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家族性腺瘤性息肉病伴發(fā)硬纖維瘤2例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

黃晉熙，王程虎，原偉偉，陳貝貝，周一※

(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院普外科，鄭州 450003)

關(guān)鍵詞：家族性腺瘤性息肉病；硬纖維瘤；大腸息肉基因

家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP)是一種遺傳性疾病，現(xiàn)階段的主要治療方法是手術(shù)，而硬纖維瘤是FAP患者的一種腸外病變?，F(xiàn)收集鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的2例FAP合并硬纖維瘤患者的臨床資料，結(jié)合有關(guān)文獻(xiàn)探討FAP合并硬纖維瘤的發(fā)生、發(fā)展、診斷以及治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1臨床資料

例1，男，李某，31歲，因“大便帶血3個(gè)月余”于2009年8月就診?；颊呒韧鶡o(wú)腹部手術(shù)史。入院后行纖維腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)，全大腸息肉近百枚，直腸肛管處有一巨大潰瘍，活組織檢查提示為腺癌?？紤]為“FAP惡變”。追問(wèn)其家族史，其母因結(jié)腸癌去世。完善術(shù)前準(zhǔn)備后行“全大腸切除術(shù)+回腸造瘺術(shù)”。術(shù)中發(fā)現(xiàn)空腸系膜有一巨大腫物，因侵犯腸系膜根部血管，考慮切除后短腸綜合征可能性大，因此未予切除，僅行活組織檢查，提示侵襲性纖維瘤。患者手術(shù)順利，術(shù)后恢復(fù)

良好，術(shù)后病理分期：pT4aN0M0。隨訪(fǎng)4年，腹腔硬纖維瘤緩慢生長(zhǎng)(圖1)，患者無(wú)明顯臨床癥狀，目前給予環(huán)加氧酶2抑制劑治療。術(shù)后建議患者直系家屬行腸鏡檢查，其四姐妹均未發(fā)現(xiàn)結(jié)腸息肉，但其弟發(fā)現(xiàn)多發(fā)腸息肉(圖2)，但因經(jīng)濟(jì)原因當(dāng)時(shí)未予治療。

例2，男，李某，28歲，例1患者的弟弟，因“大便帶血4個(gè)月余”于2012年12月入院?；颊呒韧鶡o(wú)腹部手術(shù)病史。入院后行結(jié)腸鏡及活組織檢查提示：直腸肛管癌合并多發(fā)性結(jié)腸息肉(鏡下見(jiàn)數(shù)千枚息肉)。CT提示腹腔內(nèi)實(shí)性占位，下段直腸腸壁增厚?？紤]FAP合并硬纖維瘤，遂行手術(shù)探查，并行“全大腸切除術(shù)+回腸造瘺術(shù)+腸系膜腫瘤切除術(shù)”治療。術(shù)后病理證實(shí)為“FAP(pT4aN0M0)并硬纖維瘤”，見(jiàn)圖3～5?；颊咝g(shù)后恢復(fù)良好，給予氟尿嘧啶類(lèi)方案化療并口服環(huán)加氧酶2抑制劑維持治療，隨訪(fǎng)無(wú)臨床癥狀。術(shù)后患者行大腸息肉基因(adenomatous polyposis gene，APC)分析，基因測(cè)序顯示患者為外顯子12的1605~1606 TG缺失的移碼突變(圖6)。

圖1　例1家族性腺瘤性息肉　病患者伴硬纖維瘤CT　圖像腹腔硬纖維瘤　侵犯小腸系膜

圖2　家族性腺瘤性息肉病患者伴硬纖維瘤患者家系系譜圖

圖3　例2家族性腺瘤性　息肉病患者伴硬纖維　瘤患者CT圖像提示　腹腔硬纖維瘤侵犯　小腸系膜

圖4　例2家族性腺瘤性息肉病患者伴硬纖維瘤患者，術(shù)中切除的部分肛管直腸及小腸系膜硬纖維瘤大體標(biāo)本

圖5例2家族性腺瘤性息肉病患者伴硬纖維瘤患者，小腸系膜硬纖維瘤病理切片，可見(jiàn)大量膠原纖維細(xì)胞形成，部分可見(jiàn)梭形纖維細(xì)胞，其間可見(jiàn)血管增生5a.HE×40; 5b.HE×100

