傅　點，王　玲，田　豐 (綜述)，程　文(審校)

(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院泌尿外科，南京210002)

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染色質(zhì)解旋酶/ATP酶的DNA結(jié)合蛋白1樣基因致瘤機制研究進展

傅點△，王玲，田豐 (綜述)，程文※(審校)

(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院泌尿外科，南京210002)

摘要：染色質(zhì)解旋酶/ATP酶的DNA結(jié)合蛋白1樣基因(CHD1L)是一種新近被證實與在許多實體瘤中表達增多的致癌基因，它定位于第1號染色體q21區(qū)。CHD1L在肝細胞癌和其他腫瘤中的功能性研究提示，該基因在腫瘤形成過程中可以引起細胞增殖、調(diào)節(jié)G1/S過渡期并且可以抑制細胞凋亡。CHD1L活化的潛在機制可能是通過結(jié)合凋亡蛋白Nur77，或通過上調(diào)CHD1L調(diào)控的靶基因(如ARHGEF9、SPOCK1或TCTP)受體以激活蛋白激酶B通路，從而干擾細胞死亡程序。CHD1L目前已經(jīng)被認為是一種新的可獨立評價一些實體性腫瘤進展、預后以及生存率的生物標志物?，F(xiàn)有的對CHD1L的認識在將來也許可以激勵大家進行對一些特定腫瘤的靶向治療研究。

關鍵詞：染色質(zhì)解旋酶/ATP酶的DNA結(jié)合蛋白1樣基因；致癌基因；染色體1q21；擴增; ρ鳥嘌呤核苷酸交換因子9；蛋白聚糖1；Nur77

癌癥是一種基因水平的疾病。國際合作的癌癥基因組學研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多腫瘤存在多種體細胞突變、染色體重排和結(jié)構(gòu)變異[1]。大概需要3～6個基因改變即可使一個正常細胞變異為腫瘤細胞[2]。在某一特定腫瘤中，平均有2～8種體細胞變異，而其余的突變均無法提供選擇性的生長優(yōu)勢，為無效突變。關鍵的基因變化(聯(lián)合效應)通過改變正常細胞生長過程中的幾個核心信號通路來影響細胞命運、細胞存活以及基因修護[1]。驅(qū)動基因目前被分為兩種，一種是mut驅(qū)動基因，另一種是epi驅(qū)動基因。mut驅(qū)動基因包含了足夠數(shù)量或種類的驅(qū)動基因突變，而epi驅(qū)動基因在腫瘤中有異常表達，但卻常常不發(fā)生突變。它們通過DNA甲基化或核染色體的改變在腫瘤細胞分裂過程中發(fā)生變化[1]。通過傳統(tǒng)的分子生物學或全基因組測序技術收集所有惡性轉(zhuǎn)化(也被稱為癌癥起源[3])的因果關系，將找到戰(zhàn)勝癌癥的解決方案。腫瘤發(fā)生過程中的染色體重排已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種常見的基因異常(包括擴增、缺失或易位)，它可能由一條或多條染色體的破碎引起，然后就是在修復時的碎片錯接，接著就是kataegis突變模式的發(fā)生[4]。

染色體1q21的擴增是一個在許多實體腫瘤中最常見的遺傳改變，包括膀胱癌[5]、乳腺癌[6]、鼻咽癌[7]、肝細胞癌[8]、食管癌[9]、骨纖維肉瘤[10]、結(jié)直腸癌[11]等。染色質(zhì)解旋酶/ATP酶的DNA結(jié)合蛋白1樣(chromodomain helicase/ATPase DNA binding protein 1-like gene，CHD1L)是最近發(fā)現(xiàn)的致癌基因，它定位于第1號染色體q21區(qū)，該區(qū)域是肝細胞癌中常見的擴增區(qū)域[12]。CHD1L在腫瘤發(fā)生過程中的致癌性和CHD1L蛋白在腫瘤中的過度表達，使它成為一種能夠提示腫瘤預后差、無瘤生存時間短的生物標志物。通過了解更多關于CHD1L基因及其相關的分子機制，腫瘤發(fā)生的結(jié)構(gòu)和功能來討論開發(fā)CHD1L抑制劑作為治療腫瘤潛在治療策略的可能性。現(xiàn)就CHDIL致瘤機制的研究進展予以綜述。

1CHD1L基因的結(jié)構(gòu)

