趙雙春 趙紅菊

（遼寧省藥品認(rèn)證中心，遼寧沈陽 110003）

0 引言

2011年1月，國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布了新修訂的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（衛(wèi)生部令第79號），其中第2章第4節(jié)規(guī)定了質(zhì)量風(fēng)險管理相關(guān)內(nèi)容，質(zhì)量風(fēng)險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或者回顧的方式，對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過程。企業(yè)實施風(fēng)險管理不僅僅是為了滿足法規(guī)要求，更多應(yīng)通過風(fēng)險管理的實施來推進(jìn)其自身質(zhì)量保障能力的提升。

本文將風(fēng)險管理工具HACCP引入到中藥生產(chǎn)企業(yè)中，著重研究以下兩個方面：HACCP簡介、HACCP在中藥浸膏轉(zhuǎn)運和儲存中的應(yīng)用。

1 HACCP簡介

1.1 HACCP概念

HACCP是Hazard Analysis and Critical Control Point的縮寫，意為危害分析和關(guān)鍵控制點。其是自20世紀(jì)60年代初由美國食品生產(chǎn)者與美國航天規(guī)劃署合作創(chuàng)建以來，一直被各個國家廣泛應(yīng)用于食品行業(yè)的風(fēng)險管理工具。

2003年WHO發(fā)布了《Application of Hazard Analysis and Critical Control Point（HACCP）methodology to Pharmaceuticals》（技術(shù)報告第908號），介紹了HACCP的原則與在制藥行業(yè)中的應(yīng)用。2005年ICH在其發(fā)布的Q9中提及風(fēng)險管理原則和方法可應(yīng)用于藥品質(zhì)量管理的不同領(lǐng)域，如產(chǎn)品整個生命周期內(nèi)的研發(fā)、生產(chǎn)、銷售以及現(xiàn)場檢查等。企業(yè)和監(jiān)管人員可以采用公認(rèn)的風(fēng)險管理工具來評定和管理風(fēng)險，如FMEA、HACCP、FTA等。

1.2 HACCP的原則和應(yīng)用

WHO首次將HACCP應(yīng)用到制藥行業(yè)中，依據(jù)其技術(shù)報告，HACCP體系基于7個原理，同時也是其應(yīng)用的主要步驟，分別為：（1）進(jìn)行危害分析；（2）確定關(guān)鍵控制點（CCPs）；（3）建立關(guān)鍵限值；（4）建立關(guān)鍵控制點（CCPs）的監(jiān)控系統(tǒng)；（5）建立糾正措施；（6）建立驗證程序；（7）建立有關(guān)上述原理及其在應(yīng)用中的所有程序和記錄的文件系統(tǒng)。

在實施HACCP的過程中，最為關(guān)鍵的環(huán)節(jié)是確定關(guān)鍵控制點（CCP）、建立CCP的關(guān)鍵限值及建立CCP的監(jiān)測系統(tǒng)。CCP的確定能夠通過判斷樹（圖1）邏輯推理法應(yīng)用予以促進(jìn)并進(jìn)行培訓(xùn)。CCP的關(guān)鍵限值通常采用的指標(biāo)隨著應(yīng)用范疇的不同而不同，如在藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)指標(biāo)通常為時間、溫度、含量均勻度、pH值、重量差異等，而在轉(zhuǎn)運和儲存環(huán)節(jié)指標(biāo)通常為時間、溫度、水分、微生物限度等。CCP的監(jiān)測系統(tǒng)應(yīng)能夠檢測關(guān)鍵控制點是否失控，必要時應(yīng)予以調(diào)整以免超過關(guān)鍵限值，減少其危害。

