李　欣，邢雪敏，顏　紅

(1.山東省藥學科學院，山東省化學藥物重點實驗室，山東濟南250101;2.山東福瑞達醫(yī)藥集團公司，山東省黏膜與皮膚給藥技術重點實驗室，山東濟南250101)

硫酸氫氯吡格雷阿司匹林片的處方工藝研究

李欣1，2，邢雪敏1，2，顏紅1，2

(1.山東省藥學科學院，山東省化學藥物重點實驗室，山東濟南250101;2.山東福瑞達醫(yī)藥集團公司，山東省黏膜與皮膚給藥技術重點實驗室，山東濟南250101)

摘要:目的探討硫酸氫氯吡格雷阿司匹林片的制備工藝。方法采用正交設計篩選處方，設計采用粉未直接壓片工藝制備雙層片，選出最優(yōu)處方并進行驗證及質量考察。結果樣品的片重差異、溶出度、含量、有關物質等均符合要求。工藝合理，質量可控。結論所制備的硫酸氫氯吡格雷阿司匹林片工藝簡單、質量穩(wěn)定、適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

硫酸氫氯吡格雷阿司匹林片由賽諾菲安萬特公司研制開發(fā)，商品名為Duoplavin，該產(chǎn)品2009年12 月17日獲得歐洲藥品管理局(EMA)的人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(CHMP)的上市許可，該復方片包括2個劑量組合，即氯吡格雷75 mg/阿司匹林75 mg和氯吡格雷75 mg/阿司匹林100 mg。硫酸氫氯吡格雷是血小板聚集抑制劑，用于預防和治療因血小板高聚集狀態(tài)引起的心、腦及其他動脈循環(huán)障礙疾病［1］。硫酸氫氯吡格雷和阿司匹林都具有抑制血小板聚集的作用，二者合用，抗血小板活性顯著增強，可用于治療血小板聚集引起的疾病，包括穩(wěn)定或不穩(wěn)定的心絞痛、心血管和腦血管系統(tǒng)的疾病，療效確切，在全球范圍內的臨床試驗中得到證實［2，3］。硫酸氫氯吡格雷存在多種晶型，由于賽諾菲安萬特公司將Ⅱ型晶型申請了專利［4］，為了規(guī)避專利，我們采用晶型Ⅰ型原料，該晶型原料在高濕條件下會發(fā)生晶型轉變，而阿司匹林在濕熱條件下會水解為水楊酸和醋酸，因此，本研究采用粉末直接壓片工藝，分別設計了硫酸氫氯吡格雷層及阿司匹林層處方，將兩組組分壓制成雙層片。

1　儀器與試藥

1.1儀器DP－30單沖壓片機(北京國藥龍立有限公司) ; ZPW－21B雙色旋轉式壓片機(上海天和制藥機械有限公司) ;智能片劑硬度儀(天津天大天發(fā)科技有限公司) ;脆碎度檢查儀(天津天大天發(fā)科技有限公司) ; ZRS－8G智能溶出試驗儀(天津天大天發(fā)科技有限公司) ; BY－300糖衣機(中南制藥機械廠)。

1.2材料與試藥硫酸氫氯吡格雷阿司匹林片原研藥(Sanofi－Aventis Deutschland GmbH，批號: 3A221) ;硫酸氫氯吡格雷(浙江車頭制藥廠，批號: 13766003) ;阿司匹林(山東新華制藥股份公司，批號: 613058) ;甘露醇(法國Roquette Freres，批號: E103D) ;微晶纖維素PH112 (德國JRS，批號: 5611232426) ;硬脂酸(湖南爾康制藥輔料有限公司，批號: 101820120802 ) ;微粉硅膠(德國WACRER，批號: VA76178) ;淀粉，善流(上?？房蛋录夹g有限公司，批號: IN525101) ;硬脂富馬酸鈉(生達化藥，批號: S96－255) ;低取代羥丙基纖維素(遼寧奧達制藥有限公司，批號: 20130101)。

2　方法與結果

2.1處方篩選

2.1.1硫酸氫氯吡格雷層處方篩選根據(jù)處方中各輔料的作用，選擇甘露醇(因素A)、微晶纖維素(因素B)、硬脂富馬酸鈉(因素C)、低取代羥丙基纖維素(因素D)為考察因素。采用L9(34)正交試驗設計，以休止角、硬度、崩解時間、脆碎度，黏沖程度5個指標。休止角為混勻后粉末的休止角，選用上述指標進行綜合評分。休止角θ＞40為0分，θ＜40為1分，θ＜30為2分;硬度(N) 10～30為0分，30～70為1分，70～100為2分;崩解時間大于15 min為0分，大于10 min為1分，小于10 min為2分，小于5 min為3分;脆碎度大于l%或裂片為0分，小于1%為1分;粘沖0分，不粘沖1分。本品片芯處方設計與結果見表1。

