江聯(lián)萍，張　寧，吳海霞，成少華，左　麗，李　綱

(復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院化療科，上海 200240)

EC-T劑量密度與常規(guī)劑量在淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者輔助化療中的比較研究

江聯(lián)萍，張寧，吳海霞，成少華，左麗※，李綱

(復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院化療科，上海 200240)

摘要：目的觀察環(huán)磷酰胺聯(lián)合表阿霉素序貫紫杉醇劑量密度化療在淋巴結(jié)陽性乳腺癌輔助化療中的安全性和耐受性，探討密度方案化療的臨床效果及對乳腺癌患者預(yù)后的影響。方法選擇2005年9月至2007年4月復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院收治的60例采用EC序貫T方案進(jìn)行輔助化療的女性淋巴結(jié)陽性乳腺癌術(shù)后患者為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為劑量密度組(29例)和常規(guī)劑量組(31例)，計(jì)劃每例患者接受EC×4序貫T×4的化療。劑量密度組每2周重復(fù)，常規(guī)劑量組每3周重復(fù)。觀察兩組患者的臨床特點(diǎn)，Ⅲ～Ⅳ級毒性反應(yīng)(包括粒細(xì)胞減少、惡心、嘔吐和脫發(fā))，復(fù)發(fā)及生存情況。結(jié)果兩組患者均按計(jì)劃完成化療。劑量密集組Ⅲ～Ⅳ級粒細(xì)胞減少發(fā)生率為20.7%(6/29),顯著低于常規(guī)劑量組的58.1%(18/31)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.034)；兩組均無血小板降低、貧血、心臟毒性、神經(jīng)毒性發(fā)生。兩組5年無病生存率和生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論EC序貫T劑量密度方案用于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的輔助化療，不良反應(yīng)可以耐受，是一個安全、有潛力的方案。劑量密度方案輔助化療與常規(guī)方案輔助化療有相似的臨床效果，均能改善乳腺癌患者預(yù)后。

關(guān)鍵詞：乳腺癌；輔助化療；劑量密度

劑量強(qiáng)度這一名詞在腫瘤治療領(lǐng)域中已出現(xiàn)近20年[1]，在臨床實(shí)際應(yīng)用中選擇化療藥物的劑量對于惡性腫瘤疾病,尤其是對化療藥物敏感的腫瘤治療效果具有很大影響。Hudis[2]首次提出劑量密集這一概念，即劑量密集是指標(biāo)準(zhǔn)的化療藥物劑量和縮短的化療給藥間歇。隨著乳腺癌抗腫瘤藥物的發(fā)展，仍然有部分患者不能從傳統(tǒng)化療中獲益，單純提高藥物劑量，甚至采用超高劑量化療不能進(jìn)一步提高化療療效[3]。本研究旨在比較淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者術(shù)后給予EC-T的劑量密集輔助化療與常規(guī)劑量輔助化療的療效、安全性、耐受性。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2005年9月至2007年4月復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院收治的女性乳腺癌術(shù)后淋巴結(jié)陽性患者60例，年齡28~75歲，平均(50±11)歲，均經(jīng)病理證實(shí)，切緣無腫瘤浸潤，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移?？ㄊ显u分(Karnofsky scores,KPS)≥80分，無嚴(yán)重心臟疾患，治療前血常規(guī)、肝、腎功能正常，心電圖大致正常。上述患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為劑量密度組(29例)和常規(guī)劑量組(31例)。