圖6例2家族性腺瘤性息肉病患者伴硬纖維瘤患者APC基因分析6a.例2患者的APC基因分析圖; 6b.野生型對(duì)照?qǐng)D

2討論

2.1流行病學(xué)及概述FAP是一種常染色體顯性遺傳性疾病，2009年歐盟國(guó)家報(bào)道的FAP的發(fā)病率為3/10萬(wàn)~10/10萬(wàn)，且年輕男女的患病比例基本相同[1]。FAP的典型過(guò)程是患者在20歲左右時(shí)發(fā)現(xiàn)結(jié)腸和直腸上出現(xiàn)數(shù)百至數(shù)千個(gè)腺瘤，如果診斷和治療不及時(shí)幾乎所有的患者都會(huì)發(fā)展成結(jié)直腸癌[2]。約50%典型FAP患者會(huì)在15歲時(shí)發(fā)生結(jié)腸腺瘤，約95%患者在35歲時(shí)發(fā)生結(jié)腸腺瘤[3]。

除了結(jié)直腸的腺瘤，胃底、十二指腸、壺腹部及小腸也會(huì)發(fā)生腺瘤性病變，其中胃底和小腸的腺瘤發(fā)生癌變的概率較低，但十二指腸與壺腹部的腺瘤發(fā)生癌變的概率為5%，較正常人高出數(shù)百倍[4-7]。

FAP患者一般都會(huì)有一些腸外表現(xiàn)，如骨瘤、皮膚疾病、牙齒異常、先天性視網(wǎng)膜色素上皮肥厚、硬纖維瘤及其他腸外臟器的惡性腫瘤(如甲狀腺、肝臟、膽管及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤)[2]。另一種輕表型FAP(attenuated FAP，AFAP)結(jié)腸內(nèi)息肉數(shù)量較少(通常>10個(gè)，但<100個(gè))，且腺瘤出現(xiàn)的年齡(平均44歲)及惡變時(shí)間(平均56歲)較典型FAP患者晚[8]。

硬纖維瘤是一種罕見(jiàn)的良性腫瘤，其在人群中的發(fā)病率為0.03%，但FAP患者發(fā)生硬纖維瘤的危險(xiǎn)系數(shù)是正常人的825倍，發(fā)病率為10%~20%，男女比例為1∶1.4，可發(fā)生于任何年齡段，最常見(jiàn)于20~40歲[9-10]。約81.5%的患者在確診FAP后又發(fā)生硬纖維瘤，僅7%的患者FAP與硬纖維瘤同時(shí)發(fā)生[10]。本研究的兩例患者為同一家系，結(jié)直腸內(nèi)均見(jiàn)大量腺瘤，發(fā)病年齡在30歲左右，為典型的FAP患者，其結(jié)腸外表現(xiàn)為同時(shí)發(fā)生的腹腔內(nèi)小腸系膜硬纖維瘤?；颊叩哪赣H也是FAP患者，但因去世多年，無(wú)法查證是否同時(shí)合并硬纖維瘤。同一家族多例患者同時(shí)合并FAP與硬纖維瘤，在國(guó)內(nèi)外均屬罕見(jiàn)。

2.2病因?qū)WAPC基因是位于第5號(hào)常染色體長(zhǎng)臂q21內(nèi)的抑癌基因，是含有15個(gè)外顯子的編碼區(qū)，編碼的蛋白主要是調(diào)節(jié)細(xì)胞的黏附、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄，是Wnt通路的重要分子，在結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[11]。目前認(rèn)為，APC基因的突變導(dǎo)致了FAP的發(fā)生。突變的類(lèi)型主要是無(wú)義突變，其導(dǎo)致了截短蛋白的形成，引起了染色體不穩(wěn)或錯(cuò)配修復(fù)功能缺失，最終導(dǎo)致結(jié)直腸癌的發(fā)生。密集型FAP的APC基因突變多位于中心區(qū)域(1284~1580密碼子間)，又稱(chēng)突變密集區(qū)[12]，而AFAP的APC基因突變一般位于4、5、9及15號(hào)外顯子的3′端[13]。

非FAP患者的硬纖維瘤是因?yàn)棣侣?lián)蛋白的突變，而FAP患者的硬纖維瘤是APC基因的突變，其突變位點(diǎn)一般位于1309~1580密碼子[14]。FAP患者發(fā)生硬纖維瘤的危險(xiǎn)因素包括生育期女性、妊娠、口服避孕藥[15]、手術(shù)史和家族史等。Bertario等[16]發(fā)現(xiàn)，APC基因1444~1578密碼子的突變更易導(dǎo)致硬纖維瘤發(fā)生。本研究?jī)衫颊叨紴槟行?，表現(xiàn)為家族聚集性，其基因突變是位于12外顯子1605~1606的移碼突變。