人類CHD1L基因，也被稱為肝癌擴增基因1，由Ma等[12]于2008年第1次確定，它位于染色體1q21.1上，基因組坐標：146714292-146767443,strand (+)。CHD1L的基因組大小為53 152堿基對，包含23個外顯子。其上游是含黃素的單加氧酶5(MFO5)基因，下游是前列腺素還原酶偽基因(LOC10030018)及長基因間的非編碼RNA642 (LINC 00624)。其啟動子包含可與轉(zhuǎn)錄因子xxxx結(jié)合的xxx模體。目前已發(fā)現(xiàn)有6種選擇性剪接的變種基因。有趣的是，第6號變種是一個非編碼轉(zhuǎn)錄變異體，這可以作為編碼和非編碼分子依賴于細胞的情況下編碼RNA的一個例子。相應的編碼蛋白的轉(zhuǎn)錄變異體在表1中列出。

表1　CHD1L的轉(zhuǎn)錄變異體

GHD1L：染色質(zhì)解旋酶/ATP酶的DNA結(jié)合蛋白1樣基因;a為非編碼轉(zhuǎn)錄

CHD1L信使RNA的全長為2980個堿基對(最近的數(shù)據(jù)為3036個堿基對)，包含一個假定的開放閱讀框，編碼1個包含蛋白897aa[12]。序列分析表明，CHD1L屬于SNF2家族，含有一個保守的SNF2-N結(jié)構(gòu)域，一個解旋酶超家族結(jié)構(gòu)域——解旋酶超家族C端結(jié)構(gòu)域(helicase superfamily c-terminal domain，HELICc)，以及一個宏結(jié)構(gòu)域,見圖1A[12]。該SNF2-N結(jié)構(gòu)域是由280個氨基酸組成，并且ALC1的SNF2-N結(jié)構(gòu)域與另一個SNF2樣家族成員(染色質(zhì)解旋酶DNA結(jié)合蛋白1，CHD1)間，兩者存在序列同源性，其序列約有45%是相同的。CHD1L與CHD1中的HELICc結(jié)構(gòu)域(包含107個氨基酸)，其序列同源性約為59%[12]。因此，給這些基因起名為染色質(zhì)解旋酶DNA結(jié)合蛋白1類似基因，即CHD1L。多種基因突變已在癌癥的體細胞突變中有過報道 (http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=CHD1L#dist),有約56.67%為替代錯義突變，見圖1B。最近，在腎臟和泌尿系統(tǒng)先天性畸形患者中又檢出了CHD1L突變[13]。各種不同的組織中均檢出有CHD1L的表達，其表達的蛋白位于細胞核。

A：CHD1L全長轉(zhuǎn)錄(nm_004284.2)和所編碼蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。CHD1L蛋白由N端的解旋酶結(jié)構(gòu)域、C端的宏結(jié)構(gòu)域以及核定位序列組成。B.CHD1L中突變種類的分布。CHD1L：染色質(zhì)解旋酶/ATP酶的DNA結(jié)合蛋白1樣基因；Chr1：1號染色體；FMO5：含黃素的單加氧酶5；LOC10030018：前列腺素還原酶偽基因；LINC 00624：長基因間的非編碼RNA642圖1　人類的CHD1L基因組信息

2CHD1L的功能

CHD1L是一種最近發(fā)現(xiàn)的致癌基因，其位于染色體1q21區(qū)，該區(qū)域常在肝細胞癌中擴增[12]。其蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與CHD1類似，以此推測其具有與CHD1相近的生化功能。CHD1蛋白家族的特點是存在染色體結(jié)構(gòu)域(染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)修飾)和與SNF2相關的解旋酶/ATP酶結(jié)構(gòu)域。