2.1.2阿司匹林層處方篩選在預試驗基礎上，選擇淀粉(因素A)、低取代羥丙基纖維素(因素B)、微粉硅膠(因素C)、硬脂酸(因素D)為考察因素，應用L9(34)表設計試驗，以流動性、硬度、脆碎度、崩解時間、粘沖程度為考察指標，將壓力、片重調節(jié)為固定值。賦分標準及方法同硫酸氫氯吡格雷層一致，試驗設計和結果見表2。

續(xù)表2:

2.1.3雙層片的處方優(yōu)化從表l和表2的結果綜合來看，硫酸氫氯吡格雷層處方3最優(yōu)，處方7其次;阿司匹林層處方9最優(yōu)，處方8其次。硫酸氫氯吡格雷層優(yōu)選處方(因素A)、阿司匹林層優(yōu)選處方(因素B)為考察因素，將每組分項下兩處方作為其2個水平，設計交叉試驗，以雙層片硬度、崩解時間、脆碎度為考察指標，將壓力、片重調節(jié)為固定值。根據(jù)樣品質量，制訂綜合評分方法。硬度(N) 10～30 為0分，30～70為1分，70～100為2分;崩解時間大于15 min為0分，小于10 min為1分，小于7.5 min為2分，小于5 min為3分;脆碎度大于1%或裂片為0分，小于1%為1分，小于0.5%為2分，小于0.25%為3分。試驗設計和結果見表3。

由表3結果可知，硫酸氫氯吡格雷層處方3與阿司匹林層處方9組合的處方11最優(yōu)，硫酸氫氯吡格雷層處方3與阿司匹林層處方8組合的處方10其次。分別測定處方10、處方11在水中的溶出度，并與原研樣品進行對比，結果見表4，自研品中硫酸氫氯吡格雷與原研品中硫酸氫氯吡格雷樣品的累積溶出曲線見圖1，自研品中阿司匹林與原研品種阿司匹林樣品的累積溶出曲線見圖2，相似因子見表5。通過比較樣品累積溶出度結果及相似因子，處方11雙層片為最優(yōu)選擇。

處方11組成為:硫酸氫氯吡格雷層:硫酸氫氯吡格雷75 mg、甘露醇80 mg、微晶纖維素60 mg、硬脂富馬酸鈉6 mg、低取代羥丙基纖維素12 mg;阿司匹林層:阿司匹林100 mg、淀粉60 mg、低取代羥丙基纖維素30 mg、微粉硅膠4 mg、硬脂酸2 mg。

表3　硫酸氫氯吡格雷阿司匹林片正交設計試驗方案及結果

表4　樣品累積溶出度結果

表5　相似因子計算表

2.2雙層片制備工藝①分別取各輔料，于105℃條件下干燥2 h，備用;②阿司匹林層:原料過80目篩，輔料分別過40目篩，將輔料按淀粉、低取代羥丙基纖維素的順序混合均勻后，取輔料與原料藥按等量遞加的方法混勻、再加入微粉硅膠、硬脂酸混合均勻，備用;③硫酸氫氯吡格雷層:原料過80目篩，輔料分別過40目篩，將輔料按照微晶纖維素、甘露醇、羥丙基纖維素的順序混勻后，與硫酸氫氯吡格雷混合均勻、再加入硬脂富馬酸鈉混合均勻、備用;④壓片:將上述兩種顆粒分別倒入壓片機的兩個料斗中。將兩部分壓制成雙層片，沖模為6.5 mm的淺凹型圓模;⑤包衣:依增重3%配制固含量10%的包衣液進行包衣。

圖1　硫酸氫氯吡格雷自研樣品與原研樣品體外釋放曲線

圖2　阿司匹林自研樣品與原研樣品體外釋放曲線

2.3驗證試驗將確定的處方及工藝用于3批中試生產(chǎn)，照《中國藥典》2010年版(二部)重量差異測定法(附錄ⅠA)進行片重差異測定，根據(jù)自擬質量標準進行溶出度、含量和有關物質的測定，結果均符合標準要求。詳見表6。

