趙恩光，吳紅梅，蔣　勁，夏　陽(綜述)，牛凱軍(審校)

(1.天津市北辰區(qū)衛(wèi)生局，天津 300400； 2.天津醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院營養(yǎng)流行病學研究所，天津 300070)

補充β-羥基-β-丁酸甲酯對改善老年肌肉衰減綜合征效果的研究進展

趙恩光1，吳紅梅2△，蔣勁2△，夏陽2△(綜述)，牛凱軍2※(審校)

(1.天津市北辰區(qū)衛(wèi)生局，天津 300400； 2.天津醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院營養(yǎng)流行病學研究所，天津 300070)

肌肉衰減綜合征是一種老年人高發(fā)的病征，主要表現(xiàn)為隨著年齡增加肌肉質(zhì)量、肌肉力量及身體活動能力的下降[1]。它是導致老年人跌倒、失能、半失能、病死率增加的主要原因[2-3]。營養(yǎng)補充是改善老年肌肉衰減綜合征的主要手段之一。研究表明，補充必需氨基酸能夠促進蛋白質(zhì)合成[4]。β-羥基-β-丁酸甲酯(beta-hydroxy-beta-methylbutyrate，HMB)是亮氨酸的代謝產(chǎn)物，其對肌肉質(zhì)量和肌肉力量的作用受到許多研究者的關注。HMB的蛋白合成效應最初是由Nissen等[5]于二十多年前在臨床上發(fā)現(xiàn)的。研究大多數(shù)集中于成年人，但是肌肉衰減在老年人中更加普遍，所致后果也更加嚴重，而HMB補充對老年人肌肉衰減的改善作用并不十分清楚?，F(xiàn)就補充HMB對改善老年肌肉衰減綜合征效果的研究進展予以綜述。

1HMB補充對肌肉的改善效果

1.1HMB補充對健康老年人的肌肉改善效果Deutz等[6]探索HMB補充對24例健康老年人(20例女性，4例男性)臥床10 d后肌肉狀況的改善效果；結果顯示，臥床期間對照組瘦體質(zhì)量明顯下降(P=0.02)，而HMB補充可有效抑制瘦體質(zhì)量的下降(P=0.02)；但是肌肉力量和肌肉功能兩組差異并無統(tǒng)計學意義，在經(jīng)過康復鍛煉期后，試驗組和對照組下肢力量均改善；與基線相比，試驗組肌肉力量改善差異有統(tǒng)計學意義，而對照組則無明顯變化，同時肌肉功能也表現(xiàn)出和肌肉力量相似的變化。這說明單獨補充HMB可能能改善肌肉力量和功能，但是不明顯，輔以體育鍛煉后能加強改善作用[5，7]?？棺栌柧毟深A是改善肌肉力量和功能的有效手段[8]。在Baier等[9]的研究中共納入104例健康老年人，由于干預時間較長(12個月)，最終只有77例對象完成了試驗；在該研究中HMB補充按體質(zhì)量進行了劃分，體質(zhì)量≤68 kg，補充 HMB 2 g/d；體質(zhì)量>68 kg，補充HMB 3 g/d；最終結果顯示，HMB補充組瘦體質(zhì)量明顯增加，而對照組干預前后差異無統(tǒng)計學意義；蛋白質(zhì)合成速率HMB組比對照組高出近20%，身體活動能力與肌肉力量試驗結束后兩組之間差異無統(tǒng)計學意義，但是在試驗期間兩組肌肉力量均出現(xiàn)緩慢的丟失。在Stout等[8]的研究中，分別在干預第12周和第24周對肌肉力量和肌肉質(zhì)量進行了測量；研究1中HMB補充組組內(nèi)比較瘦體質(zhì)量明顯增加，與對照組比較，下肢力量在第12周和第24周的測量中均出現(xiàn)了顯著增加，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.04)；在研究2中采取了HMB補充與抗阻訓練相結合的方式，結果顯示兩組組內(nèi)比較瘦體質(zhì)量、肌肉力量和功能在第12周和第24周測試時均顯著提高(P<0.01)，但兩組間差異無統(tǒng)計學意義。在Flakoll等[10]的研究中，肌肉力量(腿部力量、握力)和肌肉功能(站立行走試驗)試驗組和對照組相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05；P=0.002)；試驗組去脂體質(zhì)量有增加趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.08)。

