陳子彬，豐浩榮，王祥和

創(chuàng)傷后急性肺損傷(ALI)是創(chuàng)傷后常見的繼發(fā)性損傷，尤其以閉合性胸部創(chuàng)傷后多見，可發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，伴發(fā)ARDS的患者病死率為50% ～70%，若出現(xiàn)感染則高達90%［1］。其病理特征為機體出現(xiàn)彌漫性肺泡-毛細血管膜損傷所引起的肺水腫、微肺不張等，臨床表現(xiàn)為頑固性低氧血癥、呼吸窘迫等［2-3］。早期治療ALI對改善患者的預后具有重要意義。本文回顧性分析早期應用烏司他丁聯(lián)合大黃對ALI的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年2月—2013年12月解放軍98醫(yī)院ICU收治的84例創(chuàng)傷后ALI，臨床診斷符合ALI診斷標準［4］，男60例，女24例;年齡18～70歲。X線和CT評分均為0分。入選標準:年齡≥18歲;均有外傷史，損傷嚴重程度評分(ISS)≥16分;排除標準:心肺疾患史;基礎疾病預后極其惡劣，短期內(nèi)可能成為死亡主因者(如合并晚期惡性腫瘤、特重型顱腦損傷、嚴重胸腹聯(lián)合傷或多發(fā)臟器傷等)。按治療方法分為烏司他丁組、大黃組、聯(lián)合用藥組和對照組，每組21例。4組性別、年齡、致傷原因、損傷部位、既往病史等方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 4組創(chuàng)傷后急性肺損傷患者一般資料比較

1.2 臨床表現(xiàn) 存在發(fā)病的高危因素，急性起病。臨床表現(xiàn)有胸痛、胸悶、咳嗽、咳痰或痰中帶血、呼吸困難、呼吸頻率加快、煩躁、發(fā)紺、肺部可聞及濕啰音等。動脈血氧分壓(PaO2)/吸入氧氣濃度(FiO2)≤300 mmHg;胸部X線或CT檢查示兩肺浸潤陰影;肺毛細血管楔壓(PCWP)≤18 mmHg或臨床除外心源性肺水腫。

1.3 治療方法 4組均給予西醫(yī)常規(guī)治療，包括積極治療原發(fā)病及合并傷、聯(lián)合激素抗生素控制感染、對癥支持治療、限制液體入量、營養(yǎng)支持治療等。對呼吸頻率＞28/min的34例使用鼻導管或面罩吸氧(氧流量 ＞6 L/min)，對動脈血氧飽和度 ＜0.94、PaO2＜55 mmHg的50例給予面罩無創(chuàng)機械通氣。對照組僅給予常規(guī)治療。烏司他丁組加用烏司他丁(廣東天普生物化學制藥有限公司生產(chǎn)，批號:20110632)200萬單位+生理鹽水100 ml微泵靜脈注射，每日2次，連用6 d。大黃組采用大黃膠囊(解放軍98醫(yī)院制劑室生產(chǎn)，批號:98yy20120704)鼻飼，劑量為3 g，每日2次，連用6 d，治療過程中調(diào)整大黃劑量，保持每日大便1～3次。聯(lián)合用藥組藥物用法及劑量分別與烏司他丁組及大黃組相同。

1.4 觀察指標 觀察治療前、治療第7天呼吸頻率、氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、胸部X線或CT評分的改變(0分:病變進展;1分:無改善;2分:病變輕度吸收;3分:病變明顯吸收;4分:病變完全吸收［5］)、機械通氣時間、ARDS發(fā)生率、病死率等。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)測定C反應蛋白(CRP)、白介素-2(IL-2)、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 13.5統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料以均數(shù)±標準差(x±s)表示，采用配對t檢驗和方差分析，α=0.05為檢驗水準。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 4組共死亡10例，其中烏司他丁組2例，大黃組3例，聯(lián)合用藥組1例，對照組4例，均死于入院后3～5 d，其中死于合并傷手術及栓塞各2例，死于腦水腫和多臟器功能衰竭各3例。烏司他丁組、大黃組和聯(lián)合用藥組機械通氣時間、總住院時間均短于對照組，ARDS發(fā)生率低于對照組，烏司他丁和聯(lián)合用藥組X線或CT評分均高于對照組，且上述指標聯(lián)合用藥組與烏司他丁組和大黃組比較差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 4組創(chuàng)傷后急性肺損傷治療后機械通氣時間、總住院時間、急性呼吸窘迫發(fā)生率及X線或CT評分比較

2.2 呼吸相關指標 4組治療后呼吸頻率減緩，PaCO2、PaO2/FiO2增高，與治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。呼吸頻率和PaCO2烏司他丁組和聯(lián)合用藥組低于對照組，聯(lián)合用藥組低于大黃組，PaO2/FiO2高于其他3組(P＜0.05)，見表3。

表3 4組創(chuàng)傷后急性肺損傷治療前后呼吸相關指標變化(x±s)

2.3 血白細胞及細胞因子 4組治療后血白細胞、CRP及IL-2、IL-6、TNF-α水平均較治療前下降(P＜0.05);烏司他丁組和聯(lián)合用藥組治療后血白細胞、CRP均低于對照組(P＜0.05)，大黃組治療后與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);除大黃組TNF-α外，烏司他丁組、大黃組和聯(lián)合用藥組治療后血漿中IL-2、IL-6、TNF-α水平均低于對照組，聯(lián)合用藥組治療后血白細胞和細胞因子均低于大黃組，且CRP和TNF-α均低于烏司他丁組(P＜0.05)，見表4。

