李　斌，李　鑫，范　源

(1.云南中醫(yī)學(xué)院中藥學(xué)院，云南昆明650200;2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)診斷研究所，湖南長(zhǎng)沙410007)

訶子藥理作用研究進(jìn)展

李斌1，李鑫2，范源1

(1.云南中醫(yī)學(xué)院中藥學(xué)院，云南昆明650200;2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)診斷研究所，湖南長(zhǎng)沙410007)

摘要:訶子系使君子科植物訶子或絨毛訶子的干燥成熟果實(shí)，其藥效組分主要有鞣質(zhì)酚酸類、三萜類及多糖類等?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明訶子具有抗氧化、降血糖、調(diào)血脂、抗病原微生物、抗炎、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、治療阿爾茨海默病及鎮(zhèn)咳等多種藥理作用。本文擬對(duì)近年來訶子藥理作用研究新進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為其臨床科學(xué)、合理用藥提供一定參考，為其進(jìn)一步研究與開發(fā)奠定基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞:訶子;藥理作用;研究進(jìn)展

訶子為使君子科植物訶子(Terminalia chebula Retz.)或絨毛訶子(Terminalia chebula Retz.var.tomentella Kurt)的干燥成熟果實(shí)。歸肺，大腸經(jīng)。具有澀腸止瀉，斂肺止咳，降火利咽之功效［1］。訶子又名訶黎勒、訶黎、訶梨、隨風(fēng)子，在藏藥中又名藏青果、西青果。原產(chǎn)于印度、東南亞等地，在我國(guó)主要分布于云南、西藏及兩廣地區(qū)。訶子在我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥及少數(shù)民族用藥史中具有很高的藥用價(jià)值，享有“藏藥之王”之美譽(yù)。廣泛用于糖尿病、咳嗽、大葉性肺炎等多種疾病的治療，療效確切，且安全性高［2，3］。

現(xiàn)代天然藥物化學(xué)及藥理學(xué)研究表明，訶子主要藥效組分為鞣質(zhì)酚酸類、三萜類、黃酮類及多糖類等，具有抗氧化、抗糖尿病、抗病原微生物、抗炎、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、治療阿爾茨海默病及鎮(zhèn)咳等多種藥理作用［4，5］。本文將近年來訶子藥理作用研究新進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為其臨床科學(xué)、合理用藥提供參考，為其進(jìn)一步研究與開發(fā)奠定基礎(chǔ)。

1　訶子的藥效活性成分

隨著研究的深入，訶子的化學(xué)成分及藥理作用逐步被闡明，藥效產(chǎn)生與相應(yīng)的藥效成分密切相關(guān)，其藥效成分復(fù)雜，種類多樣，其中鞣質(zhì)酚酸類是其最重要的一大類成分，具有抗氧化，抗炎，降糖調(diào)脂等作用，如有訶黎勒酸、訶子酸、訶子次酸、沒食子酸及鞣花酸［6～8］等，其結(jié)構(gòu)見圖1。