圖1 關(guān)鍵控制點判斷樹

2 HACCP在中藥浸膏轉(zhuǎn)運和儲存中的應(yīng)用

2.1 中藥浸膏質(zhì)量影響因素分析

浸膏是中藥制劑的重要中間產(chǎn)品，其傳統(tǒng)的提取方法包括水煎煮法、浸漬法、滲漉法、溶劑提取法等。其中，最常用的方法為幾味中藥水煎煮后酒沉、再揮酒制成濃縮液體。在生產(chǎn)企業(yè)中影響中藥浸膏質(zhì)量的因素（表1）主要有以下幾個方面：

在這些影響因素中，藥企普遍把購入藥材的質(zhì)量、生產(chǎn)過程的控制和浸膏產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗作為關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其內(nèi)部的諸多制度和操作規(guī)程主要針對上述環(huán)節(jié)制定。國內(nèi)諸多學(xué)術(shù)文章主要圍繞針對原藥材的質(zhì)量研究、生產(chǎn)工藝的可重復(fù)性和可控性研究、質(zhì)量分析方法研究等進(jìn)行。

表1 中藥浸膏質(zhì)量影響因素分析

浸膏質(zhì)量的穩(wěn)定性如含量、pH值、微生物限度等主要參數(shù)除了以上關(guān)鍵環(huán)節(jié)外，其轉(zhuǎn)運和儲存過程也對其產(chǎn)生影響。同時，浸膏的轉(zhuǎn)運和儲存過程管理（圖2）也是防止差錯、混淆的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

圖2 浸膏在生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部轉(zhuǎn)運和儲存過程

2.2 用HACCP對中藥浸膏轉(zhuǎn)運和儲存過程進(jìn)行風(fēng)險管理

將HACCP管理步驟劃分為：（1）組建HACCP小組；（2）明確轉(zhuǎn)運和儲存所需硬件及軟件；（3）依據(jù)HACCP原理開展風(fēng)險管理；（4）通過穩(wěn)定性考察進(jìn)行確證。

2.2.1 組建HACCP小組

生產(chǎn)企業(yè)首先在內(nèi)部組建風(fēng)險管理小組，包括企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、儲運部門負(fù)責(zé)人等，如圖3所示。在實施風(fēng)險管理之前，以上責(zé)任人員應(yīng)熟悉內(nèi)部管理、法規(guī)相關(guān)要求以及HACCP相關(guān)原理及應(yīng)用流程。

圖3 質(zhì)量風(fēng)險管理小組結(jié)構(gòu)圖

2.2.2 明確轉(zhuǎn)運和儲存所需硬件及軟件

（1）生產(chǎn)企業(yè)需具備保證中藥浸膏轉(zhuǎn)運和儲存的設(shè)施設(shè)備如表2所示，這些設(shè)施設(shè)備應(yīng)整潔、無污染，并可持續(xù)維持在可接受的溫濕度范圍內(nèi)。操作規(guī)程。規(guī)程內(nèi)容應(yīng)包含目的、制定依據(jù)、風(fēng)險管理人員構(gòu)成、實施HACCP具體步驟、周期、實施HACCP清單表格等相關(guān)內(nèi)容。

2.2.3 依據(jù)HACCP原理開展本企業(yè)內(nèi)部的風(fēng)險管理

表2 中藥浸膏轉(zhuǎn)運和儲存的設(shè)施設(shè)備

（2）制定實施HACCP的SOP。企業(yè)應(yīng)依據(jù)其自身的質(zhì)量管理體系起草、審核并發(fā)布風(fēng)險管理標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)HACCP原理開展本企業(yè)內(nèi)部的風(fēng)險管理，表3為中藥浸膏轉(zhuǎn)運和儲存HACCP清單。

表3 中藥浸膏轉(zhuǎn)運和儲存HACCP清單

（1）進(jìn)行危害分析。HACCP工作小組列出轉(zhuǎn)運和儲存環(huán)節(jié)中預(yù)期可能產(chǎn)生的所有危害，這些環(huán)節(jié)包括了圖2等所有環(huán)節(jié)，形成HACCP清單。

