效果。方法 回顧性分析2005—2012年漳州市醫(yī)院共收治的8例煙霧病合并甲狀腺功能亢進(jìn)患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療及預(yù)后。結(jié)果 8例患者中，男1例，女7例，中位年齡47.9歲，除1例表現(xiàn)為腦出血外，余7例均為腦梗死，發(fā)病時(shí)大多甲狀腺功能異常，心動(dòng)過速4例，雙側(cè)大腦中動(dòng)脈狹窄或閉塞8例。6例患者通過抗甲狀腺功能亢進(jìn)藥物治療、腦梗死綜合治療或外科手術(shù)治療后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀改善，2例因甲狀腺功能亢進(jìn)控制不佳致病情加重而自動(dòng)出院。結(jié)論MD合并甲狀腺功能亢進(jìn)易導(dǎo)致中年女性缺血性腦梗死急性發(fā)作，二者在病因及發(fā)病機(jī)制上可能存在一定的聯(lián)系，及早行顱腦MRA和甲狀腺功能篩查十分必要，積極控制甲狀腺功能亢進(jìn)和手術(shù)治療是腦梗死恢復(fù)的有效手段。

煙霧?。患谞钕俟δ芸哼M(jìn)癥；煙霧綜合征

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.01.021

煙霧病(moyamoya disease，MD)是以頸內(nèi)動(dòng)脈末端(TICA)及大腦前動(dòng)脈(ACA)、大腦中動(dòng)脈(MCA)起始段慢性進(jìn)行性狹窄或閉塞為特征，并繼發(fā)引起特征性的顱底異常血管網(wǎng)形成的缺血性腦血管病[1]。其合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥的報(bào)道目前仍較少見，二者之間確切的內(nèi)在聯(lián)系也仍不十分清楚，但其往往易導(dǎo)致成年型缺血性腦卒中，需引起重視?，F(xiàn)回顧分析2005—2012年我院收治的煙霧病合并甲狀腺功能亢進(jìn)患者8例臨床資料及相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，對其發(fā)病機(jī)制分析如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2005年1月—2012年12月漳州市醫(yī)院收治確診煙霧病合并甲狀腺功能亢進(jìn)患者8例。其中男1例，女7例，發(fā)病年齡28～57歲，中位年齡47.9歲；住院時(shí)間5～21 d，中位數(shù)10 d；未發(fā)現(xiàn)其他既往史及家族遺傳史。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 入組標(biāo)準(zhǔn)：患者均為既往或入院檢查確診甲狀腺功能亢進(jìn)的腦血管病患者，并通過腦血管MRA顯示頸內(nèi)動(dòng)脈末端或大腦前動(dòng)脈、中動(dòng)脈起始部狹窄或閉塞，繼發(fā)腦底異常血管網(wǎng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：高血壓、糖尿病、冠心病等動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素及外傷、鉤端螺旋體感染、顱腦放射史等血管狹窄的常見原因。

1.3 臨床表現(xiàn) (1)甲狀腺功能亢進(jìn)表現(xiàn)：入院前已確診甲狀腺功能亢進(jìn)5例，入院時(shí)檢查首次發(fā)現(xiàn)3例。8例中僅3例在住院過程中訴頭暈、心悸、煩躁、多汗、氣促、發(fā)熱等不適，3例伴有甲狀腺腫大，余均無甲狀腺功能亢進(jìn)的自覺癥狀或體征；病程中出現(xiàn)甲狀腺危象1例；出現(xiàn)急性左心衰竭征象(肺部啰音、奔馬律及心尖區(qū)3/6級(jí)收縮期雜音) 1例。(2)腦卒中表現(xiàn)：7例臨床和影像表現(xiàn)為腦缺血，其中3例伴有癲癇，1例合并不自主運(yùn)動(dòng)，1例出現(xiàn)反復(fù)頭暈；另外1例則表現(xiàn)為反復(fù)腦出血。