3　討論

3.1硫酸氫氯吡格雷有多種晶型，其中市售原研制劑為Ⅱ型原料，本試驗采用的是Ⅰ型原料，兩者之間無生物等效性差異［5］。硫酸氫氯吡格雷對于濕度和溫度敏感，且Ⅰ型相對于Ⅱ型，制劑制備難度更 大，且更不穩(wěn)定。文獻［6，7］報道采用常規(guī)濕法制粒將會引起晶型轉型，故本試驗在文獻基礎上，直接采用非水法進行研究。

表6　中試樣品檢測結果

3.2阿司匹林是傳統(tǒng)的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，從20世紀60年代開始，由于被發(fā)現(xiàn)有較好的抗血栓作用而廣泛用于防治心腦血管疾?。?］。在我國，阿司匹林的生產(chǎn)和使用也在逐漸增加，但其制劑普遍存在析出游離水楊酸的問題［9］，水楊酸是阿司匹林的水解產(chǎn)物，這可能和濕法制粒工藝有關。為了避免這一可能的影響因素，我們研究了粉末直接壓片的工藝，樣品中阿司匹林組分穩(wěn)定性良好，水楊酸含量基本控制在0.5%以內。說明粉末直接壓片工藝可解決阿司匹林的穩(wěn)定性問題。

3.3本品采用直接壓片方法制備硫酸氫氯吡格雷阿司匹林片、省時省力、工藝簡單可行，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。避免了兩種主藥在濕法制粒過程中濕熱對其穩(wěn)定性的影響。

參考文獻:

［1］張寧仔.不穩(wěn)定性心絞痛的診斷與治療不穩(wěn)定性心絞痛發(fā)病機理［J］.中國醫(yī)師進修雜志，1995，18(10) : 1 －3.

［2］Sullivan J，Amarshi N.Dual antiplatelet therapy with clopidogrel and aspirin［J］.Am J Health－syst Pharm，2008，65(12) : 1134－1143.

［3］陳丹丹，李晉奇.阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷應用研究進展［J］.藥學研究，2014，3(2) : 106－107.

［4］A·布斯奎特，B·卡斯特羅，J·圣－格爾麥恩.氯吡格雷硫酸氫鹽的多晶型物及其制備方法和藥物組合物:中國，CN1128805C［P］.2003－11－26.

［5］劉文喬，于夢，苗瑞娜，等.兩種晶型硫酸氫氯吡格雷片穩(wěn)定性的比較［J］.沈陽藥科大學學報，2013，30 (7) : 543－548，576.

［6］Mohan A，Hariharan M，Vikraman E，et al.Identificartion and characterization of a principal oxidation impurity in clopidogrel drug substance and drug product［J］.J Pharm Biomed Anal，2008，47(1) : 183－189.

［7］Hegde DA，Chothe SS，Ghogari IS，et al.Novel stable pharmaceutical compositions of clopidogrel bisulfate and process of preparation thereof，United States，20100086590［P］.2010 －08－04.

［8］Armstrong PW，Lorell BH，Nissen S，et al.Pravastatin and aspirin［J］.Circulation，2002，106(6) : e9011－e9012.

［9］鄒凱華，張華.阿司匹林的研究進展［J］.上海醫(yī)藥，2009，30(2) : 64－66.

關鍵詞:硫酸氫氯吡格雷;阿司匹林;雙層片;制備

Study on preparation process of Clopidogrel Bisulfate and Aspirin Tablet

LI Xin1，2，XING Xue-min1，2，YAN Hong1，2
(1.Key Laboratory for Chemical Drug Research of Shandong Province，Shandong Academy of Pharmaceutical Science，Jinan 250101，China;2.Shandong Provincial Key Laboratory of Mucosal and Transdermal Drug Delivery Technologies，Shandong Freda Co.，Ltd.，Jinan 250101，China)

Abstract:ObjectiveTo study the preparation technology of Compound Clopidogrel Bisulfate and Aspirin Tablet.Methods The orthogonal design was adopted to screen the formula technology.Powder direct tableting process preparation of double－deck tabtet was used.The screened optimal formula was performed and the verification and quality investigation.Results The tablet weight variation，dissolution rate，content and related substances of the samples were all in accordance with the corresponding requirements.The technology was rational and the quality was controllable.ConclusionThe preparation technology of Compound Clopidogrel Bisulfate and Aspirin Double－deck Tablet was simple with stable quality and suitable for industrial production.

Key words:Clopidogrel Bisulfate; Aspirin; Double－deck tablet; Prepartion

作者簡介:李欣，女，研究方向:藥物制劑，E－mail: leeup@163.com

中圖分類號:R944

文獻標識碼:A

文章編號:2095－5375(2015) 10－0584－004