侯文艷 蔡 曄 王 娟

（南京先聲東元制藥有限公司，江蘇南京 211800）

0 引言

我國GMP第7章“確認與驗證”第139條規(guī)定：“企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)?！惫黍炞C與確認工作是制藥企業(yè)定標(biāo)和達標(biāo)運行的基礎(chǔ)，驗證與確認文件則是有效實施GMP的有力證據(jù)。

目前，很多制藥企業(yè)生產(chǎn)車間的驗證（工藝驗證、清潔驗證等）與確認工作（生產(chǎn)設(shè)備確認、公用系統(tǒng)確認等）項目較多，而實施驗證與確認項目的人員有限。面對眾多的驗證與確認項目，如何在既定的驗證與確認小組成員下更有效地完成驗證工作，同時符合法規(guī)要求，這就成為了制藥企業(yè)質(zhì)量驗證與確認小組亟待解決的問題。驗證和確認工作，使其符合GMP要求。生產(chǎn)部車間要求盡量合理安排驗證與確認活動與生產(chǎn)同步進行，提前完成驗證與確認工作，不得耽誤正常生產(chǎn)。

圖1 某生產(chǎn)車間某年的驗證與確認項目排列圖

經(jīng)統(tǒng)計，某生產(chǎn)車間某年的驗證與確認項目數(shù)量有270個，其中各類項目統(tǒng)計如表1所示，項目排列表如圖1所示。

表1 某生產(chǎn)車間某年的驗證與確認項目統(tǒng)計表

1 驗證與確認項目

面對驗證與確認項目，公司要求在節(jié)約公用系統(tǒng)運行成本、物料成本和人員成本的基礎(chǔ)上，合理安排并有效實施

由圖1可以看出，確認項目數(shù)量偏多的主要是設(shè)備確認、公用系統(tǒng)確認和工藝驗證。其中，公用系統(tǒng)確認主要為各車間空調(diào)凈化系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)、純蒸汽發(fā)生器等項目，這些直接影響到藥品生產(chǎn)環(huán)境及產(chǎn)品質(zhì)量，故該類型確認項目不可減少。對于工藝驗證，主要是上市產(chǎn)品及新品的工藝驗證，保證產(chǎn)品的質(zhì)量均一性及有效性，故此類型驗證項目不可減少。為此，應(yīng)選擇優(yōu)化生產(chǎn)設(shè)備確認流程，以減少生產(chǎn)設(shè)備確認項目數(shù)量。

圖2 原因分析圖

2 現(xiàn)狀調(diào)查

2.1 人員限制

目前，生產(chǎn)車間的驗證與確認工作一般由4～5個人主導(dǎo)實施，面對眾多的驗證項目，如未能按時完成驗證與確認項目，將會影響到車間正式生產(chǎn)和市場供貨，故需對驗證與確認流程進行優(yōu)化。

2.2 生產(chǎn)設(shè)備確認項目現(xiàn)狀

經(jīng)初步統(tǒng)計，目前生產(chǎn)設(shè)備分類如表2所示。

表2 生產(chǎn)設(shè)備分類

由表2可見，滅菌設(shè)備直接或間接影響到產(chǎn)品的無菌性，此類為關(guān)鍵設(shè)備；外包設(shè)備占到設(shè)備確認總數(shù)的18%，此類設(shè)備為非關(guān)鍵的生產(chǎn)設(shè)備，結(jié)構(gòu)簡單，無校驗需求；另外，其他普通設(shè)備占到設(shè)備確認總數(shù)的63%。故要減少生產(chǎn)設(shè)備確認項目，可考慮依據(jù)風(fēng)險分析來優(yōu)化設(shè)備確認流程，減少其他普通設(shè)備及外包設(shè)備的確認項目。

3 原因分析及要因確認

3.1 原因分析

針對生產(chǎn)設(shè)備確認項目數(shù)量多這一問題，驗證與確認小組人員集思廣益，從“人、機、料、法、環(huán)”5個方面展開了分析，并以樹圖的方式進行了歸納，如圖2所示。

3.2 要因確認

驗證與確認小組針對10條末端原因進行了要因分析：

3.2.1 確認實施人員少

調(diào)查分析：目前生產(chǎn)車間的驗證和確認工作主要由4～5人主導(dǎo)實施，由于公司在人力資源方面的限制，必須在既定人數(shù)下完成生產(chǎn)車間的驗證與確認項目，故設(shè)備確認人員需著手考慮如何在效率方面進行提高及如何在流程方面進行改進。得出結(jié)論：非要因。

3.2.2 培訓(xùn)不到位

調(diào)查分析：實施確認人員均需培訓(xùn)及考試合格，具有上崗證后從事設(shè)備確認工作。得出結(jié)論：非要因。

3.2.3新設(shè)備增多

調(diào)查分析：在2010—2011年迎接新版GMP認證時已引入大批新設(shè)備，后續(xù)逐年引入的新設(shè)備減少。得出結(jié)論：非要因。

3.2.4 舊設(shè)備的到期再確認項目多

調(diào)查分析：設(shè)備在首次確認完后均需要定期實施設(shè)備再確認，且舊設(shè)備再確認項目也是以后歷年需要進行的項目。得出結(jié)論：要因。

3.2.5 由重大維修或重要部件更換引發(fā)的設(shè)備確認項目

調(diào)查分析：查閱近兩年的年度驗證總結(jié)，由重大維修或重要部件更換引發(fā)的設(shè)備確認項目數(shù)量占設(shè)備確認數(shù)量不足1%。得出結(jié)論：非要因。