1.2治療方法劑量密度組：表阿霉素(輝瑞公司生產(chǎn)，批號：20000496)90 mg/m2第1日，環(huán)磷酰胺(德國 ASTA Medica AG生產(chǎn)，批號：20010114)600 mg/m2第1日，第3～10日應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)(麒麟中國制藥有限公司生產(chǎn)，批號：S20010062)5 μg/kg，每2周1次，共4個周期；序貫紫杉醇(百時美施貴寶公司生產(chǎn)，批號：20130359)175 mg/m2，3 h，第1日，第3～10日應(yīng)用G-CSF 5 μg/kg，每2周1次，共4個周期。常規(guī)劑量組：表阿霉素90 mg/m2第1日，環(huán)磷酰胺600 mg/m2第1日，每3周1次，共4個周期；序貫紫杉醇175 mg/m2，3 h，第1日，每3周1次，共4個周期。出現(xiàn)Ⅱ度及Ⅱ度以上粒細(xì)胞降低時可給予G-CSF。每個周期化療前查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖，必要時檢查左心室射血分?jǐn)?shù)?；熯^程中，每周至少進(jìn)行2次血常規(guī)檢查，同時在每個化療周期后必須對化療產(chǎn)生的毒性反應(yīng)進(jìn)行評價。在整個化療完成后，根據(jù)患者身體狀況和腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況繼續(xù)進(jìn)行治療。

1.3毒性反應(yīng)評估根據(jù)世界衛(wèi)生組織抗癌藥物常見不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)評定?；颊呋熀蟛涣挤磻?yīng)由正常向危重分為0～Ⅳ度，其中Ⅲ～Ⅳ級應(yīng)視為嚴(yán)重反應(yīng)[4]。生存指標(biāo)包括總生存(overall survival，OS)和無病生存期(disease-free survival，DFS)，OS是指手術(shù)日至死亡或末次隨診時間，DFS是指手術(shù)日至腫瘤轉(zhuǎn)移或疾病首次復(fù)發(fā)的時間。

2結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床特征和腫瘤特征比較兩組患者在年齡、臨床分期、浸潤性導(dǎo)管癌、區(qū)域淋巴結(jié)分期、激素受體陽性、人類表皮生長因子受體2陽性、三陰性、絕經(jīng)前、放療、脈管陽性患者比例等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1　兩組女性乳腺癌術(shù)后淋巴結(jié)陽性患者的臨床特征和腫瘤特征比較

a為t值，余為χ2值

2.2兩組Ⅲ~Ⅳ級毒性反應(yīng)比較兩組患者均無治療相關(guān)性死亡。劑量密集組惡心嘔吐發(fā)生率為13.8%(4/29)，常規(guī)劑量組為16.1%(5/31)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.350，P=0.210)；劑量密集組Ⅲ～Ⅳ級粒細(xì)胞減少發(fā)生率為20.7%(6/29),顯著低于常規(guī)劑量組的58.1%(18/31)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.640，P=0.034)；兩組均無血小板降低、貧血、心臟毒性、神經(jīng)毒性發(fā)生。

2.3兩組患者復(fù)發(fā)及生存情況隨訪5年，劑量密度組和常規(guī)劑量組分別有6例和8例復(fù)發(fā)，4例和7例死亡。DFS分別為65.5%(19/29)、51.6%(16/31),OS分別為86.2%、77.4%,兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.219，P=0.640；χ2=0.773，P=0.379)。