（2）確定關(guān)鍵控制點。風(fēng)險控制的目的在于將風(fēng)險降低到可以接受的水平，包括降低風(fēng)險的嚴(yán)重性和可能性。HACCP工作小組對確定的每個顯著危害明確主要的控制措施，對每個控制措施采用圖1中的判斷樹確定是否為關(guān)鍵控制點，并納入HACCP清單（舉例如表3）。

（3）建立每個關(guān)鍵控制點的關(guān)鍵限值。HACCP小組對每個關(guān)鍵控制點建立一項或多項控制指標(biāo)，確保將危害減少至可接受的水平，關(guān)鍵限值的確定應(yīng)依據(jù)科學(xué)、法規(guī)指南或?qū)＜医ㄗh等，寫入HACCP清單中。

（4）建立關(guān)鍵控制點（CCPs）的監(jiān)控系統(tǒng)。HACCP小組對經(jīng)營環(huán)節(jié)所確定的關(guān)鍵控制點建立分析HACCP體系是否正確運行。驗證活動可包括HACCP體系和記錄的復(fù)查、偏差和產(chǎn)品處理的復(fù)查、證實關(guān)鍵控制點（CCPs）處于受控狀態(tài)。

（7）建立文件和記錄保持系統(tǒng)。風(fēng)險管理活動最終需要依靠文件和記錄體現(xiàn)其執(zhí)行的全過程。一般文件記錄包括HACCP清單、工作小組名單、設(shè)施設(shè)備和文件系統(tǒng)描述、員工培訓(xùn)記錄等。其由HACCP小組統(tǒng)一歸檔保存，期限可與其公司的SOP保持一致。

2.2.4 通過穩(wěn)定性考察進(jìn)行確證

生產(chǎn)企業(yè)通常對中藥浸膏的穩(wěn)定性進(jìn)行考察以建立浸膏儲存效期。同樣，HACCP小組可通過穩(wěn)定性考察來確證執(zhí)行風(fēng)險管理的有效性?？疾祉椖亢蜆?biāo)準(zhǔn)可依據(jù)企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，也可通過評估減少或增加部分項目，并適度延長考察期限。表4為浸膏穩(wěn)定性考察項目表。相應(yīng)的監(jiān)測系統(tǒng)。其應(yīng)能夠檢測關(guān)鍵控制點（CCP）是否失控。而且監(jiān)測最好能夠及時提供信息，以便做出調(diào)整，確保過程受控，防止偏離關(guān)鍵限值。

表4 浸膏穩(wěn)定性考察項目表

（5）建立糾正措施，以便當(dāng)監(jiān)控表明某個特定關(guān)鍵控制點（CCP）失控時采用。HACCP小組必須制定HACCP體系中各個關(guān)鍵控制點（CCP）特定的糾正措施，以便出現(xiàn)偏離時對偏離進(jìn)行處理。糾偏措施應(yīng)包括：確定并糾正引起偏離的原因；確定偏離時所涉及產(chǎn)品的處理方法；記錄糾偏過程便于追溯等。

（6）建立驗證程序。HACCP小組可在執(zhí)行風(fēng)險管理后不定期地對其進(jìn)行驗證，驗證包括隨機抽樣

3 結(jié)語

在中藥浸膏轉(zhuǎn)運和儲存過程中開展風(fēng)險管理對保證最終生產(chǎn)制劑質(zhì)量有著積極的意義，本文借鑒了HACCP風(fēng)險管理工具對浸膏流通過程開展風(fēng)險管理，其主要內(nèi)容包括進(jìn)行危害分析、確立關(guān)鍵控制點和限值、建立監(jiān)測系統(tǒng)并在出現(xiàn)異常問題時建立糾偏措施。需要注意的是，風(fēng)險管理不是一次性行為，企業(yè)應(yīng)不斷提升對風(fēng)險的認(rèn)知并將新的風(fēng)險納入到HACCP管理中去。

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