3.2.6 設(shè)備涉及多個品種生產(chǎn)時需實施多個確認

調(diào)查分析：目前涉及多個品種生產(chǎn)時，需對設(shè)備的生產(chǎn)參數(shù)進行確認，該類設(shè)備主要是固體車間設(shè)備的壓片機、混合機、烘箱等，經(jīng)統(tǒng)計該類設(shè)備占設(shè)備總數(shù)的2.8%，所以不是引起設(shè)備確認項目增多的主要原因。得出結(jié)論：非要因。

3.2.7 設(shè)備涉及多種裝載方式需實施多個確認

調(diào)查分析：目前涉及多種裝載方式的設(shè)備有干熱滅菌設(shè)備、濕熱滅菌設(shè)備、隧道滅菌烘箱等，依據(jù)GMP實施指南，每種裝載方式均需進行確認（每年至少一次），所以該類設(shè)備確認不可減少，同時統(tǒng)計該類滅菌設(shè)備占設(shè)備總數(shù)的大概9%。得出結(jié)論：非要因。

3.2.8 設(shè)備確認方法不合理

調(diào)查分析：設(shè)備實施確認方法及標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)為：（1）2010版GMP指南；（2）藥品生產(chǎn)驗證指南；（3）公司內(nèi)部驗證與確認管理SOP。得出結(jié)論：非要因。

3.2.9 設(shè)備確認方案/報告起草和審核時間長

調(diào)查分析：起草方案（5 h），審批方案（4 h，傳簽需要4～7個工作日），實施確認（依據(jù)具體項目進行），起草報告（5 h），審批報告（3 h）?？梢娖鸩?、審批設(shè)備確認方案及報告花費時間較長，且結(jié)合末端原因1（3.2.1），如何提高起草及審批效率，優(yōu)化設(shè)備確認流程需著手考慮。得出結(jié)論：要因。

3.2.10 設(shè)備位置改變實施再確認項目多

調(diào)查分析：查閱近兩年的確認文件，該類再確認項目不足1%。得出結(jié)論：非要因。

總結(jié)：最后得出兩條要因：（1）舊設(shè)備的到期再確認項目多；（2）設(shè)備確認方案/報告起草和審核時間長。

4 制定對策

針對以上分析出的兩條主要原因，利用5W 1H原則制定出相應(yīng)的對策實施表，做到問題清楚、目的明確、措施具體、項目專人負責(zé)，并規(guī)定有完成日期。對策實施表如表3所示。

表3 對策實施表

5 對策實施

5.1 設(shè)備分級管理

依據(jù)風(fēng)險評估理念，將設(shè)備進行分級管理的實施：（1）起草生產(chǎn)設(shè)備再確認操作程序；（2）優(yōu)化設(shè)備確認流程，將公司各生產(chǎn)設(shè)備進行分級管理；（3）起草生產(chǎn)設(shè)備再確認操作程序。針對舊設(shè)備的到期再確認的要因，建立生產(chǎn)設(shè)備再確認的標(biāo)準(zhǔn)操作程序，對生產(chǎn)設(shè)備再確認的方法進行規(guī)定，從而規(guī)范再確認工作的實施，確保生產(chǎn)設(shè)備確認狀態(tài)未發(fā)生偏移。依據(jù)設(shè)備的復(fù)雜程度及對產(chǎn)品質(zhì)量/檢驗結(jié)果的影響，對設(shè)備進行分級管理，如表4所示。

圖3 ⅡA類設(shè)備使用通用性表格后起草和審批時間統(tǒng)計

表4 生產(chǎn)設(shè)備分級管理

5.2 起草通用性表格的實施

（1）起草通用性表格模板，對其中ⅡA類設(shè)備測試表格起草通用性表格模板，并寫入管理規(guī)程。

（2）起草具體設(shè)備的通用性表格，起草ⅡA類設(shè)備的通用性測試表格，設(shè)備以后歷年再確認時直接使用，使用該測試表格后減少方案和報告的起草和審核時間約11 h。

ⅡA類設(shè)備使用通用性表格后起草和審批時間統(tǒng)計如圖3所示。

6 效果檢查

6.1 有形效益

依據(jù)風(fēng)險管理理念對設(shè)備進行分級管理后，生產(chǎn)設(shè)備確認項目減少，節(jié)約了水、電、氣、物料等確認過程中用到的生產(chǎn)介質(zhì)；另外，使用通用性表格后減少了方案起草和審核時間，節(jié)約人均工時。

6.2 無形價值

經(jīng)過優(yōu)化設(shè)備確認流程，普及了活動參與人員的全面質(zhì)量管理的知識，鍛煉了小組成員解決問題的能力，增強了小組成員的團隊協(xié)作精神以及創(chuàng)新意識。領(lǐng)導(dǎo)評價表如表5所示，活動效果雷達圖如圖4所示。

表5 領(lǐng)導(dǎo)評價表

為了鞏固優(yōu)化設(shè)備確認流程這項成果，公司召開了優(yōu)化確認流程總結(jié)會，并對設(shè)備確認人員進行培訓(xùn)，進一步提高設(shè)備確認效率。

圖4 活動效果雷達圖

7 結(jié)語

總之，通過進行生產(chǎn)設(shè)備確認流程優(yōu)化，提高了參與人員分析和解決問題的能力，增強了團隊合作精神，充分認識到持續(xù)創(chuàng)新是追求的目標(biāo)，也是企業(yè)核心價值觀的體現(xiàn)。通過優(yōu)化設(shè)備確認流程，達到了預(yù)期的效果，創(chuàng)造出了有形和無形雙重價值。