2　藥理作用研究進(jìn)展

圖1　訶子主要的鞣質(zhì)酚酸類成分

2.1抗氧化作用現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，訶子具有較為顯著的體內(nèi)外抗氧化活性。研究發(fā)現(xiàn)訶子抗氧化活性強(qiáng)于龍井茶和銀杏葉，其中多酚類成分是其抗氧化活性的主要物質(zhì)基礎(chǔ)［9］。訶子水提物、甲醇提取物、95%乙醇提取物、氯仿提取物及乙酸乙酯提取物均有不同程度的抗氧化作用，其抗氧化作用主要與多酚類成分有關(guān)［10～12］。研究發(fā)現(xiàn)，70%甲醇的訶子提取物抗氧化活性強(qiáng)度與提取物中多酚類及黃酮類成分含量密切相關(guān)，含量越高抗氧化作用越強(qiáng)［13］。Chang等［14］對(duì)訶子分別用水、甲醇及95%乙醇進(jìn)行提取，并對(duì)其抗氧化活性和對(duì)嗜鉻細(xì)胞瘤PC12細(xì)胞的保護(hù)作用進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)水提物的總酚類和單寧的含量最高，甲醇提取物三萜類的含量最高，3種提取物均顯示出抗氧化的作用，此外，訶子甲醇提取物和水提物能抑制H2O2誘導(dǎo)PC12細(xì)胞的凋亡。Gaire等［6］研究訶子提取物對(duì)大鼠PC12細(xì)胞抗缺血損傷的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)訶子提取物能提高缺血再灌注損傷及H2O2誘導(dǎo)氧化損傷細(xì)胞的存活率，能夠清除DPPH自由基，降低丙二醛(malondialdehyd，MAD)的含量，表明訶子提取物可通過抗氧化反應(yīng)來減輕細(xì)胞的缺血再灌注損傷。Sharma等［15］利用二甲肼氟安定(DMH)誘導(dǎo)小鼠肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激損傷，用藥5周后血清中谷氨酸草酰乙酸轉(zhuǎn)氨酶(SGOT)，谷氨酸丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶(SGPT)，堿性磷酸酶(Alkaline phosphatase，ALP)及總膽紅素的水平上升，說明肝膽功能已經(jīng)受損，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，DMH能引發(fā)細(xì)胞突變，導(dǎo)致突變蛋白ERp29和ERp53的積累，抑制負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)合成的ERp36的表達(dá)，激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死。運(yùn)用訶子復(fù)方制劑與DMH聯(lián)合用藥能明顯減輕脂質(zhì)的過氧化，降低乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)的活性，升高谷胱甘肽(glutathione，GSH)的含量，且增強(qiáng)谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(glutathione－S－transferase，GST)的活性。表明訶子具有一定程度的抗氧化應(yīng)激損傷作用。

訶子有較強(qiáng)的抗氧化作用，其部分單體活性成分的抗氧化作用得到了初步揭示。研究發(fā)現(xiàn)，訶子次酸三乙酯具有降低Wistar大鼠紅細(xì)胞氧化溶解率和抑制肝線粒體活性氧簇(Reactive oxygen species，ROS)的生成，從而有效減輕機(jī)體氧化損傷［16］。體外實(shí)驗(yàn)表明［17］，訶子次酸可抑制乙醇醛誘導(dǎo)的牛血清白蛋白糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)的生成，且效果強(qiáng)于氨基胍和晚期糖基化終末產(chǎn)物交聯(lián)蛋白裂解劑ALT－711，其潛在機(jī)制可能與訶子次酸的抗氧化活性和螯合作用有關(guān)。

2.1.1改善肝、腎功能訶子抗氧化作用是其改善肝腎功能和預(yù)防心腦血管疾病等藥理活性的基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)，訶子及其含藥血清對(duì)對(duì)乙酰氨基酚和CCl4所致的大鼠肝損傷具有保護(hù)作用［18～20］。訶子水提物或沒食子酸可預(yù)防叔丁基過氧化氫(t－BHP)所致的急性嚴(yán)重性C57/BL6小鼠肝損傷，其具體作用機(jī)制與抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥因子的釋放有關(guān)，能使天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)及LDH水平下降，抑制肝組織腫瘤壞死因子α(TNF－α)、白細(xì)胞介素－1β (IL－1β)和白細(xì)胞介素－6(IL－6)的表達(dá)，降低MAD、ROS及一氧化氮(NO)水平［8］。Tayal等［21］通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，訶子水提物對(duì)草酸所致的NRK－52E和MDCK腎上皮細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用，可增強(qiáng)細(xì)胞的活力，減少LDH的釋放，并抑制草酸鈣結(jié)晶的成核與生長(zhǎng)，作用具有明顯劑量依賴性。

2.1.2預(yù)防心腦血管疾病研究發(fā)現(xiàn)，微毛訶子甲醇和乙醇提取物對(duì)家兔胸主動(dòng)脈環(huán)均有收縮作用，作用機(jī)制可能與興奮血管平滑肌M受體及α受體有關(guān)，且甲醇提取物的收縮作用具有內(nèi)皮依賴性，發(fā)現(xiàn)可能與其促進(jìn)平滑肌細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流有關(guān)［22］。研究顯示訶子提取物能減少心肌損傷模型細(xì)胞中LDH和肌酸激酶(Creatine Kinase，CK)的漏出量，并降低MAD的含量，升高超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活性，提示訶子提取物能預(yù)防心肌細(xì)胞損傷［23］。

