朱愛軍，譚紹云，張雙雙

?

普拉克索聯(lián)合美多巴治療晚期帕金森病臨床療效觀察

朱愛軍，譚紹云，張雙雙

目的 探討普拉克索聯(lián)合美多巴治療晚期帕金森病(PD)的臨床療效。方法 選擇2010年3月—2013年9月收治的晚期PD患者93例為研究對象，采用隨機(jī)分層法分為對照組(46例)和觀察組(47例)。對照組予以美多巴治療，觀察組在美多巴基礎(chǔ)上聯(lián)合普拉克索，共治療12周，每4周評定2組患者漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、PD評分量表第III部分(UPDRSIII)變化，比較療期間臨床療效、不良反應(yīng)。結(jié)果 觀察組顯效率(72.34%)、總有效率(89.36%)明顯高于對照組(47.83%、60.87%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)；2組治療8周、12周UPDRSIII評分分別為(20.12±5.31、18.56±4.37)和(24.5±5.29、21.54±4.35)、HAMD評分分別為(9.37±4.35、7.07±4.63)和(13.51±4.32、10.92±4.59)，不良反應(yīng)分別為21.28%(10/47)和54.35%(25/46)，觀察組均明顯低于對照組(P<0.05)。結(jié)論 普拉克索聯(lián)合美多巴治療中晚期PD，可顯著改善患者運(yùn)動癥狀，緩解抑郁情緒，提高治療效果。

帕金森??；普拉克索；臨床療效

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.01.008

帕金森病(PD)是臨床常見的一種神經(jīng)系統(tǒng)漸進(jìn)性退行病變，主要是由腦內(nèi)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失、黑質(zhì)紋狀通路減退導(dǎo)致多巴胺缺乏而致病[1]。多發(fā)于老年患者，尚無根治性治療方法，臨床主要采用美多巴等藥物對癥治療，但隨著用藥量的增加，并發(fā)癥也逐漸增多，并且長期用藥會導(dǎo)致異動癥、開關(guān)現(xiàn)象以及精神障礙等[2]?，F(xiàn)采用普拉克索與美多巴聯(lián)合治療方案治療PD患者47例，結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2010年3月—2013年9月我院收治晚期PD患者93例，入選標(biāo)準(zhǔn):(1)符合“中國帕金森病治療指南”[3]關(guān)于PD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。(2)無精神異常既往史。(3)入院時HAMD評分≥18分。(4)無心肝腎等其他臟器系統(tǒng)的功能障礙、衰竭。(5)患者及家屬簽署知情同意書。采用隨機(jī)分層法分為對照組(n=46)和觀察組(n=47)，對照組：男22例，女24例，年齡52～86(70.4±8.6)歲,病程3～6(4.2±1.1)年；合并高血壓15例，糖尿病12例，心臟病9例，血脂異常6例，既往家族遺傳史4例(均為常染色體隱性遺傳性帕金森病患者)。觀察組：男25例，女22例，年齡54～83(70.0±8.8)歲，病程2～7(4.3±1.2)年；合并高血壓13例，糖尿病12例，心臟病8例，血脂異常7例，既往家族遺傳史3例(均為常染色體隱性遺傳性帕金森病患者)。2組在性別、年齡、病程、合并疾病等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。1.2 治療方法 對照組予以美多巴(上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn))治療，首次劑量62.5mg/次, 2次/d，然后逐漸增加劑量，最大劑量為250mg/次, 3次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合普拉克索(上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn))治療，初始劑量0.25mg/d，2次/d，然后逐漸加大劑量，最大使用劑量為1.5mg/次，每天3次。在治療過程中，密切觀察患者運(yùn)動相關(guān)癥狀變化，以癥狀達(dá)穩(wěn)定時的使用劑量作為藥物持續(xù)給藥的維持量。2組均治療12周后評定療效。

1.3 評分標(biāo)準(zhǔn) 采用統(tǒng)一帕金森評分量表(UPDRS)III[4]評價藥物治療療效；采用HAMD評價患者抑郁癥狀改善情況，評定周期為4周。治療12周后統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率，評定藥物使用安全性。按照公式：好轉(zhuǎn)率=(治療前UPDRSIII評分-治療后UPDRSIII評分)/治療前UPDRSIII評分×100%[5]，顯效：治療后UPDRSIII評分減少，好轉(zhuǎn)率>50%；有效：治療后UPDRSIII評分減少，好轉(zhuǎn)率10%～50%；無效：治療后UPDRSIII評分減少，好轉(zhuǎn)率<10%。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效 觀察組顯效率、總有效率明顯高于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表1。

表1 觀察組與對照組治療效果比較 [例(%)]

2.2UPDRSIII評分比較 2組治療前UPDRSIII評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療4、8、12周均明顯低于治療前，且觀察組治療8周、12周評分明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 觀察組與對照組治療前后UPDRS III評分比較分)