1.2HMB補充對病理狀態(tài)下老年人的肌肉改善效果在Deutz等[6]的研究中，對臥床老年人補充僅10 d的HMB后，與對照組相比肌肉下降即表現(xiàn)出明顯的減緩。Hsieh等[11]研究顯示，在對胃管喂食的臥床老年人補充2～4周的HMB后，也能減緩肌肉的分解。老年人是失能、半失能的主要人群，其活動能力受到很大限制，由此又進一步加重了肌肉的衰減，由此推測，HMB補充可作為預防臥床或癱瘓患者肌肉衰減的有效手段。在一篇HMB補充對癌癥患者肌肉改善效果的研究結果中顯示，在干預第4周，HMB組與對照組相比瘦體質(zhì)量即出現(xiàn)顯著增加，并且顯著增加一直持續(xù)到第24周[12]。但是在另一篇HMB補充對癌癥患者肌肉改善效果的隨機對照試驗研究中，研究結果最終并未發(fā)現(xiàn)HMB補充能引起癌癥患者瘦體質(zhì)量的增加[13]。這兩篇研究都存在失訪率高的缺點，從測量方法來看，前者同時采用了生物電阻抗和排氣體積描記法兩種方法獨立進行了測量，相比之下更為嚴謹一些，但研究樣本量相對較小。綜合兩個研究并不能確定HMB補充是否對減緩癌癥引起的肌肉衰減有效。因此，需要更嚴謹?shù)?、大樣本量的隨機對照試驗來證明。

2相關干預試驗的局限性

營養(yǎng)狀況可能影響HMB的補充效果，原因是營養(yǎng)狀況良好的人體內(nèi)亮氨酸或者HMB充足，健康良好，因而使補充HMB沒有引起明顯的效果[14-15]。研究發(fā)現(xiàn)，低維生素D水平會增加老年人患肌肉衰減綜合征的風險[16]。而維生素D狀態(tài)能影響補充HMB與精氨酸和賴氨酸的混合物對肌肉力量的改變，血液高維生素D水平能協(xié)同增強補充HMB與精氨酸和賴氨酸的混合物對肌肉力量的增加[17]。在目前的干預試驗中，研究對象退出率較高，樣本量較小，研究結果可能存在偏倚。失訪率高是干預試驗中較普遍的一個問題，一方面是因為研究對象考慮到干預物的不良反應而退出，另一方面是患者死亡或因自身身體狀況較差無法堅持而退出。

3HMB補充對改善肌肉衰減綜合征的安全性

在癌癥患者中進行營養(yǎng)補充可能存在加重腫瘤生長的風險，但到目前為止并沒有試驗證明。相反，有研究證明精氨酸[18]和谷氨酸鹽[19]有抑制腫瘤生長的作用。雖然在人群中補充HMB的安全性并沒有確切數(shù)據(jù)可以證明，但是到目前為止無論是動物實驗還是人群研究都尚未發(fā)現(xiàn)其存在潛在的不良反應；事實上，到目前為止絕大部分研究結果表明HMB補充是安全的[20]。對于HMB補充的最有效劑量并不統(tǒng)一，在人群中6 g/d的補充尚未發(fā)現(xiàn)不良反應，更有研究者推薦用體質(zhì)量調(diào)整的HMB補充，但是大多數(shù)研究者采用3 g/d的補充劑量，且認為此劑量是較安全、有效的[21]。目前的干預試驗研究中，HMB補充時間最長為1年，血液生化、尿液各項指標均未發(fā)現(xiàn)異常，但是更長期補充的安全性還需進一步研究。