2.2降血糖、調(diào)血脂研究顯示［24］，訶子提取物(含訶子次酸29.4%)能降低鏈脲佐菌素(STZ)所致的糖尿病大鼠血糖、血脂及血清MAD水平，改善大鼠肝腎病理組織形態(tài)，減少AGEs的形成。Maruthappan等［25］利用致動(dòng)脈粥樣硬化飲食誘導(dǎo)高血脂大鼠模型，發(fā)現(xiàn)訶子能降低高血脂模型大鼠的總膽固醇(Total cholesterol，TC)、甘油三酯(Triglyceride，TG)水平，提高高密度脂蛋白(High density lipoprotein，HDL)含量，說明訶子具有較好的調(diào)脂作用。研究證實(shí)［26］，訶黎勒酸能可逆性的抑制麥芽糖酶的活性，能降低SD大鼠進(jìn)食后的血糖水平。糖尿病的病因復(fù)雜，目前仍然是醫(yī)學(xué)界的一個(gè)難題。訶子及其藥效成分的降糖，調(diào)脂作用對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥的治療有重要意義，值得進(jìn)一步深入研究［27］。

2.3抗病原微生物有研究顯示，訶子及其藥效成分對(duì)金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯桿菌、糞腸球菌、銅綠假單胞菌、白色念珠菌、變形鏈球菌、大腸桿菌及解脲脲原體等多種病原微生物具有抑制作用［28～34］。Singh等［35］利用氣質(zhì)聯(lián)用(GC－MS)技術(shù)對(duì)訶子乙酸乙酯提取物進(jìn)行分析并進(jìn)行抑菌實(shí)驗(yàn)檢測(cè)，結(jié)果表明訶子乙酸乙酯提取物的抗菌活性物質(zhì)主要與鄰苯三酚類成分有關(guān)。此外，訶子有預(yù)防口腔齲齒的作用，主要與抑制變形鏈球菌及乳酸菌活性有關(guān)［36，37］。Oyuntsetseg等［38］通過體外實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，高濃度的訶子復(fù)方提取物可顯著性降低A型流感病毒H3N8的感染率。Lin等［39］研究發(fā)現(xiàn)，正常劑量的訶黎勒酸和安石榴苷能顯著抑制HSV －1入侵人肺癌細(xì)胞A549，主要是通過抑制A549細(xì)胞表面的糖胺聚糖與HSV－1病毒表面的糖蛋白相互作用，而訶黎勒酸和安石榴苷是糖胺聚糖的競(jìng)爭(zhēng)性的抑制劑，從而表現(xiàn)出一定程度的抗病毒的作用。

2.4抗炎、鎮(zhèn)痛研究發(fā)現(xiàn)，訶子制劑能影響機(jī)體免疫系統(tǒng)，可在一定程度上影響炎癥的發(fā)生發(fā)展過程。有研究顯示［40］，訶子復(fù)方制劑對(duì)機(jī)體免疫功能失常具有雙向調(diào)節(jié)作用。訶子制劑能明顯減輕二甲苯所致小鼠耳腫脹程度［41］，Seo等［42］建立膠原性關(guān)節(jié)炎(CIA)模型和醋酸扭體模型用于探究訶子提取物的抗炎，鎮(zhèn)痛作用，采用酶聯(lián)免疫吸附(Enzyme－Linked Immunosorbent Assay，ELISA)法檢測(cè)用藥前后促炎癥細(xì)胞因子的水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)訶子提取物能減輕DBA/1J小鼠的關(guān)節(jié)炎指數(shù)，抑制滑膜細(xì)胞增生，減少小鼠扭體次數(shù)，降低血清促炎癥因子TNF－α、IL－6和IL－1β的水平。Cui等［43］研究訶子與黃連的協(xié)同抗炎作用，采用體內(nèi)外相結(jié)合的方法，利用脂多糖(Lipopolysaccharides，LPS)誘導(dǎo)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞炎癥模型和用二甲苯與甲醛誘導(dǎo)小鼠耳腫脹及足腫脹模型，研究發(fā)現(xiàn)適宜濃度的訶子合劑能促進(jìn)巨噬細(xì)胞的生長(zhǎng)并增強(qiáng)其吞噬作用，可抑制NO、一氧化氮合成酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)、TNF－α及IL－6的大量產(chǎn)生;在另一方面，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)訶子合劑能明顯減輕小鼠的耳腫脹和足腫脹程度，且作用強(qiáng)度具有明顯量效關(guān)系。臨床研究發(fā)現(xiàn)［44］，自擬訶子五味止咳湯(五味子、訶子、款冬花、桂枝、杏仁、魚腥草、金銀花、桔梗、銀杏、紫苑、陳皮、茯苓、甘草)對(duì)小兒急性支氣管炎有確切療效，治療組在對(duì)照組頭孢唑林治療的基礎(chǔ)上加用五味止咳湯治療，與對(duì)照組相比臨床癥狀及體征改善時(shí)間明顯縮短，治療組有效率(94.4%)優(yōu)于對(duì)照組(91.0%)。