1.4 合并癥 產(chǎn)褥期婦女1例，合并重癥肌無力1例，伴有自身免疫性溶血性貧血(冷抗體型)1例。

1.5 輔助檢查

1.5.1 甲狀腺功能：7例在發(fā)病時(shí)均合并甲狀腺功能異常，其中例1既往經(jīng)正規(guī)抗甲狀腺功能亢進(jìn)藥物治療后甲狀腺功能已基本恢復(fù)正常，例8入院檢查甲狀腺功能示亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)，其余例3、4、5、6、7均存在明顯的甲狀腺功能亢進(jìn)(FT3、FT4升高，TSH降低)，且例2、3、5、6、7伴有甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)升高。見表1。

1.5.2 心電圖： 8例患者心電圖主要提示有心動(dòng)過速、房顫或其他異常。見表1。

1.5.3 磁共振血管造影： 8例均有雙側(cè)MCA狹窄或閉塞；例2、3、4、5、8有雙側(cè)或單側(cè)大腦前動(dòng)脈(ACA)狹窄或閉塞；例2、4、5合并雙側(cè)大腦后動(dòng)脈(PCA)狹窄；例2、5、6、8有頸內(nèi)動(dòng)脈(ICA)狹窄；其中例2、5、8的同時(shí)有頸內(nèi)動(dòng)脈(TCA)、MCA、ACA的狹窄或閉塞。見圖1。

表1 8例患者的甲狀腺功能檢查和心電圖情況

注：A.雙側(cè)大腦中動(dòng)脈及左側(cè)大腦后動(dòng)脈閉塞或重度狹窄，willis環(huán)周圍見大量細(xì)小側(cè)枝血管形成。右側(cè)大腦后動(dòng)脈明顯狹窄變細(xì)；B.右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈、雙側(cè)大腦中動(dòng)脈均明顯變細(xì)；大腦后動(dòng)脈節(jié)段性狹窄；C.左大腦中動(dòng)脈閉塞，右大腦中動(dòng)脈M1段節(jié)段信號(hào)減弱，雙側(cè)大腦后動(dòng)脈增粗；D.左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈及左側(cè)大腦中動(dòng)脈閉塞，右側(cè)大腦中動(dòng)脈變細(xì)，雙側(cè)大腦后動(dòng)脈管徑粗細(xì)不均；E.雙側(cè)大腦中動(dòng)脈閉塞，雙側(cè)大腦后動(dòng)脈增粗；F.雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈及雙側(cè)大腦中動(dòng)脈主干閉塞；G.右側(cè)大腦中動(dòng)脈閉塞，左側(cè)大腦中動(dòng)脈M1段明顯狹窄。大腦后動(dòng)脈增粗；H.雙側(cè)大腦中動(dòng)脈閉塞，雙側(cè)大腦后動(dòng)脈明顯增粗

圖1 8例患者顱腦磁共振血管造影

1.6 治療及預(yù)后 7例腦梗死患者均予以抗血小板聚集、改善腦循環(huán)、營養(yǎng)腦神經(jīng)、脫水降顱壓等腦梗死綜合治療；例1腦出血患者先后經(jīng)“開顱血腫清除術(shù)、去骨瓣減壓術(shù)、雙側(cè)腦室鉆孔外引流術(shù)”等外科治療。例3～7同時(shí)予充分抑制甲狀腺激素分泌、控制心室率，合并甲狀腺危象者予激素及對癥支持治療。經(jīng)上述治療，6例患者病情逐漸得到改善，2例(例4及例6患者因分別合并重癥肌無力、甲狀腺功能亢進(jìn)危象，病情較重?zé)o好轉(zhuǎn))自動(dòng)出院。例1患者雖甲狀腺功能亢進(jìn)治療后好轉(zhuǎn)，卻仍反復(fù)腦出血再入院。例7因出院后甲狀腺功能未控制而再發(fā)腦梗死入院。見表2。

2 討 論

煙霧病并甲狀腺功能亢進(jìn)是由Kushima等[2]1991年最早報(bào)道，至今報(bào)道病例數(shù)仍不多，國內(nèi)僅報(bào)道過10余例，而國外報(bào)道的也僅20余例。有學(xué)者將臨床和影像表現(xiàn)類似煙霧病而可能存在血管狹窄致病因素的一組綜合征，定義為煙霧綜合征(MMS)，常見的合并MMS的疾病包括：鐮狀細(xì)胞貧血[3]、神經(jīng)纖維瘤病[4]、21-三體綜合征[5]、丘腦下部—垂體—功能障礙[6]、再生障礙性貧血、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗心磷脂綜合征、鉤端螺旋體病、結(jié)節(jié)性硬化和甲狀腺功能亢進(jìn)癥等[7]。故本組8例可歸為煙霧綜合征范疇。其確切的發(fā)病機(jī)制目前仍不十分清楚，通過本組病例及既往相關(guān)報(bào)道，推測有以下幾種可能機(jī)制。