CHD1能夠與DNA結(jié)合并調(diào)節(jié)ATP依賴的核小體組裝，修改染色質(zhì)結(jié)構(gòu)并通過其固有的雙染色質(zhì)結(jié)構(gòu)域和SNF2解旋酶/ATP酶結(jié)構(gòu)域活化[14]。序列比較表明，CHD1L包含SNF2-N結(jié)構(gòu)域和解旋酶超家族結(jié)構(gòu)域。因此，CHD1L也被假設在轉(zhuǎn)錄調(diào)控、維持染色體的完整性和DNA修復中發(fā)揮著重要的作用。但是，與CHD1不同的是，CHD1L不含可識別甲基化組蛋白尾的染色質(zhì)域。相反，CHD1L包含一個宏結(jié)構(gòu)域，這是一個腺苷5′-去磷酸鹽ADP-核糖/聚ADP核糖(poly-ADP-ribose,PAR)結(jié)合元件[15]，因此，CHD1L具有PAR依賴的染色質(zhì)重塑活性，并能在染色質(zhì)中促進DNA修復[16]。CHD1L的ATP酶和染色質(zhì)重塑活性受聚ADP核糖聚合酶PARP1和其底物NAD+調(diào)節(jié)，通過完整的宏結(jié)構(gòu)域和染色質(zhì)相關蛋白(包括組蛋白和PARP1)之間的短暫的相互作用而被強烈的激活[17]。CHD1L的這種核小體重塑活性取決于一個穩(wěn)定的CHD1L PAR相關的PARP1-核小體中間體的形成[18]。此外，CHD1L所包含的C末端的宏觀域(含600～897個殘基)能夠結(jié)合Nur77蛋白(該蛋白是一個非p53依賴的細胞凋亡通路的關鍵成員)，并且抑制Nur77的核線粒體轉(zhuǎn)位(這是Nur77介導的細胞凋亡的關鍵步驟)，從而抑制細胞色素C的釋放和阻斷細胞凋亡的啟動[19]。綜上所述，染色質(zhì)重塑因子CHD1L在哺乳動物發(fā)育的早期細胞分裂中起著重要的作用[20]。CHD1L賦予的DNA結(jié)合能力，通過染色質(zhì)免疫為基礎的克隆策略，來調(diào)節(jié)下游基因的表達。

ρ鳥嘌呤核苷酸交換因子9(Rho guanine nucleotide exchange factor 9，ARHGEF9)被確定為CHD1L的靶基因[21]，它編碼ρ小GTP酶Cdc42的特定的鳥嘌呤核苷酸交換因子。CHD1L蛋白直接結(jié)合到翻譯控制腫瘤蛋白(translationally controlled tumor protein，TCTP)的啟動子區(qū)(-1027～-733 nt)[22]和蛋白聚糖1(Sparc/osteonectin,cwcv,and kazal-like domains proteoglycan 1，SPOCK1)的啟動子區(qū)(-1662～+ 34 nt)[23]，隨后激活這些靶基因的轉(zhuǎn)錄。這些CHD1L介導轉(zhuǎn)錄調(diào)控的上調(diào)目標可以部分解釋CHD1L在癌癥發(fā)展過程中的致癌作用機制。CHD1L通過與其他蛋白質(zhì)的相互作用或調(diào)節(jié)其他基因的表達來執(zhí)行其生物學效應。

3CHD1L與癌癥

有許多文獻報道，染色體1q21區(qū)的擴增在多種實體腫瘤中發(fā)現(xiàn)[5-7,9-11]。在肝細胞癌中，1q21區(qū)的擴增是最常見的遺傳變異，占原發(fā)性肝癌的58%～78%[8]。這個發(fā)現(xiàn)驅(qū)使腫瘤生物學家去探索為什么這個區(qū)域會發(fā)生擴增，以及在這個區(qū)域中存在什么樣的基因。2008年，Ma等[12]利用染色體顯微切割/混合選擇法第一次從擴增的1q21區(qū)中分離出了靶基因CHD1L。最近，有學者利用比較基因組雜交的方法進行高分辨率放大寡核苷酸序列分析，在尿路上皮癌中發(fā)現(xiàn)了包括CHD1L在內(nèi)的一些存在于1q21～24區(qū)域內(nèi)的擴增基因[24]。從肝癌研究中發(fā)現(xiàn)，CHD1L不僅被檢測到通過熒光原位雜交擴增，而且其mRNA和蛋白也在檢測樣品中出現(xiàn)了過度表達[12]。CHD1L基因轉(zhuǎn)染的細胞具有強烈的致癌能力，它能增加軟瓊脂集落形成并增加裸鼠成瘤性，這些效應能被抗CHD1L的小干擾RNA有效抑制[12]。為了進一步探討在CHD1L體內(nèi)的致癌作用，學者們建立了一個能夠廣泛表達CHD1L/ALC1的轉(zhuǎn)基因小鼠模型。轉(zhuǎn)基因小鼠中自發(fā)性腫瘤形成的概率為24.4%(10/41)，包括4例肝細胞癌，但野生型小鼠中卻沒有發(fā)生。此外，CHD1L在肝細胞中的過度表達可能促進CHD1L轉(zhuǎn)基因小鼠的腫瘤易患性[25]。CHD1L/ALC1在體外和體內(nèi)腫瘤發(fā)生的致癌作用同樣也在結(jié)腸癌中被觀察到[11]。CHD1L同樣也在用亞硝胺化學轉(zhuǎn)化的人乳頭瘤病毒感染的永生化宮頸細胞中發(fā)生表達[26]。這些證據(jù)有力地表明，CHD1L在癌癥的發(fā)展中起到了一個驅(qū)動基因的作用。CHD1L擴增和過度表達的臨床意義已經(jīng)用于在實體性腫瘤的評價，包括肝細胞癌[27]、卵巢癌[28]、結(jié)腸癌[11]和膀胱癌[29]。這些均表明，CHD1L是一種新的生物標志物，可以用于預測腫瘤的進展和預后。另外，還有學者對CHD1L在肝癌患者的化療反應中的作用進行了研究[30]。CHD1L能選擇性地抑制5-氟尿嘧啶誘導的細胞凋亡，但無法抑制阿霉素。體外細胞培養(yǎng)和體內(nèi)小鼠模型實驗中均發(fā)現(xiàn)，化療耐藥表型可被抗CHD1L的短發(fā)卡RNA所逆轉(zhuǎn)[30]。綜合以上兩個信息可以說明，CHD1L是一種新的致癌基因，可作為腫瘤預后差及化療耐藥的一個指標。綜上所述，上述研究強烈支持CHD1L是一種新的癌基因，其在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮著重要的作用。