3討論

20 世紀(jì)70 年代開始出現(xiàn)乳腺癌術(shù)后輔助化療的臨床研究報(bào)道。為提高療效，新的藥物不斷被引入化療方案。早期乳腺癌臨床試驗(yàn)聯(lián)合研究組通過對全球28 000例參與輔助化療臨床試驗(yàn)的患者隨訪資料分析得出聯(lián)合輔助化療可以延長乳腺癌患者術(shù)后的DFS、OS并顯著降低復(fù)發(fā)率[5]。但是乳腺癌術(shù)后輔助化療的方案并無統(tǒng)一規(guī)范，臨床上的藥物選擇、給藥順序、藥物使用劑量和化療周期及化療間隔時間均存在很大差異。早期乳腺癌研究者合作組織研究顯示，早期乳腺癌術(shù)后采用環(huán)磷酰胺+氨甲蝶呤+氟尿嘧啶方案輔助化療可以使復(fù)發(fā)風(fēng)險降低24%，死亡風(fēng)險降低13%[6]。隨著蒽環(huán)類、紫杉類藥物在乳腺癌輔助化療中的不斷使用,乳腺癌的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險持續(xù)下降。對已知藥物的治療方案進(jìn)行給藥方式的改進(jìn)，也是提高輔助化療療效的方法之一。近年來，大量臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，單純提高藥物劑量不能進(jìn)一步提高療效，只會增加不良反應(yīng)。化療藥物的給藥時機(jī)對于成功治療至關(guān)重要。基于Norton-Simon理論[7]和腫瘤生長的動力學(xué)的模型(Gompertzian模型)可知，腫瘤及腫瘤細(xì)胞實(shí)際上的生長增殖并不是勻速生長過程，而是按照非指數(shù)動力學(xué)模型進(jìn)行的，腫瘤的體積越小生長速度就會越快。然而化療雖使腫瘤體積暫時變小，但殘留瘤體內(nèi)耐藥的腫瘤細(xì)胞會于化療間歇期再次進(jìn)入細(xì)胞周期而迅速生長。若此時應(yīng)用化療藥物可強(qiáng)力抑制或殺滅腫瘤細(xì)胞，在此理論基礎(chǔ)上有研究表明每2周或間隔更短的時間給予化療藥物可以最大程度地抑制腫瘤增殖和生長，顯著阻斷耐藥的腫瘤細(xì)胞再一次進(jìn)入新的細(xì)胞周期。

臨床上常通過提高化療藥物劑量強(qiáng)度的應(yīng)用來達(dá)到加強(qiáng)療效的目的。但化療藥物臨床應(yīng)用劑量具有閾值效應(yīng)，即當(dāng)單次劑量達(dá)到特定的化療藥物閾值后,額外再增加藥物劑量并不會對療效產(chǎn)生顯著促進(jìn)效果,反而會增加化療藥物的不良反應(yīng)。近年來乳腺癌的輔助化療似乎到了一個平臺期。臨床治療通過提高藥物劑量，甚至高劑量聯(lián)合骨髓或干細(xì)胞移植均未能進(jìn)一步提高療效，直至2003年JCO發(fā)表了CALGB9741 臨床試驗(yàn)的結(jié)果[8]，才改變了輔助化療療效停滯不前的局面。該試驗(yàn)依據(jù)Norton-Simon理論[7]，即腫瘤生長動力學(xué)的數(shù)學(xué)模型顯示每2周給藥較常規(guī)3周給藥對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用最大，且腫瘤細(xì)胞不易恢復(fù)正常生長。劑量密集方案可以明顯地改善乳腺癌患者的生存，含紫杉和蒽環(huán)的劑量密集方案現(xiàn)已被美國國家癌癥綜合網(wǎng)推薦使用，被用于對高危乳腺癌患者治療的輔助化療。腫瘤科臨床醫(yī)師及學(xué)者們將劑量密集化療方案應(yīng)用于淋巴瘤、卵巢癌、小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等腫瘤性疾病已經(jīng)取得了顯著的臨床療效。Hudis[2]首次于1996年證實(shí)將劑量密集化療方案應(yīng)用于乳腺癌臨床的輔助治療具有很好的DFS，但還是不可避免地存在較大毒性。自劑量密集的方法應(yīng)用于臨床以來，已有眾多的乳腺癌醫(yī)師將其應(yīng)用于乳腺癌的治療和研究。CALGB9741試驗(yàn)結(jié)果顯示，密集化療方法能顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險、死亡風(fēng)險、患者對側(cè)乳腺癌的發(fā)病率及中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率，并顯著提高4年DFS,說明劑量密集化療方法可以使患者取得良好預(yù)后，更新了傳統(tǒng)輔助化療方案中每3周重復(fù)一次的治療觀點(diǎn)[9]。2008 年發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志ECOG1199 研究比較多柔比星+環(huán)磷酰胺序貫兩個給藥間歇時間(每周或每3周)的紫杉醇或多西紫杉醇方案。該研究共納入4950例腋窩淋巴結(jié)陽性或高危的淋巴結(jié)陰性早期乳腺癌患者，中位隨訪時間為63.8個月。綜合考慮療效和安全性數(shù)據(jù)，該研究提示多柔比星+環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇方案可能是一個較優(yōu)秀的輔助化療方案[10]。McArthur和Hudis[6]的研究證實(shí)，含蒽環(huán)類藥物的密集化療方案可以顯著降低人類表皮生長因子受體2高表達(dá)所造成的乳腺癌患者DFS和OS率降低的不良影響。本研究結(jié)果顯示，劑量密集組和常規(guī)劑量組的5年DFS分別為65.5%和51.6%，5年OS分別為86.2%和77.4%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可以看出，密集化療與常規(guī)治療對患者預(yù)后影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且密集化療產(chǎn)生的不良反應(yīng)與常規(guī)治療組比較，除Ⅲ～Ⅳ級粒細(xì)胞發(fā)生率外其他不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。若能有效控制密集化療引起的不良反應(yīng)，劑量密集化療可縮短患者治療時間，為患者節(jié)約治療費(fèi)用，從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)角度來說更有利于減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和國家公共醫(yī)療資源負(fù)荷。而近年來隨著粒細(xì)胞集落刺激因子的廣泛應(yīng)用，由于粒細(xì)胞缺失引起的化療實(shí)施瓶頸已不再困擾化療療程的完成，在粒細(xì)胞集落刺激因子支持下的密集化療是安全、有效的治療方式。