2.1 病因及發(fā)病機(jī)制

2.1.1 甲狀腺激素的作用： 其可增加交感神經(jīng)系統(tǒng)的敏感性，促使煙霧病患者的動(dòng)脈壁發(fā)生病理變化[8]。本組中5例患者在發(fā)病時(shí)呈明顯的甲狀腺功能亢進(jìn)狀態(tài)，心電圖呈快速型心律失?；蛐呐K負(fù)荷加重的表現(xiàn)，提示過多的甲狀腺激素可增加人體的新陳代謝，腦部能量代謝及氧耗量明顯增加，加之其均有顱底Willis環(huán)附近血管嚴(yán)重狹窄和閉塞，更易出現(xiàn)大腦嚴(yán)重的低灌注，故腦血管意外發(fā)病率增加。多數(shù)患者經(jīng)積極的抗甲狀腺功能亢進(jìn)治療后病情改善，例7出院后甲狀腺功能未控制導(dǎo)致再次出現(xiàn)腦梗死，進(jìn)一步證明甲狀腺激素為MMS的主要發(fā)病機(jī)制之一。

表2 8例患者臨床特點(diǎn)、血管病變特征及治療情況

注：R.右側(cè)；L.左側(cè)；B.雙側(cè)；S.狹窄；O.閉塞；PCA：大腦后動(dòng)脈；

2.1.2 自身免疫異常： 甲狀腺疾病是一種自身免疫功能紊亂的疾病，其中TSH受體是免疫反應(yīng)的主要目標(biāo)，T細(xì)胞、細(xì)胞因子也在甲狀腺功能亢進(jìn)中發(fā)揮重要作用。而煙霧病的發(fā)病機(jī)制被推測是由于血管平滑肌上的沉淀物及相關(guān)的慢性炎性反應(yīng)導(dǎo)致管腔的慢性閉塞[1]，二者可能有相同的免疫學(xué)基礎(chǔ)。本組中5例患者發(fā)病時(shí)伴有TPO-Ab升高，提示免疫功能異常；第4例合并重癥肌無力、胸腺增生，第8例合并自身免疫性溶血性貧血，這些與煙霧病、甲狀腺功能亢進(jìn)合并存在，也進(jìn)一步說明了免疫機(jī)制可能是他們共同的發(fā)病機(jī)制。Utku等[9]和Malik等[10]就報(bào)道過Graves病合并煙霧病患者經(jīng)激素及血漿交換治療后煙霧狀血管逐漸改善，提示免疫因素參與其中。Tendler等[11]也認(rèn)為T細(xì)胞功能失調(diào)是煙霧病血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、功能失調(diào)以及出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)發(fā)生免疫刺激的一個(gè)共同的機(jī)制。

2.1.3 遺傳因素： 煙霧病是一種存在遺傳異質(zhì)性的多基因病，其常伴發(fā)甲狀腺功能亢進(jìn)癥、鐮狀細(xì)胞貧血、神經(jīng)纖維瘤病、21-三體綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等多種有遺傳傾向性的疾病，如本組第4例煙霧病合并甲狀腺功能亢進(jìn)及重癥肌無力，Suzuki等[12]報(bào)道過2例煙霧病合并甲狀腺功能亢進(jìn)及2型糖尿病，并指出基因可能參與了這三者的發(fā)病機(jī)制;Tokimura等[13]亦報(bào)道了1對母女均患有煙霧病合并甲狀腺功能亢進(jìn)，認(rèn)為遺傳因素可能為二者的發(fā)病機(jī)制之一。