表4 4組創(chuàng)傷后急性肺損傷治療前后血白細胞及血細胞因子變化(x±s)

3 討論

關于ALI的發(fā)病機制迄今尚未完全闡明。近年來研究表明，創(chuàng)傷后引起ALI的機制主要包括以下幾方面［6］:①創(chuàng)傷后腸缺血或再灌注而引起腸黏膜屏障作用衰竭，進而導致腸黏膜通透性改變、腸道常駐菌群移位，大量TNF-α合成并釋放，引起中性粒細胞“呼吸爆發(fā)”，釋放多種炎性介質(zhì)、蛋白酶、氧自由基等進而導致急性蛋白生成、啟動凝血途徑;②通過釋放 TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8 及血小板活化因子(PAF)等炎性介質(zhì)，始動和放大ALI炎性反應;③誘發(fā)巨噬細胞、單核細胞合成大量TNF-α，TNF-α促進ALI發(fā)病并導致肺內(nèi)全身炎性反應綜合征(SIRS)的進一步惡化;④由于創(chuàng)傷、出血及感染，肺組織產(chǎn)生大量應激因子和炎性因子，刺激機體產(chǎn)生大量內(nèi)皮素，高濃度的內(nèi)皮素導致肺水腫;炎癥過程中中性粒細胞進入肺泡腔損傷Ⅱ型上皮細胞，通過一系列機制而加重肺水腫;⑤創(chuàng)傷后肺組織內(nèi)發(fā)生一系列病理變化過程，激活、合成大量具有毒性作用的一氧化氮(NO)等。機體的炎性反應引起機體內(nèi)環(huán)境嚴重紊亂，導致SIRS，繼而誘發(fā)加重已出現(xiàn)或潛在的多器官功能障礙綜合征(MODS)［7-8］，使心、肺、肝、腎等重要臟器的負擔加重，機體免疫功能下降，致疾病難以逆轉(zhuǎn)，病死率升高。目前一般認為創(chuàng)傷后發(fā)生ARDS的根本原因是感染、全身炎性反應，因此，控制原發(fā)病并遏制其誘導的全身失控性炎性反應是防治 ALI的必要措施［9］。

白細胞、CRP、IL-6和TNF-α是目前公認的能較好反映ALI/ARDS的指標，治療中測定這些因子水平的動態(tài)變化，可大致反映ALI/ARDS的程度和轉(zhuǎn)歸［8-9］。研究表明，大黃和烏司他丁有對抗全身急性過度炎性反應的作用，用于ALI有一定療效［10］。烏司他丁是從健康成年男性新鮮尿液中提取的精制酸性糖蛋白，是一種高效、廣譜蛋白酶抑制劑，能抑制白細胞過度激活及炎性介質(zhì)的釋放，通過抑制黏附因子、IL-8、中性粒細胞彈性蛋白酶等的釋放，阻斷炎性介質(zhì)及白細胞間的惡性級鏈反應，減輕各種蛋白酶對機體組織器官功能的不良作用，減少肺損傷［11-18］。而中藥大黃為鈣離子通道阻滯劑，其主要成分為大黃素、大黃酸、蘆薈大黃酸等，能保護細胞的完整結(jié)構(gòu)，防止細胞內(nèi)鈣超載，維護細胞間的緊密聯(lián)接，抑制白細胞、CRP、IL-6、TNF-α等因子的產(chǎn)生和釋放;同時大黃能增加腸蠕動，下瀉通便，抑制腸道內(nèi)細菌易位和腸道內(nèi)毒素的吸收，減少菌血癥的發(fā)生，維護胃腸屏障功能，減少外傷后腸源性肺損傷發(fā)生率，改善ALI/ARDS患者的PaO2/FiO2，糾正低氧血癥［15］。

有文獻報道，選用烏司他丁及大黃治療各種病因所致全身炎性反應的臨床效果較好［13-14，19-22］。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，其他3組治療后患者機械通氣和住院時間縮短，ARDS發(fā)生率降低;烏司他丁組和聯(lián)合用藥組X線或CT評分增高，PaCO2降低，血白細胞、CRP、IL-6、TNF-α水平低于對照組，且聯(lián)合用藥組臨床療效更佳，提示烏司他丁和大黃對ALI均具有治療作用，兩者聯(lián)合應用可協(xié)同抑制炎性介質(zhì)釋放和過量超氧化物的產(chǎn)生，防止創(chuàng)傷或缺血再灌注對機體重要臟器的損傷，改善微循環(huán)，同時具有一定的抑制或下調(diào)過度全身炎性反應和保護肺功能的作用，進而改善ALI/ARDS的預后。

綜上所述，對于創(chuàng)傷致ALI/ARDS患者，常規(guī)給予機械通氣、抗生素、糖皮質(zhì)激素、營養(yǎng)支持等處理，必要時輔以手術仍是經(jīng)典的治療方法，但烏司他丁和(或)大黃在治療過程中也可起一定協(xié)同效應，并且治療簡便、臨床療效確切，尤以二者聯(lián)用時效果更明顯。

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