2.3臨床表現(xiàn)與診斷大部分硬纖維瘤發(fā)生于腹部，且多位于腹腔內(nèi)(小腸系膜多見(jiàn))，但也可以發(fā)生于腹壁(如瘢痕)，約10%的患者可發(fā)生在腹外器官[17-18]。雖然硬纖維瘤在病理學(xué)上表現(xiàn)為良性，幾乎不出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但其呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，可侵及鄰近臟器。根據(jù)所在部位，硬纖維瘤可無(wú)任何臨床表現(xiàn)或表現(xiàn)為疼痛或胃腸道癥狀，特別是發(fā)生在系膜的硬纖維瘤，可引起腸梗阻、輸尿管梗阻、小腸缺血、膿腫形成、甚至小腸穿孔或小腸瘺等[19]。對(duì)于腹腔外的硬纖維瘤，可用細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)診斷，而腹腔內(nèi)的病變可在多普勒超聲或CT引導(dǎo)下細(xì)針穿刺診斷。當(dāng)CT或MRI發(fā)現(xiàn)有FAP家族史或手術(shù)史的患者出現(xiàn)進(jìn)行性增長(zhǎng)的實(shí)性腫瘤，排除惡性腫瘤復(fù)發(fā)后，應(yīng)考慮硬纖維瘤。

2.4治療有研究報(bào)道，有5%~10%的硬纖維瘤可自發(fā)緩解消失，30%出現(xiàn)緩解與發(fā)展交替，50%診斷后無(wú)變化，只有10%會(huì)持續(xù)生長(zhǎng)并浸潤(rùn)其他器官[18,20]。因此，只有當(dāng)硬纖維瘤引起癥狀、對(duì)周?chē)M織有浸潤(rùn)風(fēng)險(xiǎn)或影響美觀(guān)的情況下才需要治療[19]。

由于大部分對(duì)于硬纖維瘤的研究都是基于與FAP相關(guān)或散發(fā)病例，因此現(xiàn)階段暫無(wú)有效控制硬纖維瘤的方法[21]。對(duì)于腹壁或腹外的硬纖維瘤，手術(shù)治療可作為一線(xiàn)方案[18]，術(shù)后可給予輔助放療[22]；而對(duì)于腹腔內(nèi)的硬纖維瘤，舒林酸(非甾體類(lèi)消炎藥)和(或)選擇性雌激素受體抑制劑(如他莫昔芬或托瑞米芬)是一線(xiàn)治療方案[10,21]。對(duì)于有臨床癥狀但手術(shù)無(wú)法切除或其他治療方法無(wú)效但呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的硬纖維瘤，細(xì)胞毒藥物化療藥物，如阿霉素加卡鉑[23]或阿霉素+達(dá)卡他嗪[24]也是可以選擇的方案。對(duì)于腹腔內(nèi)的硬纖維瘤，因高復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險(xiǎn)，手術(shù)并不是一線(xiàn)治療方案，但對(duì)于藥物治療失敗且有臨床癥狀的患者手術(shù)仍為可選擇的治療方法之一[25]。

2.5監(jiān)測(cè)雖然未對(duì)FAP患者行硬纖維瘤監(jiān)測(cè)形成共識(shí)，但因篩查的普及而導(dǎo)致FAP患者結(jié)直腸癌的病死率降低及硬纖維瘤發(fā)生率升高，進(jìn)行腹腔CT或MRI掃描還是有必要的，特別是對(duì)于突變位點(diǎn)在密碼子1444~1578或有硬纖維瘤家族史的患者[19]。此外，對(duì)于存在硬纖維瘤高危因素的高齡患者來(lái)說(shuō)，是否需要手術(shù)治療或采用什么類(lèi)型的手術(shù)需要慎重考慮[26-27]。

3小結(jié)

對(duì)于大部分的FAP患者，硬纖維瘤多發(fā)生在手術(shù)后，同時(shí)合并FAP和腹腔硬纖維瘤的較少見(jiàn)，因而國(guó)內(nèi)外暫無(wú)統(tǒng)一治療意見(jiàn)。本研究例1患者雖未行腹腔硬纖維瘤切除，但至今仍無(wú)明顯臨床癥狀，正常生存；例2患者雖行硬纖維瘤切除，術(shù)后也未發(fā)生明顯的并發(fā)癥，但術(shù)中發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)及術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)均較高，是否將術(shù)中手術(shù)切除硬纖維瘤視為標(biāo)準(zhǔn)治療方案還有待商榷。

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Familial Adenomatous Polyposis Superimposed Desmoid Tumor:A Report of Two Cases and Review of the LiteraturesHUANGJin-xi,WANGCheng-hu,YUANWei-wei,CHENBei-bei,ZHOUYi.(DepartmentofGeneralSurgery,theCancerHospitalAffiliatedofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450003,China)

Key words:Familial adenomatous polyposis; Desmoid tumor; Colorectal polyposis gene

收稿日期：2014-12-27修回日期：2015-07-02編輯：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.20.073

中圖分類(lèi)號(hào)：R735.3

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)20-3839-03