楊明珠 李亞軍 李文影 秦文芝

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，許多既往不能或不宜妊娠的女性進(jìn)入孕期，成為高危孕婦。高危妊娠是指具有某一種或幾種高危因素的妊娠，如孕婦年齡達(dá)到或超過35歲、患有各種急慢性疾病和妊娠并發(fā)癥、多胎妊娠、輔助生育受孕等。高危妊娠孕婦和胎兒的不良妊娠結(jié)局較正常妊娠女性明顯增加，因此更需要重視其圍生期保健。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是妊娠期特發(fā)性疾病，好發(fā)于妊娠中晚期，可引起早產(chǎn)、胎兒窘迫、新生兒窒息和吸入性肺炎等，是死胎的主要原因之一［1］。ICP發(fā)病機(jī)制尚不明確，雌激素水平升高、硒元素?cái)z入過少、遺傳、免疫因素、高齡等可能為其危險(xiǎn)因素［2］。早期診斷和早期干預(yù)可改善ICP圍產(chǎn)兒的預(yù)后［3］，降低膽汁酸水平是治療ICP的主要方法［4］。本研究分析合并高血壓、糖尿病或甲狀腺機(jī)能減退高危孕婦與正常妊娠孕婦ICP發(fā)病情況及圍產(chǎn)兒結(jié)局，探討在該人群常規(guī)篩查ICP的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 登記2012至2014年于清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院系統(tǒng)產(chǎn)檢并分娩的所有孕婦。共有高危妊娠患者340例，其中妊娠期伴發(fā)糖尿病者184例，伴高血壓者120例，伴甲狀腺功能減退者28例，雙胎妊娠8例。為避免多重高危因素及原有ICP對(duì)研究結(jié)果的影響，排除64例數(shù)據(jù)不完整的孕婦。同期正常妊娠孕婦1 186例作為對(duì)照組，年齡24～33歲，平均年齡(28.1±1.8)歲，孕周28～41+6周。

1.2 ICP診斷標(biāo)準(zhǔn) ICP癥依據(jù)《中華婦產(chǎn)科學(xué)》［5］標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷:(1)妊娠晚期出現(xiàn)皮膚瘙癢和不同程度的黃疸;(2)血清肝膽酸水平大于10 μg/ml，血清轉(zhuǎn)氨酶輕到重度升高;(3)妊娠是引起皮膚瘙癢及生化檢查異常的惟一原因;(4)妊娠終止后癥狀體征迅速消失，異常生化指標(biāo)恢復(fù)正常。

1.3 研究方法 對(duì)2組孕婦臨床資料進(jìn)行分析，比較其血清膽汁酸水平、ICP發(fā)生率、圍產(chǎn)兒合并癥等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料用±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，，P＜0.05表示為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組ICP發(fā)病情況比較 與正常妊娠女性比較，高危妊娠女性總組血清膽汁酸水平較高(P＜0.05)，ICP發(fā)生率明顯增高(P＜0.01)。其中合并糖尿病、高血壓或甲狀腺機(jī)能減退各亞組ICP發(fā)生率。均比正常妊娠女性ICP發(fā)生率增加6～7倍。與正常妊娠女性比較，高危妊娠女性總組胎兒宮內(nèi)窘迫增加3～5倍，早產(chǎn)增4～5倍，初生兒低體重增加2～3倍，新生兒窒息幾率也大大提高(P＞0.05)。見表1。

2.2 2組ICP圍產(chǎn)兒結(jié)局比較 高危妊娠組胎兒宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)、新生兒窒息及低體重兒發(fā)生率均高于正常妊娠組(P＜0.05)。高危妊娠組內(nèi)比較，各種不良結(jié)局發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表1 各組孕婦妊娠期ICP發(fā)病情況比較

注:與正常妊娠的比較，*P＜0.05

表22組ICP圍產(chǎn)兒結(jié)局比較 例(%)

注:與正常妊娠的比較，*P＜0.05

3 討論

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥是由激素、免疫、遺傳和環(huán)境等多種因素共同作用導(dǎo)致的一種疾病。其主要病理機(jī)制為妊娠中晚期膽汁代謝障礙及排出受阻，使膽汁淤積于肝細(xì)胞及肝內(nèi)膽管內(nèi)，引起孕婦血中膽汁酸水平升高及肝功能異常。臨床主要表現(xiàn)為黃疸和皮膚瘙癢等。ICP病程長且病情重時(shí)，血循環(huán)中異常增高的膽汁酸、膽紅素可在胎盤絨毛間腔沉積，同時(shí)刺激滋養(yǎng)細(xì)胞增生，發(fā)生絨毛間質(zhì)水腫，使胎盤絨毛間腔狹窄，胎盤血流灌注不足［6］，也可導(dǎo)致胎盤功能變化，影響母胎血氧交換和運(yùn)輸，引起胎兒慢性或者急性缺氧。在孕婦體內(nèi)增多的膽汁酸還可激活位于子宮平滑肌細(xì)胞的催產(chǎn)素受體，提高其表達(dá)水平，促使子宮對(duì)催產(chǎn)素敏感性增強(qiáng)，誘發(fā)宮縮，引起早產(chǎn)。研究顯示，多種代謝性疾病都會(huì)增加ICP的風(fēng)險(xiǎn)［6］。