4CHD1L驅(qū)動的致癌機制

驅(qū)動基因(mut驅(qū)動基因和epi驅(qū)動基因)賦予細胞選擇性生長優(yōu)勢，可以分為12個信號通路，調(diào)節(jié)3個核心的細胞過程：細胞命運，細胞存活和染色體修復[1]。功能研究表明，CHD1L的過度表達能促進細胞增殖，促進G1/S期的過渡和抑制細胞凋亡[11-12]。在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，CHD1L可以上調(diào)細胞周期蛋白A、周期蛋白 D1、周期蛋白 E、細胞周期蛋白依賴性激酶2和CDK4，下調(diào)成視網(wǎng)膜細胞瘤蛋白、細胞周期依賴性激酶特異性抑制蛋白p27(kip1)、p53，以此促進DNA合成和G1/S期過渡[25]。小鼠體外和體內(nèi)的功能研究表明，CHD1L能增加細胞活力，并通過ARHGEF9介導的Cdc42的活化誘導絲狀偽足的形成及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial mesenchymal transition,EMT)，從而促進腫瘤細胞的移動、侵襲和轉(zhuǎn)移。因此，CHD1L-ARHGEF9-Cdc42-EMT可能是肝癌進展和轉(zhuǎn)移的一條新途徑[21]。在人類肝癌樣本中，有40.7%的樣本檢測出了TCTP，并與CHD1L的過度表達呈正相關。臨床上，TCTP過表達與腫瘤分期和肝細胞癌患者的總體生存時間均顯著相關(P<0.05)。在多變量分析中，TCTP被確定為一個與預后不佳有關的獨立標志物。小鼠體外和體內(nèi)的功能研究表明，TCTP具有致瘤能力，并且由CHD1L誘導的TCTP過表達可以導致腫瘤細胞的有絲分裂缺陷。進一步的機制研究表明，TCTP促進有絲分裂過程中的Cdc25C泛素-蛋白酶體降解，這導致CDK1的15位酪氨酸去磷酸化失敗，從而降低了Cdk1的活性。結(jié)果就是有絲分裂過程中Cdk1活性的突然下降，誘導更快的退出有絲分裂過程并出現(xiàn)染色體分離現(xiàn)象，從而導致染色體的不穩(wěn)定。耗竭試驗證明，TCTP的致瘤性與它能導致有絲分裂缺陷的作用相關?？偟膩碚f，CHD1L-TCTP-Cdc25C-Cdk1是一種新型的分子途徑，可以加速有絲分裂，產(chǎn)生異倍體標星，從而使肝細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化[22]。SPOCK1通過激活蛋白激酶B抑制肝癌細胞凋亡，阻止細胞色素C、細胞凋亡胱天蛋白酶9(caspase-9)和caspase-3的活化釋放。這些效應可被蛋白激酶B抑制劑所逆轉(zhuǎn)。過度表達spock1的肝癌細胞中同樣出現(xiàn)了高水平的基質(zhì)金屬蛋白酶9的表達，在基膜實驗中表現(xiàn)出了更高的侵襲性，并且在免疫缺陷小鼠中，比對照的肝癌細胞形成了更多的轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)[23]。綜上所述，CHD1L能激活細胞生存途徑和抑制細胞程序性死亡信號，導致細胞命運的改變(出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化)，見圖2。