4HMB補充對改善肌肉衰減綜合征的機制

HMB是亮氨酸的代謝產(chǎn)物，亮氨酸首先在肌肉組織中轉(zhuǎn)化為&-酮異己酸(&-ketoisocaproate，KIC)，KIC進而由肌肉組織分泌，在肝臟組織經(jīng)過一系列轉(zhuǎn)化代謝成為HMB。HMB是膽固醇合成的前體物，在保護細胞膜結構、維持骨骼肌細胞完整等方面發(fā)揮重要作用。許多研究對HMB補充改善肌肉衰減的機制進行了研究(圖1)[21-26]。目前研究顯示，HMB主要通過上調(diào)蛋白合成信號通路以及下調(diào)蛋白分解信號通路兩方面來促進蛋白合成減緩肌肉分解[21]。HMB促進蛋白合成主要涉及以下幾種機制：①激活雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信號通絡促進蛋白合成[22]；②通過上調(diào)絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)/細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)和磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/絲/蘇氨酸蛋白激酶 B (protein kinase B，PKB/AKT)信號通路促進肌細胞增殖分化[23]；③體內(nèi)及體外實驗均表明，HMB補充能增加高生長激素、胰島素生長因子1的信使RNA水平，進而促進蛋白合成[23-24]。與此同時，HMB抑制蛋白水解主要通過以下機制：①核因子κB (nuclear factor kappa B，NF-κB)能進入細胞核，激活肌肉環(huán)指蛋白使泛素蛋白酶體途徑活化，引起肌細胞內(nèi)各種蛋白的降解，產(chǎn)生肌肉萎縮[25]，而HMB能抑制NF-κB通路減緩肌肉衰減[26]；②HMB能降低炎癥水平抑制蛋白分解；③HMB能調(diào)節(jié)泛素蛋白酶系統(tǒng)降低蛋白酶活性減緩肉分解[21]。

KIC:&-酮異己酸；HMB：β-羥基-β-丁酸甲酯；PI3K：磷脂酰肌醇3-激酶；MAPK：絲裂原活化蛋白激酶； ERK：細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶；mTOR：雷帕霉素靶蛋白；NF-κB：核因子κB

圖1HMB對肌肉蛋白的合成促進與分解抑制主要信號通路

5小結

目前的研究結果顯示，補充HMB或補充HMB與精氨酸、亮氨酸的代謝產(chǎn)物能改善肌肉質(zhì)量，并且增加明顯。但是在肌肉力量和功能方面，補充后僅表現(xiàn)出改善趨勢，變化結果一般差異無統(tǒng)計學意義。補充HMB或HMB與精氨酸和亮氨酸的混合物時，輔以體育鍛煉，在肌肉力量和功能方面可能取得良好的效果。但需要在明確診斷肌肉衰減綜合征患者的隊列中進行長期大樣本的嚴格的隨機對照試驗來驗證。

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摘要：肌肉衰減綜合征是隨年齡增加，以肌肉質(zhì)量、肌肉力量及身體活動能力下降為主要特征的病征，是導致老年人失能、半失能和病死率增加的主要原因。研究表明，營養(yǎng)補充可作為肌肉衰減綜合征的重要調(diào)整因素。必需氨基酸的補充一方面能促進機體合成類激素和細胞因子增加，促進蛋白質(zhì)合成；另一方面能通過降低分解類細胞因子減緩蛋白質(zhì)的分解。β-羥基-β-丁酸甲酯(HMB)是亮氨酸的代謝產(chǎn)物，研究顯示，補充HMB能改善肌肉衰減。

關鍵詞：肌肉衰減綜合征；β-羥基-β-丁酸甲酯；肌肉質(zhì)量；肌肉力量；老年人

Effect of β-Hydroxy-β-Methylbutyrate Supplementation on SarcopeniaZHAOEn-guang1,WUHong-mei2,JIANGJin2,XIAYang2,NIUKai-jun2. (1.BeichenPublicHealthBureau,Tianjin300400,China; 2.NutritionalEpidemiologyInstituteandSchoolofPublicHealth,TianjinMedicalUniversity,Tianjin300070,China)

Abstract：Sarcopenia,characterized by decreased muscle mass,muscle strength,and physical performance,is the main cause of loss of energy,semi-loss of energy and mortality increase in the elderly.Nutritional supplementation is considered an efficient method to reduce muscle atrophy.It has been suggested that supplementation of amino acid can enhance protein synthesis via upregulation of anabolic signaling pathways and attenuate proteolysis via downregulation of catabolic signaling pathways.β-hydroxy-β-methylbutyrate (HMB),a metabolite of the branched-chain amino acid leucine,has been investigated by many researchers to improve muscle quality.

Key words:Sarcopenia; β-hydroxy-β-methylbutyrate; Muscle mass; Muscle strength; Elderly

收稿日期：2014-09-24修回日期：2014-12-22編輯：鄭雪

基金項目：天津市北辰區(qū)科技發(fā)展計劃項目( bcws2013-21；bc2014-05) ；中國營養(yǎng)學會營養(yǎng)科研基金—帝斯曼專項科研基金(2014-071)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.042

中圖分類號：R151.3；R153

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)15-2803-03