2.5抗腫瘤腫瘤血管新生對(duì)于腫瘤的生長(zhǎng)至關(guān)重要，其主要受機(jī)體內(nèi)源性因子的調(diào)控，新近研究發(fā)現(xiàn)某些天然植物藥及天然活性產(chǎn)物能影響腫瘤血管的新生。Athira等［45］通過體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，訶黎勒酸能夠抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞和大鼠動(dòng)脈環(huán)血管的生成，其作用機(jī)制與其對(duì)COX－LOX的雙重抑制作用有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，訶子復(fù)方及訶子次酸都能影響血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2(VEGFR－2)的磷酸化，使VEGF與受體結(jié)合后不能正常發(fā)揮促進(jìn)血管新生的作用，從而使腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)受抑制［46］。包志強(qiáng)等［47］研究發(fā)現(xiàn)，訶子提取物能抑制肺癌細(xì)胞A549的增殖，作用強(qiáng)度呈明顯劑量依賴性。研究發(fā)現(xiàn)［48］，訶黎勒酸可影響視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤血管新生，阻滯細(xì)胞周期，使其停滯于G1期;在另一方面，訶黎勒酸抑制NF－κB活性，誘導(dǎo)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤細(xì)胞的凋亡，其促凋亡機(jī)制與其調(diào)控基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞色素C的釋放，激活caspase 3，升高Bax/Bcl2的比值有關(guān)，說明訶黎勒酸具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性。Das等［49］應(yīng)用蛋白組學(xué)方法探究訶子提取物對(duì)淋巴細(xì)胞蛋白表達(dá)的影響，運(yùn)用了基質(zhì)輔助激光解析電離飛行時(shí)間質(zhì)譜(MALDI－TOF－MS)并結(jié)合經(jīng)典途徑(IPA)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示訶子提取物使T淋巴細(xì)胞β－微管蛋白，鋅指蛋白1(RCHY1)及胰島素樣生長(zhǎng)因子－1受體(IGF1R)的表達(dá)水平下降，且抑制T淋巴細(xì)胞NF－κB活性，表明訶子具有潛在的抗腫瘤活性，但需要進(jìn)一步臨床研究證實(shí)及大量藥效基礎(chǔ)物質(zhì)研究作保障。

2.6治療阿爾茨海默病(AD) AD是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)退行性疾病，腦內(nèi)淀粉樣多肽沉淀和聚集是其主要致病因素。目前認(rèn)為抑制乙酰膽堿酯酶(acetyl cholinesterase，AChE)活性是治療AD的主要機(jī)制。Mathew等［50］體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，訶子復(fù)方甲醇提取物可抑制AChE活性及抗氧化活性，能在一定程度上治療AD，但仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究的證實(shí)。Kim等［51］研究證實(shí)，訶黎勒酸能增強(qiáng)人神經(jīng)細(xì)胞瘤SH－SY5Y細(xì)胞的吞噬作用，增加細(xì)胞對(duì)異常蛋白的分解，表明訶黎勒酸有助于改善神經(jīng)細(xì)胞的功能。

2.7鎮(zhèn)咳研究發(fā)現(xiàn)［52］，訶子多糖對(duì)檸檬酸誘導(dǎo)的豚鼠咳嗽有較強(qiáng)的鎮(zhèn)咳作用，且效果強(qiáng)于可待因。研究顯示［53］，訶子乙酸乙酯提取物能抑制SO2誘導(dǎo)的小鼠咳嗽，但鎮(zhèn)咳作用能部分被納洛酮所逆轉(zhuǎn)，其作用可能與阻斷阿片受體有關(guān)。2.8對(duì)胃腸道影響訶子澀腸止瀉，古人用它來治療泄瀉效果明顯?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，訶子提取物可增加小鼠回腸的收縮頻率［54］，能明顯縮短Swiss小鼠的小腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間［55］，說明訶子能提高小腸的能動(dòng)性。此外，訶子醇提物能抑制昆明小鼠的胃腸運(yùn)動(dòng)，降低Wistar大鼠血清胃動(dòng)素含量，抑制家兔離體腸平滑肌的收縮，其作用機(jī)制可能與抑制M膽堿受體有關(guān)［56］。臨床研究發(fā)現(xiàn)［57］，訶子復(fù)方制劑可用于治療潰瘍性直腸炎，能明顯改善臨床癥狀，有效率(94.6%)明顯優(yōu)于對(duì)照組(76%)。