注：與治療前比較，aP<0.05

2.3HAMD評分比較 治療前2組HAMD比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組4、8、12周均明顯低于治療前，且治療8周、12周HAMD評分觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 觀察組與對照組治療前后HAMD評分比較分)

注：與治療前比較，aP<0.05

2.4 安全性評價 觀察組治療期間頭暈、惡心嘔吐、嗜睡、精神癥狀、開關(guān)現(xiàn)象、失眠等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組(21.28%vs. 54.35%，χ2=9.469 7,P=0.002 1)。見表4。

3 討 論

PD是臨床常見的神經(jīng)系統(tǒng)病變，目前尚無根治方法，臨床治療也主要是以控制運(yùn)動相關(guān)癥狀、改善患者病殘功能、延緩疾病進(jìn)展為目的。左旋多巴(美多巴)一度為PD治療的臨床普遍用藥。迄今為止，仍是PD臨床治療最常用的有效藥物，但隨著PD病情進(jìn)展，服藥劑量逐漸增加，其劑末現(xiàn)象、晨僵、異動癥、少動、精神障礙以及開關(guān)現(xiàn)象等不良反應(yīng)的發(fā)病率也隨之明顯升高[6～8]。多巴胺受體激動劑的分子結(jié)構(gòu)與多巴胺存在部分相似性，對多巴胺受體具有直接刺激作用，最初是作為左旋多巴(美多巴)的輔助用藥，用于晚期治療效果較差及出現(xiàn)運(yùn)動并發(fā)癥的PD患者[9，10]。目前大多數(shù)臨床研究推薦，在PD患者予以癥狀治療時即應(yīng)首選多巴胺受體激動劑治療。

黃東明等[11]研究報道顯示，采用美多巴與多巴胺受體激動劑聯(lián)合治療PD患者的臨床有效率明顯優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用美多巴，且療效減退、異動癥以及開關(guān)現(xiàn)象的發(fā)生率明顯減少。普拉克索是一種新型非麥角類多巴胺受體激動劑，有以下特點(diǎn):(1)通過激動D2受體家族，緩解PD相關(guān)運(yùn)動癥狀；(2)以往動物及離體實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)它對PD有獨(dú)特的治療作用，除了能夠保護(hù)多巴胺和非多巴胺細(xì)胞免受MPP+誘導(dǎo)而產(chǎn)生細(xì)胞凋亡外，還可抑制酮基生產(chǎn)從而減輕黑質(zhì)細(xì)胞損傷[12]，降低左旋多巴用量，減少長期應(yīng)用導(dǎo)致不良反應(yīng)；(3)改善早期和晚期PD患者的震顫癥狀；(4)顯著緩解PD患者的精神心理癥狀，改善抑郁情緒[13]。本結(jié)果表明，對于中晚期PD患者而言，普拉克索聯(lián)合美多巴的療效顯著優(yōu)于單用美多巴。由于普拉克索具有上述優(yōu)勢特點(diǎn)，有學(xué)者主張PD治療應(yīng)早期聯(lián)合用藥[14]。國內(nèi)多中心隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用多巴胺受體激動劑對于美多巴的輔助治療療效并無顯著提高，但對于晚期PD患者的效果確切[15]。

表4 2組不良反應(yīng)情況比較 [例(%)]

進(jìn)一步分析2組治療前后UPDRSIII以及HAMD評分，可以發(fā)現(xiàn)，盡管2組治療后癥狀均明顯緩解，但觀察組治療8周、12周后UPDRSIII以及HAMD評分均明顯低于對照組，提示普拉克索作為一種新型多巴胺受體激動劑，對于緩解晚期PD患者相關(guān)運(yùn)動癥狀，減輕其心境障礙，緩解其抑郁和焦慮狀態(tài)是有效的，此結(jié)果與在歐美國家完成的臨床試驗(yàn)研究是相一致的[16]。從2組治療期間不良反應(yīng)數(shù)據(jù)比較上可以看出，盡管2組頭暈、惡心嘔吐、嗜睡、精神癥狀、開關(guān)現(xiàn)象、失眠等單項(xiàng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但觀察組治療期間總體不良反應(yīng)率顯著低于對照組，提示二藥聯(lián)用臨床安全性更高。

本文研究表明，普拉克索聯(lián)合美多巴治療中晚期PD，可顯著改善患者運(yùn)動癥狀，緩解抑郁療情緒，且安全可靠。本文研究的局限性在于樣本選擇數(shù)量較少，缺乏對其可能作用機(jī)制的深入分析，可能會對結(jié)果造成偏畸，有待于擴(kuò)大樣本展開多中心前瞻性研究加以證實(shí)。

1 趙杰.分析研究左旋多巴聯(lián)合普拉克索治療帕金森病的有效性及安全性[J].中國實(shí)用醫(yī)藥,2014,9(22):136-137.