娠期高血壓疾病患者ICP［6］發(fā)生率高于正常妊娠女性。母體高膽汁酸水平對(duì)胎盤的物質(zhì)交換功能造成損害，導(dǎo)致胎兒體內(nèi)積聚某些有害因子，也可損害胎盤結(jié)構(gòu)，使胎盤血容量下降，新生兒窒息和圍產(chǎn)兒病死率升高［7］;ICP合并HBV感染組胎膜早破及剖宮產(chǎn)率高于ICP組［8］;妊娠期糖尿病時(shí)由于胎兒肺發(fā)育遲緩，對(duì)低氧的耐受性下降，當(dāng)發(fā)生ICP時(shí)胎盤血流灌注明顯減少，導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)窘迫和早產(chǎn)發(fā)生率升高。妊娠合并甲狀腺功能減退癥患者ICP發(fā)生率也明顯高于正常妊娠者［9］。其機(jī)制可能是患者由于體內(nèi)甲狀腺激素水平降低，促使Na-K-ATP酶活性降低，引起膽汁酸分泌量和流量減少，導(dǎo)致膽汁淤積，增加了發(fā)生ICP的幾率。提示甲狀腺激素水平的降低可能是ICP發(fā)生的原因之一［10］。

本研究結(jié)果表明，與正常妊娠女性比較，合并糖尿病、高血壓或甲狀腺機(jī)能減退的高危妊娠女性血清膽汁酸水平較高，ICP發(fā)生率增加6～7倍，胎兒宮內(nèi)窘迫增加3～5倍，早產(chǎn)增4～5倍，初生兒低體重增加2～3倍，新生兒窒息幾率也大大增加。表明這些孕婦ICP病情況更為嚴(yán)重，圍產(chǎn)兒不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)更大，提示對(duì)于對(duì)該人群中ICP的早期診斷和治療尤為重要。

由于膽汁酸是ICP的特征性實(shí)驗(yàn)室診斷依據(jù)，已經(jīng)有研究者建議把ICP相關(guān)檢查項(xiàng)目作為孕中晚期常規(guī)孕期保健項(xiàng)目［3］。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南中也建議在ICP高發(fā)地區(qū)進(jìn)行常規(guī)篩查［11］。

合并糖尿病、高血壓或甲狀腺機(jī)能減退的高危妊娠孕婦發(fā)生ICP的危險(xiǎn)更高，母親妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥和圍產(chǎn)兒不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)大大增加。提示在該人群門診常規(guī)檢測(cè)膽汁酸水平，將有利于其妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的早期診斷和干預(yù)并改善圍產(chǎn)兒預(yù)后。

1 Lee RH，Incerpi MH，MiIler DA，et al.Sudden fetal death in intrahepatic cholestasis of pregnancy.Obstet Gynecol，2009，113:528-531.

2 陳忠，許建娟，馮一中.妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥高危因素的Logistic回歸分析.現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2011，38:4376-4377，4380.

3 陳徐.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥早期診治的臨床意義.實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2013，10:76-77.

4 Jain P.Recurrent intrahepatic cholestasis of pregnancy:ursodeoxycholic acid should be the first line of treatment.J Gastrointestin Liver Dis，2008，17:479-480.

5 曹澤毅.主編中華婦產(chǎn)科學(xué)(上冊(cè)).第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2006.504-505.

6 Sepulvda WH，Conzaleg C，Cruz MA，et al.Wasoconstrective effect of bile acid on isolated human placental chorionic in views.Obstet Gynecol Reprod Biol，1991，42:211.

7 李偉，沈連強(qiáng)，何慧.妊娠期高血壓疾病合并妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥35例臨床分析.中國婦產(chǎn)科臨床雜志，2012，13:167-169.

8 吳曼鵬，李卓華，凌華，等.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥合并乙型肝炎病毒感染對(duì)圍生兒的影響.廣東醫(yī)學(xué)，2013，34:1695-1697.

9 王梅，孫麗洲.妊娠合并甲狀腺功能減退的臨床分析.浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，36:378-381.

10 Pineda G，Aguayo J，Ribalta J，et al.Thyroid function on tests in normal pregnant woman(third trimester)and in pregnant woman with pregnacy choloestas or with acute hepatitis.Rev Med Chil，2000，128:35-43.

11 中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南(第1版).中華婦產(chǎn)科雜志，2011，5:391-395.