總之，術(shù)后劑量密集輔助化療可能給早期乳腺癌患者帶來益處。對于年輕、激素受體陰性、人類表皮生長因子受體2基因擴(kuò)增，多個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高?；颊?，劑量密集化療方案可能更有益。

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The Effects of Dose-dense EC-T Chemotherapy for the Prognosis of Breast Cancer with Lymph-node MetastasisJIANGLian-ping，ZHANGNing，WUHai-xia,CHENShao-hua,ZUOLi,LIGang.(DepartmentofChemotherapy,FudanUniversityCancerCenterMinxingBranch,Shanghai200240,China)

Abstract:ObjectiveTo evaluate the effect of dose-dense adjuvant chemotherapy epirubicin/cyclophosphamide followed by docetaxel(EC-T) on the clinical efficacy and prognosis of breast cancer patients with lymph-node metastasis.MethodsA total of 60 patients of breast cancer treated with epirubicin/cyclophosphamide followed by docetaxel(EC-T) admitted to the Fudan University Cancer Center Minxing Branch during Sep.2005 and Apr.2007 were divided into dose-dense group(29 cases) and conventional dose group(31 cases) according to random number table method.It was planned to give every patient EC×4 sequential T×4 chemotherapy, repeated every two weeks in the dose-dense group and every three weeks in the conventional dose group.The clinical characteristics,the grade Ⅲ-Ⅳ toxicity(including the reduction of the granulocyte,nausea,vomiting and alopecia),and the recurrence and survival of the two groups were observed.ResultsBoth groups finished the chemotherapy as planned.The gradeⅢ-Ⅳ granular cells reduction incidence of dose-dense group was 20.7%(6/29),which was significantly lower than that of the conventional dose group′s 58.1%(18/31),the difference was statistically significant(P=0.034);there were no thrombocytopenia,anemia,cardiac toxicity,neurotoxicity in both groups.The 5-year disease free survival and survival rate of the two groups had no statistically significant difference(P>0.05).ConclusionDose-dense adjuvant chemotherapy using epirubicin/cyclophosphamide followed by docetaxel can achieve similar clinical results as conventional adjuvant chemotherapy in breast cancer patients with lymph-node metastasis,with tolerable adverse effects,and can improve the prognosis as well as the conventional therapy.

Key words：Breast neoplasm; Adjuvant chemotherapy; Dose-dense

收稿日期：2014-07-08修回日期：2015-06-19編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.22.042

中圖分類號：R737

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)22-4144-03