2 張國平,賀茂林,王莉莉,等.血管性帕金森綜合征臨床特點(diǎn)分析[J].中國全科醫(yī)學(xué),2012,15(24):2805-2806.

3 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病及運(yùn)動障礙學(xué)組.中國帕金森病治療指南[J].中華神經(jīng)科雜志,2009,42(5):352-355.

4 佚名.帕金森病統(tǒng)一評分量表[J]. 現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2002，2(5)：277-277.

5GrossetK,NeedlemanF,MacpheeG,etal.Switchingformergottonon-ergotdopamineagonistsinParkinson’sdisease:aclonicalseriesandfive-drugdoseconversiontable[J].MovDisord, 2004,19(11):1370-1372.

6 李月惠,袁忠孝.帕金森病患者停用美多馬致惡性綜合征2例[J].疑難病雜志,2011,10(10):798-798.

7 畢樹立,劉斌,高海英.左旋多巴對帕金森病模型大鼠結(jié)腸酪氨酸羥化酶和ɑ-突觸核蛋白表達(dá)的影響[J].疑難病雜志，2014,13(10):1047-1050.

8 李艷敏,孟莉,孔祥增，等.帕金森病運(yùn)動并發(fā)癥的臨床表現(xiàn)與治療研究進(jìn)展[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2011,14(32):3664-3666.

9 朱曉瑩.美多巴治療帕金森病出現(xiàn)On-Off現(xiàn)象1例報告[J].中國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2000,3(12):1233.

10ValencaGT,GlassPG,NegreirosNN,etal.PastsmokingandcurrentdopamineagonistuseshowanIndependentanddose-dependentassociationwithimpulsecontroldisordersinParkinson'sdisease[J].ParkinsonismRelatDisord,2013,19(7):698-700.

11 黃東明,覃少東,楊華丹.普拉克索聯(lián)合美多巴治療老年中晚期帕金森病的臨床研究[J].實(shí)用老年醫(yī)學(xué),2011,25(6):490-492.

12 黃嶸,王翀.帕金森病患者血清一氧化氮、胰島素樣生長因子1及S-100B蛋白水平關(guān)系的研究[J].疑難病雜志,2014,13(1):40-41, 58.

13 黃載文.美多巴聯(lián)合鹽酸普拉克索對帕金森病患者運(yùn)動功能的影響[J].中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志,2013,16(11):74-75.

14PerezLloretS,RascolO.Pramipexoleextended-release(once-dailyformulation)forthetreatmentofParkinson'sdisease[J].ExpertOpinPharmacother,2010,11(13):2221-2230.

15 沈國柱.多巴胺受體激動劑普拉克索治療帕金森氏病的臨床療效分析與安全性評價[J].海峽藥學(xué),2012,24(1):162-163.

16DohmCP,Gr?schelS,LimanJ,etal.Droppedheadsigninducedbytransdermalapplicationofthedopamineagonistrotigotineinparkinsoniansyndrome:acasereport[J].JMedCaseRep,2013,7(1):174.

Clinical curative effect of pramipexole dopamine receptor agonist in the treatment of advanced Parkinson's disease

ZHUAijun,TANShaoyun,ZHANGShuangshuang.

DepartmentofInternalNeurology,CentralHospitalofXinwenMiningGroupCo,Ltd,ShandongProvince,Xintai271200,China

Objective To investigate the therapeutic effect of pramipexole combined with Madopar in the treatment of advanced Parkinson's disease (PD).Methods Ninty-three cases with advanced PD were randomly divided into control group (46 cases) and observation group (47 cases), control group was given Madopar treatment, observation group was given pramipexole combined with Madopar, Hamilton Depression Scale (HAMD), PD rating scale Part III (UPDRS III) changes, adverse reactions between two groups were compared.Results The observation group's efficiency (72.34%), the total effective rate (89.36%) was significantly higher than that of the control group (47.83%, 60.87%), the difference was statistically significant (P<0.05,P<0.01);atthe8thweeks, 12thweeks,the2groups'UPDRSIIIscorewere(20.12±5.31, 18.56±4.37)and(24.15±5.29, 21.54±4.35),HAMDscorewere(9.37±4.35, 7.07±4.63)and(13.51±4.32, 10.92±4.59),adversereactionswere21.28%(10/47)and54.35%(25/46),theobservationgroupweresignificantlylo-werthanthoseofthecontrolgroup(P<0.05).Conclusion Pramipexole combined with Madopar could significantly improve the motor symptoms, alleviate depression, and improve the treatment effect.

Parkinson's disease; Pramipexole; Clinical efficacy

271200 山東省新泰市新汶礦業(yè)集團(tuán)中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

2014-09-16)