CHD1L：染色質(zhì)解旋酶/ATP酶的DNA結(jié)合蛋白1樣基因；ARHGEF9：ρ鳥嘌呤核苷酸交換因子9；SPOCK1：蛋白聚糖1；AKT：絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶；TCTP：翻譯控制腫瘤蛋白；GTP：三磷酸鳥苷；GDP：二磷酸鳥苷；MMP-9：基質(zhì)金屬蛋白酶9；Cdc：細胞分裂周期蛋白圖2　CHD1L致癌作用的機制

5CHD1L的靶向治療潛力

將癌癥驅(qū)動基因轉(zhuǎn)變?yōu)樵\療手段的成功范例促進了以CHD1L為靶向的潛在治療研究。通過粉碎致癌基因及其編碼產(chǎn)物來干擾其調(diào)控通路，以此來回復正常的細胞功能。首先，體外及體內(nèi)實驗數(shù)據(jù)表明，使用特定的RNA干擾分子，誘導細胞凋亡以改變癌細胞的行為后，CHD1L基因表達出現(xiàn)了顯著的下調(diào)。用相應的shRNA使CHD1L表達沉默這一治療方法，在肝癌治療中具有巨大的治療潛力，特別是能夠增加聯(lián)合5-氟尿嘧啶方案的化療敏感性[30]。以siRNA 為基礎的治療是一種新興的有前景的治療方法。另一方面，由于CHD1L蛋白的宏結(jié)構(gòu)域與多種配對物相互作用來執(zhí)行其生物學效應，因此以宏結(jié)構(gòu)域為靶向的治療可能會提高放療和化療的有效性[31]。聚ADP核糖聚合酶1抑制劑和抑制Nur77結(jié)合的小分子可以反過來增加凋亡途徑，或者通過抑制CHD1L的靶基因以使下游通路失活。理想狀態(tài)下，組合所有這些策略可能有相加或協(xié)同作用。

6結(jié)論

由于CHD1L基因是從腫瘤中染色體1q21擴增子中分離出來的，功能性研究指出其在實體性腫瘤中具有致癌作用，特別是肝細胞癌。包含宏結(jié)構(gòu)域的CHD1L獨特的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與其他蛋白質(zhì)一起執(zhí)行多種生物學功能，如DNA損傷修復和抗細胞凋亡。此外，CHD1L介導的基因活化可能在腫瘤惡性轉(zhuǎn)化中具有調(diào)節(jié)功能。更好地了解CHD1L基因組功能可能有益于研究癌癥關鍵信號通路，從而為提出新的癌癥治療策略鋪平道路。

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A Review of CHD1L Tumorigenic MechanismFUDian，WANGLing，TIANFeng，CHENGWen.(DepartmentofUrology,NanjingMilitaryCommandNanjingGeneralHospital,Nanjing210002,China)

Abstract：Chromodomain helicase/ATPase DNA binding protein 1-like (CHD1L) gene is a newly identified oncogene located at 1q21 amplification in many solid tumors.The functional studies of CHD1L in hepatocellular carcinoma and other tumors strongly suggested its oncogenic role in tumoregenesis for unleashed cell proliferation,G1/S transition and inhibition of apoptosis.The underlying mechanisms of CHD1L activation may disrupt the cell death program via binding apoptotic protein Nur77 or through activation of AKT pathway by up-regulation of CHD1L-mediated target genes(such as ARHGEF9,SPOCK1 or TCTP).CHD1L is now considered to be a novel independent biomarker for progression,prognosis and survival in several solid tumors.The accumulated knowledge of CHD1L will invigorate the search for targeted treatment in specific subtype of tumors in the future.

Key words:Chromodomain helicase/ATPase DNA binding protein 1-like gene; Oncogene; Chr1q21; Amplification; Rho guanine nucleotide exchange factor 9; Sparc/osteonectin,cwcv,and kazal-like domains proteoglycan 1; Nur77

收稿日期：2014-08-04修回日期：2015-01-05編輯:薛惠文

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.025

中圖分類號：R34

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)14-2562-04