2.9其他作用訶子化學(xué)成分復(fù)雜，藥理作用廣泛。Gupta等［58］通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究評(píng)價(jià)訶子復(fù)方制劑對(duì)亞硒酸鈉誘導(dǎo)白內(nèi)障模型大鼠的保護(hù)作用，結(jié)果表明訶子復(fù)方制劑對(duì)白內(nèi)障有一定的防治作用。訶子還能促進(jìn)傷口的愈合，促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的分裂增殖，減少自由基的產(chǎn)生，且不對(duì)正常細(xì)胞產(chǎn)生影響［59］。

3　結(jié)語

訶子在中醫(yī)和少數(shù)民族用藥史中有悠久的歷史，享有“藏藥之王”美譽(yù)。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，訶子化學(xué)成分及其藥理學(xué)作用將逐步被闡明?，F(xiàn)代研究表明，具有抗氧化、降糖、調(diào)脂、抗炎、鎮(zhèn)痛、抗病原微生物、抗腫瘤及鎮(zhèn)咳等多種藥理作用，其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)主要有鞣質(zhì)，酚酸類，黃酮類，三萜類及多糖類等。當(dāng)前的研究主要聚焦于少數(shù)已知、含量豐富的化學(xué)成分及其藥效藥理作用，對(duì)于含量相對(duì)較低的化學(xué)成分及其藥效作用及機(jī)制尚缺乏系統(tǒng)研究。藥理研究也多局限于離體水平的藥效確證，尚缺乏系統(tǒng)的、確切的體內(nèi)外相結(jié)合的、組織－細(xì)胞－分子－基因多層次協(xié)同的作用機(jī)制相關(guān)研究。目前，尚無藥效物質(zhì)基礎(chǔ)明確、作用機(jī)制明晰、臨床療效確切的訶子現(xiàn)代創(chuàng)新中藥的開發(fā)。因此，在今后的研究中，要集成天然藥物化學(xué)、藥理學(xué)、分子生物學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)等多學(xué)科研究平臺(tái)和技術(shù)，系統(tǒng)、全面的開展訶子藥效物質(zhì)

基礎(chǔ)及其作用機(jī)制研究，努力開發(fā)出藥效物質(zhì)基礎(chǔ)明確、作

用機(jī)制明晰、臨床療效確切的訶子現(xiàn)代創(chuàng)新中藥。

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Research progess on pharmacological action of Terminalia chebula Retz.

LI Bin1，LI Xin2，F(xiàn)AN Yuan1
(1.Shool of Chinese Materia Medica，Yunan Unversity of Chinese Medicine，Kunming 650200，China;2.Institute of Chinese Medicine Diagnostics，Hunan Unversity of Chinese Medicine，Changsha 410007，China)

Abstract:Terminalia chebula Retz.is the dried ripe fruit，which is come from Terminalia chebula Retz.or Terminalia chebula Retz.var.tomentella Kurt，its chemical activation component is mainly in tannins and phenolic acids.Modern pharmacological research had shown that myrobalan had antioxidant，hypoglycemic，hypolipidemic，disease resistance microbial，anti－inflammatory，analgesic，anti tumour，treatment of Alzheimer's disease and antitussive，pharmacological effects.In this article，we reviewed the new pharmacological research advances about Terminalia chebula Retz.，in order to provide the reference for the clinical science and rational drug use，and laid the foundation for its further research and development.

Key words:Terminalia chebula Retz.; Pharmacological of action; Research progess

通訊作者:范源，男，副教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向:中藥、民族藥、天然產(chǎn)物活性及機(jī)制研究，Tel: 13708874680，E－mail: 1647909799@ qq.com

作者簡(jiǎn)介:李斌，男，研究方向:中藥、民族藥、天然產(chǎn)物活性及機(jī)制研究，E－mail: libin 0078@126.com

基金項(xiàng)目:國(guó)家自然科學(xué)基金地區(qū)基金項(xiàng)目(No.81360652)

中圖分類號(hào):R285

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

文章編號(hào):2095－5375(2015) 10－0591－006