2.1.4 血流動(dòng)力學(xué)異常： 甲狀腺毒性作用可引起交感神經(jīng)反應(yīng)性增加及血液高凝狀態(tài)，進(jìn)一步引起血流動(dòng)力學(xué)改變，促使煙霧病患者腦缺血事件發(fā)生?？辜谞钕俟δ芸哼M(jìn)藥物治療后多數(shù)患者癥狀可得到改善，但本組第4、6例患者經(jīng)積極的抗甲狀腺功能亢進(jìn)治療后病情仍逐步加重，Hsu等[7]、Tendler等[11]、Shen等[14]亦曾發(fā)現(xiàn)過合并甲狀腺功能亢進(jìn)的煙霧病患者在初接受抗甲狀腺功能亢進(jìn)治療或增加抗甲狀腺功能亢進(jìn)的藥物劑量或行放射性131I治療后不久出現(xiàn)卒中，考慮體內(nèi)甲狀腺激素水平的突然變化造成了血流動(dòng)力學(xué)改變繼而引發(fā)腦卒中。

2.1.5 其他： 動(dòng)脈粥樣硬化、體內(nèi)激素失調(diào)、代謝紊亂、性別等均可能是導(dǎo)致這類患者發(fā)生缺血性腦卒中的病因之一[15]。

3.2 臨床特點(diǎn)與診斷 通過本組8例患者，我們不難發(fā)現(xiàn)該類患者具有一些共同的臨床特點(diǎn)：(1)大多發(fā)生于中年女性，中位年齡47.9歲，這比國外報(bào)道的平均年齡偏大；(2)既往均無明顯高血壓、糖尿病、冠心病、下肢靜脈血栓形成或動(dòng)脈硬化等腦血管病的易患因素；(3)既往多有甲狀腺功能亢進(jìn)病史且長期未控制或未發(fā)現(xiàn)而于入院后檢查發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常，部分患者伴有TPO-Ab升高；(4)大多數(shù)患者以缺血性腦卒中(如腦梗死、TIA等)或癲癇為首發(fā)癥狀入院，少數(shù)亦可出現(xiàn)腦出血；(5)DSA是診斷煙霧病的金標(biāo)準(zhǔn)，但因價(jià)格昂貴而使用受限，而MRA為無創(chuàng)檢查手段，同樣可提示煙霧病的診斷[16]。本院8例使用MRA均提示有TICA或MCA、ACA的狹窄或閉塞等特征，其中發(fā)生在MCA、ACA狹窄或閉塞較多見。

2.3 治療與預(yù)后 目前尚無特別有效的方法，大多數(shù)采用抗甲狀腺功能亢進(jìn)及腦血管病綜合治療后病情可以逐漸改善，而甲狀腺功能未控制者則癥狀易反復(fù)或加重，如本組第7例。故認(rèn)為控制甲狀腺功能亢進(jìn)是預(yù)防腦梗死并促使恢復(fù)的關(guān)鍵。但開始治療時(shí)應(yīng)避免甲狀腺激素水平的急劇波動(dòng)，特別是當(dāng)使用了放射性131I治療后更易造成甲狀腺激素的激增。同時(shí)考慮多種可能的發(fā)病機(jī)制應(yīng)進(jìn)一步完善治療，如抑制免疫、調(diào)節(jié)血流動(dòng)力學(xué)紊亂、抗動(dòng)脈粥樣硬化等[17]。另外，當(dāng)甲狀腺功能得到控制，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀仍不穩(wěn)定時(shí)，通過外科顱內(nèi)外動(dòng)脈吻合術(shù)治療可在一定程度上改善患者的預(yù)后[7，18～20]。

綜上所述，Moyamoya病合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥在病因與發(fā)病機(jī)制上存在一定的聯(lián)系。故臨床上若發(fā)現(xiàn)有上述相應(yīng)特點(diǎn)的腦卒中患者，建議行顱腦MRA和甲狀腺功能檢查，早期合理地調(diào)整甲狀腺激素水平，對此類患者的預(yù)后至關(guān)重要；必要時(shí)外科手術(shù)治療也是一種頗具前景的選擇。

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350025 福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院肝病科(周麗娜原在福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院工作，鄒文、林彩文)；363000 福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院(詹阿來、吳宗忠、邱陸陣)

詹阿來，E-mail:zalwz@sohu.com

2014-09-30)